藥品的臨床試驗(yàn)（clinical trial，CT）是為確證藥物在人體（患者或健康人群）中安全有效性而開(kāi)展的系統(tǒng)性研究，其時(shí)間跨度通常為3～8年，見(jiàn)圖1。

圖1 藥品開(kāi)展臨床試驗(yàn)及注冊(cè)上市的過(guò)程

臨床試驗(yàn)研究是一個(gè)對(duì)藥品不斷加深理解和成藥性確定的過(guò)程，因此申請(qǐng)人sponsor通常會(huì)根據(jù)臨床驗(yàn)證的人體結(jié)果逐步進(jìn)行藥學(xué)開(kāi)發(fā)的調(diào)整，如改進(jìn)生產(chǎn)模式、探索工藝優(yōu)化、增強(qiáng)過(guò)程控制、提升產(chǎn)品質(zhì)量等，以期在臨床安全、有效性被逐步驗(yàn)證的同時(shí)，為加快后續(xù)商業(yè)化上市進(jìn)行銜接和過(guò)渡，奠定有利的產(chǎn)品基礎(chǔ)。上述對(duì)于臨床試驗(yàn)用藥（investigational medicinal product，IMP）進(jìn)行的相關(guān)質(zhì)量改進(jìn)，在本文中統(tǒng)稱為臨床試驗(yàn)期間的藥學(xué)變更。這些貫穿臨床試驗(yàn)期間的藥學(xué)變更可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，進(jìn)而給藥品的人體安全有效性帶來(lái)不確定因素。因此，國(guó)內(nèi)外藥品監(jiān)管部門(mén)從藥品全生命周期監(jiān)管的角度，對(duì)臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更的申報(bào)均提出了特定的管理規(guī)范。

本文擬介紹美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration of United States，F(xiàn)DA）及歐洲藥物管理局（European Medicines Agency，EMA）對(duì)于臨床期間藥學(xué)變更的監(jiān)督審查要求及相關(guān)考慮，并簡(jiǎn)略分析我國(guó)臨床期間藥學(xué)變更監(jiān)管的發(fā)展情況，為進(jìn)一步保證變更科學(xué)性、完善變更管理理念、加強(qiáng)臨床期間變更監(jiān)管提供參考。

歐美臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的架構(gòu)

FDA及EMA均要求申請(qǐng)人在開(kāi)展藥品臨床試驗(yàn)前向藥品監(jiān)管部門(mén)（National Regulatory Administration，NRA）提出申請(qǐng)（investigational new drug，IND；clinical trial authorization，CTA）。

FDA重視藥品自申請(qǐng)開(kāi)始后整個(gè)研發(fā)過(guò)程的續(xù)貫性，在藥品的首次臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)會(huì)給予其在整個(gè)臨床研究里持續(xù)可溯源的特定編號(hào)（IND number），單個(gè)IND可對(duì)應(yīng)多項(xiàng)擬適應(yīng)癥或擬開(kāi)展的臨床試驗(yàn)。通過(guò)對(duì)同一IND項(xiàng)目?jī)?nèi)容的不斷新增和修訂來(lái)推動(dòng)Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。美國(guó)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)材料主要包括：申請(qǐng)表、綜述資料、研究計(jì)劃、方案、研究者手冊(cè)、藥學(xué)（Chemical，Manufacturing and Control，CMC）資料、臨床前資料、已有的臨床資料等。

EMA針對(duì)申請(qǐng)人開(kāi)展的不同適應(yīng)證進(jìn)行每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的單獨(dú)管理，即單個(gè)藥品可包括多個(gè)CTA，但每個(gè)CTA僅對(duì)應(yīng)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗(yàn)均可分別圍繞其特定目的、特定人群、特定規(guī)格、特定工藝版本分別申請(qǐng)CTA。EMA臨床試驗(yàn)申請(qǐng)材料主要包括：歐洲臨床試驗(yàn)編號(hào)（EudraCT number）、申請(qǐng)表、方案、研究者手冊(cè)、臨床試驗(yàn)用藥申報(bào)資料（investigationnal medicinal producs dossier，IMPD）；此外，由于歐盟涉及多個(gè)成員國(guó)的管理，申報(bào)資料還需包括針對(duì)所涉及成員國(guó)的專屬資料。

