你是不是也卡在生物相容性報(bào)告這兒了？東西明明做出來(lái)了，檢測(cè)費(fèi)花了一大筆，好不容易把報(bào)告拿到手，遞上去沒(méi)幾天，審評(píng)意見(jiàn)回來(lái)了，還是說(shuō)你的生物相容性評(píng)價(jià)不充分?？粗鴪?bào)告上那一堆專業(yè)術(shù)語(yǔ)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)，心里又急又懵，完全不知道問(wèn)題出在哪兒，更不知道該怎么改。這種感覺(jué)特別難受，就像考試明明交了卷，老師卻說(shuō)答題卡填錯(cuò)了地方。

其實(shí)，生物相容性報(bào)告被挑毛病，在二類醫(yī)療器械注冊(cè)里特別常見(jiàn)。很多研發(fā)出身的老板或工程師，覺(jué)得自己的產(chǎn)品用的材料都是安全的，甚至是醫(yī)用級(jí)別的，怎么還要在這事兒上反復(fù)折騰？問(wèn)題往往就出在，你理解的“安全”，和法規(guī)要求的、需要用一套標(biāo)準(zhǔn)方法去證明的“安全”，不是一回事。它不是簡(jiǎn)單的一句“我用的材料對(duì)人體無(wú)害”就能過(guò)關(guān)的，而需要一整套邏輯嚴(yán)謹(jǐn)、證據(jù)完整的“舉證”過(guò)程。今天咱們就聊聊，這份報(bào)告最容易在哪些環(huán)節(jié)“卡殼”，以及萬(wàn)一被發(fā)補(bǔ)了，咱們到底該怎么著手去解決。

第一個(gè)最根本的問(wèn)題，是起跑線就歪了：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定沒(méi)做，或者做得太潦草。

很多公司是倒著來(lái)的。先不管三七二十一，找個(gè)檢測(cè)機(jī)構(gòu)，問(wèn)人家：“我這個(gè)產(chǎn)品要做哪些生物相容性測(cè)試？”檢測(cè)機(jī)構(gòu)通常會(huì)給你一個(gè)常規(guī)套餐。你做完，報(bào)告出來(lái)了，以為這就齊活了。等審評(píng)老師一看，直接問(wèn)你：“根據(jù)GB/T 16886.1（醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分）的要求，你的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定結(jié)論是什么？為什么選擇這幾項(xiàng)測(cè)試？為什么其他項(xiàng)目可以不做？”

這時(shí)候你就傻了。那份報(bào)告只是“答案”，而審評(píng)老師首先要看的是你的“解題思路”。這個(gè)思路，就是基于產(chǎn)品具體信息的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定。你的產(chǎn)品是什么？由哪些材料組成？這些材料是全新的還是已有臨床應(yīng)用史的？產(chǎn)品怎么接觸人體？（是皮膚表面，還是黏膜，或是間接接觸血液？）接觸多久？（幾秒鐘，24小時(shí)以內(nèi)，還是超過(guò)30天？）你得根據(jù)這些信息，去分析可能產(chǎn)生的生物學(xué)危害（比如細(xì)胞毒性、刺激、致敏、全身毒性等等），然后才能有理有據(jù)地決定，到底需要做哪幾項(xiàng)測(cè)試來(lái)驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)可控。你跳過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定直接做測(cè)試，就像沒(méi)看病歷就直接開(kāi)藥，審評(píng)老師當(dāng)然要質(zhì)疑你的合理性。整改方案就是從源頭補(bǔ)課：老老實(shí)實(shí)按照標(biāo)準(zhǔn)，做一份詳細(xì)的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定報(bào)告，作為你所有測(cè)試選擇的依據(jù)。