臨床試驗(yàn)前、試驗(yàn)期間、試驗(yàn)后藥學(xué)變更的考慮

臨床試驗(yàn)期間變更的風(fēng)險(xiǎn)高度依賴于變更所處的研發(fā)階段。雖然歐美對(duì)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)擬定的申請(qǐng)架構(gòu)不同，但兩者均以臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的提出作為藥品正式進(jìn)入監(jiān)管考察的起始。藥品在臨床試驗(yàn)開(kāi)展前均處于早期研發(fā)階段，臨床試驗(yàn)開(kāi)展前的藥學(xué)變更并未納入法規(guī)和監(jiān)管體系的約束，申請(qǐng)人具有較高的探索靈活性，以全面探索和研究產(chǎn)品的藥學(xué)及質(zhì)量屬性特征。而在臨床試驗(yàn)結(jié)束后的藥學(xué)變更（包括上市申請(qǐng)期間的藥學(xué)變更和已上市產(chǎn)品的藥學(xué)變更），申請(qǐng)人必須按照相應(yīng)指導(dǎo)原則開(kāi)展與臨床試驗(yàn)用藥的全面可比性研究，以充分證明藥學(xué)變更后產(chǎn)品的安全有效和質(zhì)量可控性與變更前一致，否則可能需補(bǔ)充或重新開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

目前，從通行的國(guó)際管理來(lái)看，已積累較多藥品研發(fā)成熟經(jīng)驗(yàn)的申請(qǐng)人傾向于在臨床試驗(yàn)的早期（Ⅰ/Ⅱ期）通過(guò)變更幅度較大的藥學(xué)變更，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)前鎖定產(chǎn)品相關(guān)工藝及質(zhì)量，而對(duì)Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段及以后的藥學(xué)變更持謹(jǐn)慎和保守的態(tài)度。因此，無(wú)論是從變更的頻率還是理論上的可接受度來(lái)說(shuō)，均是臨床試驗(yàn)開(kāi)展前的藥學(xué)變更>臨床試驗(yàn)期間的藥學(xué)變更>臨床試驗(yàn)結(jié)束后的藥學(xué)變更。

不同階段的藥學(xué)變更申報(bào)要求能夠反映出監(jiān)管方基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的整體思路。由于臨床試驗(yàn)開(kāi)展前或早期臨床試驗(yàn)期間的藥學(xué)變更仍有機(jī)會(huì)經(jīng)過(guò)后期大范圍的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，其人體安全有效性的不確定性相對(duì)可控，監(jiān)管方對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的可識(shí)別性相對(duì)更高。因此，從風(fēng)險(xiǎn)高低和評(píng)價(jià)重視程度來(lái)看，則是臨床試驗(yàn)結(jié)束后的藥學(xué)變更>臨床試驗(yàn)期間的藥學(xué)變更>臨床開(kāi)展前的藥學(xué)變更。

臨床試驗(yàn)期間的藥學(xué)變更事項(xiàng)

臨床試驗(yàn)期間常見(jiàn)的藥學(xué)變更主要包括但不限于以下方面：
　?、佼a(chǎn)品制劑處方的變更；
　?、谄鹗荚牧匣蛭锪系淖兏?；
　　③生產(chǎn)相關(guān)的變更（原料藥/原液、中間產(chǎn)物、制劑等）；
　　④質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法的變更（原輔料、原料藥/原液、中間產(chǎn)物、制劑、參比品等）；
　　⑤穩(wěn)定性考察及有效期的變更（原料藥/原液、中間產(chǎn)物、制劑等）；
　　⑥涉及包裝相關(guān)的變更。

產(chǎn)品制劑處方包括小到pH緩沖液組分的微調(diào)，大到調(diào)整藥品活性組分的含量、變更劑型、增加或減少功能性組分（防腐劑、佐劑）等，考察重點(diǎn)在于是否導(dǎo)致活性成分的質(zhì)量屬性改變。這類變更較難僅通過(guò)藥學(xué)質(zhì)量可比性研究即可全面論證變更前后產(chǎn)品可比性，有時(shí)可能導(dǎo)致必要的橋接臨床試驗(yàn)研究，均需經(jīng)過(guò)審慎的驗(yàn)證及評(píng)價(jià)。

對(duì)于起始原材料或物料的變更，不同變更情況對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)也不同，如原材料或輔料供應(yīng)商的改變、更換生產(chǎn)菌種或細(xì)胞等。

生產(chǎn)相關(guān)的變更情況復(fù)雜，涉及面廣，如申請(qǐng)人結(jié)合自身商業(yè)化考慮進(jìn)行生產(chǎn)規(guī)模的逐級(jí)放大、不同階段廠地變遷、基于改善藥品質(zhì)量或減少損耗等目的優(yōu)化生產(chǎn)工藝、針對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)特性的逐步認(rèn)識(shí)調(diào)整過(guò)程控制等，均可籠統(tǒng)地歸于此項(xiàng)。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法的變更，可能涉及增減放行檢定項(xiàng)目、收緊或放寬標(biāo)準(zhǔn)范圍、改變檢測(cè)方法/試劑等。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，更加精準(zhǔn)便捷的檢測(cè)方法替代原有老舊檢測(cè)方法是必然趨勢(shì)。對(duì)于檢測(cè)方法的變更，通常也伴隨著相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更，需關(guān)注相同樣品在變更前后的結(jié)果一致性分析。

穩(wěn)定性考察及有效期的變更可能包含計(jì)劃內(nèi)變更及計(jì)劃外變更，前者通常是申請(qǐng)人在前期提交的資料中已擬定穩(wěn)定性考察計(jì)劃，但僅提供了有限的考察結(jié)果，隨著后續(xù)按計(jì)劃?rùn)z測(cè)結(jié)果不斷充實(shí)，補(bǔ)充更新了穩(wěn)定性結(jié)果并延長(zhǎng)有效期。后者則可能由于伴隨其他變更導(dǎo)致穩(wěn)定性結(jié)果與預(yù)期不一致而臨時(shí)提出變更有效期。

涉及包裝相關(guān)的變更，主要包括原料藥/原液、中間產(chǎn)物、制劑的包裝材料改變或包裝形式發(fā)生變化等。

值得注意的是，以上的各種藥學(xué)變更可能同時(shí)產(chǎn)生并互相交叉，導(dǎo)致復(fù)合型的藥學(xué)變更出現(xiàn)，使得藥品在安全有效、質(zhì)量可控上的風(fēng)險(xiǎn)呈關(guān)聯(lián)性的放大，如因生產(chǎn)菌毒株發(fā)生變更而伴隨改變生產(chǎn)工藝步驟的情況等。

FDA對(duì)臨床試驗(yàn)期間CMC變更的管理

根據(jù)FDA的臨床試驗(yàn)管理理念及申請(qǐng)架構(gòu)，無(wú)論何種臨床試驗(yàn)階段發(fā)生的變更，均更新在同一IND項(xiàng)目下。FDA根據(jù)藥學(xué)變更的階段性認(rèn)識(shí)，要求Ⅰ期臨床試驗(yàn)的藥學(xué)資料著重于提供與受試者安全性評(píng)價(jià)相關(guān)的內(nèi)容。同時(shí)，在Ⅱ/Ⅲ期藥學(xué)資料的數(shù)據(jù)收集方面也給予申請(qǐng)人較大的靈活空間。申請(qǐng)人能夠以方案修訂（protocol amendments）、信息修訂（information amendments）、安全報(bào)告（safety reports）、年度報(bào)告（annual reports）這四種形式遞交臨床期間變更材料。而臨床試驗(yàn)期間的藥學(xué)變更的遞交，主要采用信息修訂及年度報(bào)告這兩種形式。