緊接著第二個(gè)問(wèn)題，就是測(cè)試項(xiàng)目沒(méi)選對(duì)，或者漏了關(guān)鍵的。

這往往和第一個(gè)問(wèn)題連在一起。因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)評(píng)定沒(méi)做準(zhǔn)，導(dǎo)致該做的沒(méi)做，不需要做的反而做了。常見(jiàn)的有幾種情況：一種是該做的補(bǔ)充測(cè)試沒(méi)做。比如，你的產(chǎn)品是長(zhǎng)期接觸口腔黏膜的，你做了細(xì)胞毒性和皮膚刺激，但忽略了口腔黏膜刺激試驗(yàn)。雖然你用了一種已知安全的材料，但應(yīng)用部位特殊，就需要用對(duì)應(yīng)部位的實(shí)驗(yàn)來(lái)證明。另一種是低估了材料的風(fēng)險(xiǎn)。比如你的產(chǎn)品用了新的聚合材料，你只做了常規(guī)的浸提液測(cè)試（用液體泡著材料然后去測(cè)試）。但審評(píng)老師可能會(huì)要求你補(bǔ)充材料顆粒或碎片的測(cè)試，因?yàn)楫a(chǎn)品在長(zhǎng)期使用中可能產(chǎn)生磨損顆粒，這些顆粒如果進(jìn)入人體，風(fēng)險(xiǎn)是不一樣的。整改時(shí)，你需要根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定和審評(píng)老師的意見(jiàn)，仔細(xì)核對(duì)標(biāo)準(zhǔn)附錄里的決策流程圖，看看針對(duì)你產(chǎn)品的具體特性（特別是接觸性質(zhì)和接觸時(shí)間），有沒(méi)有遺漏的必做項(xiàng)目，或者需要補(bǔ)充的特殊評(píng)價(jià)。

第三個(gè)問(wèn)題，出在送檢樣品本身上。報(bào)告再漂亮，如果樣品不對(duì)，一切歸零。

最典型的錯(cuò)誤是送檢的樣品不能代表最終產(chǎn)品。你注冊(cè)的是一次性使用無(wú)菌導(dǎo)尿管，結(jié)果為了省事（或者覺(jué)得原材料一樣），你只送了構(gòu)成導(dǎo)尿管主體的那段高分子管材去做測(cè)試，沒(méi)把上面的涂層、潤(rùn)滑劑，甚至粘接用的膠水一起送檢。這是絕對(duì)不行的。生物學(xué)評(píng)價(jià)的對(duì)象必須是“最終產(chǎn)品”，或者是從最終產(chǎn)品上有代表性的部件取樣。因?yàn)楦鱾€(gè)部件之間的相互作用、生產(chǎn)工藝（比如滅菌）的影響，都可能改變材料的生物相容性。整改方案很直接，但成本可能不低：用完全代表最終產(chǎn)品形態(tài)和工藝的樣品，重新進(jìn)行相關(guān)測(cè)試。

另一個(gè)樣品相關(guān)的問(wèn)題是浸提條件設(shè)定不合理。做細(xì)胞毒性、刺激這些實(shí)驗(yàn)，很多時(shí)候不是直接把材料塞給動(dòng)物，而是用不同的液體（比如生理鹽水、植物油）在一定溫度下浸泡材料，然后用這個(gè)浸提液去做實(shí)驗(yàn)。問(wèn)題來(lái)了：你用什么液體泡？泡多久？溫度多高？這些條件必須能模擬或嚴(yán)于你產(chǎn)品的實(shí)際使用最差情況。比如你的產(chǎn)品會(huì)接觸脂肪組織，那植物油浸提就比鹽水浸提更相關(guān)。如果你設(shè)定了一個(gè)過(guò)于溫和的浸提條件，審評(píng)老師會(huì)認(rèn)為你的測(cè)試不夠充分，無(wú)法證明在最壞情況下的安全性。整改時(shí)，你需要根據(jù)產(chǎn)品臨床使用的實(shí)際情況，重新審視并論證你的浸提條件，必要時(shí)在更嚴(yán)苛的條件下補(bǔ)充測(cè)試。