臨床試驗(yàn)期間的藥學(xué)變更可按照對(duì)安全性影響的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行區(qū)分，即與安全性有關(guān)的藥學(xué)變更和與安全性無(wú)關(guān)的藥學(xué)變更。前者為CMC安全性信息（CMC safety information），通常以信息修訂（information amendments）的方式向FDA進(jìn)行遞交。后者慣例上稱為確證信息（corroborating information），可在年度報(bào)告中呈現(xiàn)。

FDA對(duì)于人用藥（human drugs）CMC安全性信息整體舉例見(jiàn)表1，需要強(qiáng)調(diào)的是，該表舉例并不能簡(jiǎn)單套用至所有藥品的實(shí)際變更中，如植物藥或生物制品由于其本身的天然性和復(fù)雜性，申請(qǐng)人應(yīng)參照具體問(wèn)題具體分析（case by case）的理念，對(duì)藥品變更情況進(jìn)行數(shù)據(jù)積累和充分評(píng)估，從而決定如何進(jìn)行申報(bào)。申請(qǐng)人每次遞交需至少間隔30 d。FDA在收到申請(qǐng)人的信息修訂資料后，將按照慣例規(guī)范的相應(yīng)類別進(jìn)行審評(píng)。因此，一般來(lái)說(shuō)，申請(qǐng)人通常均會(huì)在遞交后選擇等待30 d，確定FDA無(wú)任何回復(fù)或溝通要求后再開(kāi)始進(jìn)行后續(xù)實(shí)施。

表1 FDA對(duì)臨床試驗(yàn)期間CMC變更的管理

對(duì)于確證信息，申請(qǐng)人采用年度報(bào)告的方式向FDA報(bào)備。年度報(bào)告是申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)期間每年一次的總結(jié)概述，主要圍繞本年臨床研究進(jìn)展和下一步計(jì)劃，總結(jié)年度內(nèi)臨床安全相關(guān)信息，如上文所述的CMC安全信息修訂也需以總結(jié)概述的形式在年度報(bào)告中體現(xiàn)；此外，更新的臨床前試驗(yàn)結(jié)果或變更修訂也可在年度報(bào)告中匯總。年度報(bào)告需在每年IND生效日期的60d內(nèi)向FDA提交，并納入該藥品的IND資料備案。如無(wú)特殊情況，F(xiàn)DA將不再對(duì)申請(qǐng)人的年度報(bào)告進(jìn)行反饋。

歐美臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的架構(gòu)

EMA在Reg.（EU）No536/2014中體現(xiàn)的重要框架原則之一即是臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)后針對(duì)實(shí)質(zhì)性變更的修訂（substantial modification）。法規(guī)中明確了實(shí)質(zhì)性變更的定義，即臨床試驗(yàn)獲批后發(fā)生的任何可能對(duì)受試者安全和獲益或臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠穩(wěn)健性產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響的變更。在判斷某項(xiàng)臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更是否需要提交實(shí)質(zhì)性變更通告（the notification of a substantial amendment）時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考慮其對(duì)受試者安全性、臨床試驗(yàn)具體實(shí)施、臨床試驗(yàn)用藥質(zhì)量等多角度的影響。

對(duì)于實(shí)質(zhì)性變更，EMA未明確規(guī)定提交的間隔期，但強(qiáng)調(diào)并非每項(xiàng)變更均為實(shí)質(zhì)性變更，申請(qǐng)人應(yīng)在進(jìn)行充分評(píng)估基礎(chǔ)上盡量避免頻繁變更和提交。在收到有效的實(shí)質(zhì)性變更通告后，倫理委員會(huì)及國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)通常會(huì)在35個(gè)自然日內(nèi)作出回復(fù)（特殊情況可延長(zhǎng)），如倫理委員會(huì)支持且國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)未反對(duì)，則申請(qǐng)人可自行實(shí)施變更。

若為非實(shí)質(zhì)性變更，EMA則未強(qiáng)制要求申請(qǐng)人向倫理委員會(huì)或國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交變更通告，但需將非實(shí)質(zhì)性變更記錄納入后續(xù)提交的文件中，如可在后續(xù)實(shí)質(zhì)性變更提交時(shí)一并提供。

部分EMA指導(dǎo)原則中對(duì)實(shí)質(zhì)性/非實(shí)質(zhì)性藥學(xué)變更的列舉見(jiàn)表2。對(duì)于物質(zhì)基礎(chǔ)相差較大的不同類別藥品，該表并不能統(tǒng)一套用。如由于化藥類和生物類產(chǎn)品本質(zhì)性不同，兩者對(duì)于生產(chǎn)規(guī)模放大變更所伴隨影響的預(yù)判和評(píng)估是不同的。化藥類在進(jìn)行生產(chǎn)規(guī)模放大時(shí)，根據(jù)產(chǎn)品確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，通常有條件采用既往經(jīng)驗(yàn)或可衡量的標(biāo)準(zhǔn)，因此，其生產(chǎn)規(guī)模放大具有可作為非實(shí)質(zhì)性變更的理論基礎(chǔ)。然而生物制品在進(jìn)行規(guī)模放大時(shí)，產(chǎn)品生物學(xué)特性改變是常態(tài)化，且較難判定，因此，該類變更需綜合質(zhì)量可比性研究結(jié)果以確定是否作為實(shí)質(zhì)性變更。

表2 EMA認(rèn)為是實(shí)質(zhì)性/非實(shí)質(zhì)性的臨床試驗(yàn)期間的藥學(xué)變更

值得注意的是，實(shí)質(zhì)性變更通告的提交僅適用于某項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。鑒于EMA要求單一藥品開(kāi)展的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)具備獨(dú)立的申請(qǐng)?zhí)?，因此，如某?xiàng)藥學(xué)變更將在新的臨床試驗(yàn)啟動(dòng)后實(shí)施，則應(yīng)在提交新的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)才予以通告。所以，申請(qǐng)人可考慮基于不同臨床試驗(yàn)項(xiàng)目簡(jiǎn)化實(shí)質(zhì)性變更通告，即在下一項(xiàng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（將包含新的臨床研究批次）中囊括擬實(shí)施的藥學(xué)實(shí)質(zhì)性變更，而無(wú)需對(duì)原臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行實(shí)質(zhì)性變更通告。

歐美監(jiān)管臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更的相同理念

通過(guò)對(duì)比美國(guó)FDA與歐盟EMA相關(guān)法規(guī)及指導(dǎo)原則對(duì)臨床期間變更的要求方式（見(jiàn)圖2），發(fā)現(xiàn)兩者在申報(bào)形式上存在顯著差異，但監(jiān)管理念卻存在共性，具體為以下方面：