第四個(gè)頭疼的問(wèn)題，是報(bào)告本身看不懂，或者信息不全。

你拿到的檢測(cè)報(bào)告，可能就是一疊數(shù)據(jù)表格和一句“符合規(guī)定”。但審評(píng)老師想知道更多：你的樣品是怎么制備的？具體依據(jù)的是哪個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方法（比如是GB/T 16886.5的MTT法還是瓊脂擴(kuò)散法）？實(shí)驗(yàn)用的細(xì)胞或動(dòng)物是什么品系？陽(yáng)性對(duì)照和陰性對(duì)照是什么？結(jié)果的具體數(shù)值是多少，而不只是“合格”或“陰性”的結(jié)論？如果檢測(cè)機(jī)構(gòu)給你的報(bào)告過(guò)于簡(jiǎn)略，這些關(guān)鍵信息都沒(méi)有，審評(píng)老師就無(wú)法判斷你這個(gè)試驗(yàn)到底是怎么做的，結(jié)論是否可靠。整改時(shí)，你需要聯(lián)系檢測(cè)機(jī)構(gòu)，要求他們提供一份信息完整的、符合GLP（良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范）要求的詳細(xì)報(bào)告，或者至少補(bǔ)充提供實(shí)驗(yàn)的詳細(xì)方案和原始數(shù)據(jù)記錄。一份好的檢測(cè)報(bào)告，應(yīng)該能讓一個(gè)同行專家僅僅看報(bào)告就能重復(fù)出你的實(shí)驗(yàn)。

最后一個(gè)大坑，是試圖用別人的報(bào)告蒙混過(guò)關(guān)。

有些公司覺(jué)得，我的產(chǎn)品跟市場(chǎng)上某個(gè)已上市產(chǎn)品用的材料一模一樣，我直接把它的生物相容性報(bào)告拿來(lái)引用，不就行了嗎？理論上，這叫“等同性評(píng)價(jià)”，是允許的。但實(shí)際操作中，門檻很高。你必須提供充分的證據(jù)證明，你的材料（包括供應(yīng)商、牌號(hào)、規(guī)格、加工工藝）和那個(gè)已上市產(chǎn)品的材料是完全一致的。哪怕供應(yīng)商一樣，但牌號(hào)、批次、后處理工藝稍有不同，審評(píng)老師都可能不認(rèn)可。更重要的是，你很難拿到競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手那份報(bào)告的完整原件和授權(quán)。如果只是旁敲側(cè)擊地找一些公開(kāi)文獻(xiàn)資料，證據(jù)鏈往往非常薄弱，很難通過(guò)審查。整改方案往往是面對(duì)現(xiàn)實(shí)：如果無(wú)法提供鐵證如山的等同性證明，那就別省這個(gè)錢，老老實(shí)實(shí)拿自己的產(chǎn)品去做測(cè)試，拿到屬于自己的那份報(bào)告。

當(dāng)你的報(bào)告真的被發(fā)補(bǔ)了，別慌。靜下心來(lái)，把審評(píng)意見(jiàn)逐條拆解?？蠢蠋熧|(zhì)疑的到底是哪個(gè)環(huán)節(jié)：是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定邏輯不全？是測(cè)試項(xiàng)目選擇不當(dāng)？還是樣品或報(bào)告本身的問(wèn)題？針對(duì)每一條意見(jiàn)，去補(bǔ)做相應(yīng)的功課。該補(bǔ)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定報(bào)告的就去補(bǔ)，該補(bǔ)測(cè)試的就聯(lián)系檢測(cè)機(jī)構(gòu)溝通補(bǔ)充測(cè)試方案，該換樣品的就去準(zhǔn)備合規(guī)的樣品。整個(gè)過(guò)程，其實(shí)是一個(gè)不斷細(xì)化、深化你對(duì)產(chǎn)品生物學(xué)特性理解的過(guò)程。如果自己團(tuán)隊(duì)理不清，盡早找像思途CRO這樣的專業(yè)團(tuán)隊(duì)幫忙看看，他們處理過(guò)大量類似案例，能幫你快速定位問(wèn)題核心，給出可行的補(bǔ)救路線圖，避免在錯(cuò)誤的方向上浪費(fèi)更多時(shí)間和金錢。

說(shuō)到底，搞定生物相容性報(bào)告，核心在于轉(zhuǎn)變思路：不要把它看成是一筆不得不花的檢測(cè)費(fèi)、一份需要湊齊的紙質(zhì)文件。而要把它看作是你向監(jiān)管機(jī)構(gòu)、最終也是向患者證明“我的產(chǎn)品用在你身上是安全的”這個(gè)承諾的第一道嚴(yán)肅的證據(jù)。把證據(jù)鏈做扎實(shí)了，后面的路才能走得穩(wěn)。