①臨床期間變更均需按規(guī)定渠道提交給EMA或FDA。EMA采用實(shí)質(zhì)性變更通告制，F(xiàn)DA采用CMC信息修訂提交制或年度報(bào)告?zhèn)浒钢?。因此，臨床期間的任何變更均能夠得到歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)的關(guān)注，并獲得及時(shí)的處理。同時(shí)在流程上相對(duì)簡(jiǎn)化，沒(méi)有批件頒發(fā)等行政設(shè)項(xiàng)，申請(qǐng)人僅需約1個(gè)月左右的時(shí)間即可對(duì)臨床期間的變更實(shí)施相應(yīng)舉措，有利于臨床試驗(yàn)的持續(xù)開(kāi)展。對(duì)于安全風(fēng)險(xiǎn)較小的變更，監(jiān)管機(jī)構(gòu)不會(huì)以即時(shí)和高頻的方式要求申請(qǐng)人提供資料。此項(xiàng)舉措不僅能夠減輕申請(qǐng)人的負(fù)擔(dān)，同時(shí)還能夠幫助監(jiān)管機(jī)構(gòu)節(jié)省人力物力，有針對(duì)性的聚焦風(fēng)險(xiǎn)較大的變更。

②對(duì)早期臨床期間變更的關(guān)注側(cè)重于安全性的影響。早期臨床試驗(yàn)期間產(chǎn)生的變更仍有經(jīng)后續(xù)人體臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確證有效性的機(jī)會(huì)，因此，相比于變更前后質(zhì)量的可比性，產(chǎn)品安全性的保證更為突出。在前期開(kāi)發(fā)數(shù)據(jù)能夠基本支持的基礎(chǔ)上，早期臨床試驗(yàn)階段應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注變更對(duì)安全性及體內(nèi)暴露量的影響。如果藥學(xué)可比性研究數(shù)據(jù)顯示出變更可能引起質(zhì)量、雜質(zhì)、藥效等不良改變，需考慮開(kāi)展適當(dāng)?shù)臉蚪釉囼?yàn)。

③EMA及FDA均提出應(yīng)由申請(qǐng)人自行對(duì)變更性質(zhì)、風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判定。申請(qǐng)人作為藥品上市的主體，同時(shí)也是開(kāi)展臨床試驗(yàn)的第一責(zé)任人，其有完全的權(quán)力和義務(wù)對(duì)變更進(jìn)行評(píng)價(jià)和保障，包括對(duì)變更開(kāi)展充分研究，準(zhǔn)確判斷變更風(fēng)險(xiǎn)，明確變更后藥品安全有效，決定通知或報(bào)告監(jiān)管機(jī)構(gòu)的時(shí)間、形式，并承擔(dān)相應(yīng)結(jié)果。

④EMA及FDA均為申請(qǐng)人提供指導(dǎo)幫助的渠道。如申請(qǐng)人可視藥品情況提出要求召開(kāi)Ⅰ期臨床結(jié)束會(huì)議（EOP1）或Ⅱ期臨床結(jié)束會(huì)議（EOP2），使FDA提前知曉擬變更情況，并獲取FDA相關(guān)意見(jiàn)。這種溝通交流機(jī)制可讓申請(qǐng)人和FDA均在初期對(duì)產(chǎn)品加深了解，并為最終降低臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)奠定基礎(chǔ)共識(shí)。EMA相關(guān)指導(dǎo)原則也明確指出，盡管申請(qǐng)人應(yīng)負(fù)責(zé)評(píng)估某項(xiàng)變更是否為實(shí)質(zhì)性變更，但如果申請(qǐng)人對(duì)此向國(guó)家主管機(jī)構(gòu)問(wèn)詢，則相應(yīng)機(jī)構(gòu)應(yīng)盡快且免費(fèi)向其回復(fù)建議。

圖2 歐美臨床試驗(yàn)期間變更申報(bào)過(guò)程對(duì)比示意圖

臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更與上市后藥學(xué)變更管理的異同

臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更管理流程與上市后藥學(xué)變更管理存在類似理念，但也存在較大區(qū)別。二者均采用基于安全性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的管理形式，并由申請(qǐng)人自行衡量風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，但在管理方式上有所不同。臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更按照對(duì)臨床受試者的安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類，上市后藥學(xué)變更按照對(duì)產(chǎn)品安全有效性的影響進(jìn)行分級(jí)申報(bào)（如美國(guó)按PAS、CBE-30、CBE-0等分級(jí)；歐盟按II、IB、IA等分級(jí)）。FDA和EMA均會(huì)對(duì)所有遞交的變更進(jìn)行審閱，但臨床試驗(yàn)期間涉及安全性及非安全性的藥學(xué)變更均采用默許制處理，而對(duì)上市后重大變更則適當(dāng)采用批準(zhǔn)制進(jìn)行監(jiān)管。

我國(guó)臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更監(jiān)管概況

管理方面，《藥品注冊(cè)管理辦法》在申報(bào)資料要求中提及需提交臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)完善的研究資料，但未明確提交的路徑和程序。我國(guó)臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更的科學(xué)監(jiān)管制度及系統(tǒng)性尚需進(jìn)一步完善。國(guó)家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在積極探索改革臨床試驗(yàn)管理、推行加快上市審評(píng)審批舉措，在縮短臨床試驗(yàn)準(zhǔn)入時(shí)限的同時(shí)，愈加重視藥品全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管控和質(zhì)量。而臨床試驗(yàn)作為藥品全生命周期中的重要組成部分，期間藥學(xué)變更的有效管理能降低受試者安全風(fēng)險(xiǎn)，縮小審評(píng)科學(xué)與研發(fā)科學(xué)之間可能存在的認(rèn)識(shí)偏差，提請(qǐng)申請(qǐng)人協(xié)調(diào)藥學(xué)研究與臨床研究的同步化，盡早完善藥品工藝及質(zhì)量，建立健康的臨床試驗(yàn)監(jiān)管生態(tài)，最終有利于縮短產(chǎn)品上市時(shí)間。

技術(shù)方面，藥品臨床試驗(yàn)期間變更的評(píng)價(jià)與藥品分類緊密相關(guān)。早期我國(guó)藥品審評(píng)中心（簡(jiǎn)稱藥審中心，Center for Drug Evaluation，CDE）通過(guò)部分電子刊物探討了化藥臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)研究方面的探索性和階段性，認(rèn)為創(chuàng)新藥或改良新藥臨床研究具有探索性強(qiáng)的特點(diǎn)，因此，認(rèn)可其在臨床試驗(yàn)期間處方及工藝變更的客觀必要性，但需保證變更前后相關(guān)研究結(jié)果的可橋接性。而對(duì)于其他分類，尤其是仿制藥，則建議企業(yè)在申報(bào)臨床試驗(yàn)前盡可能進(jìn)行深入研究，而不應(yīng)在臨床試驗(yàn)期間變更處方工藝。然而，對(duì)于藥學(xué)變更的其他情況，并未作出具體說(shuō)明。

2018年7月27日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》（2018年第50號(hào)），該公告首次明確規(guī)定，臨床試驗(yàn)期間對(duì)于可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的重大藥學(xué)變更，申請(qǐng)人應(yīng)按相關(guān)規(guī)定及時(shí)遞交補(bǔ)充申請(qǐng)，且藥審中心可視情況通知申請(qǐng)人修改臨床試驗(yàn)方案，暫?；蚪K止臨床試驗(yàn)。此外，該公告還特別提出，申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)期間應(yīng)定期向藥審中心提供含重大生產(chǎn)變更在內(nèi)的內(nèi)容。公告中對(duì)于臨床試驗(yàn)期間的藥學(xué)變更管理，在參考?xì)W美安全性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估理念的基礎(chǔ)上，主要借鑒了FDA的管理模式。此次公告的發(fā)布，突破性地提出了臨床試驗(yàn)期間變更的實(shí)際申報(bào)要求，彌補(bǔ)了臨床試驗(yàn)期間變更監(jiān)管的空白。

歐美臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的架構(gòu)

臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更的充分研究是對(duì)產(chǎn)品知識(shí)、工藝知識(shí)、質(zhì)控知識(shí)積累的重要部分，申請(qǐng)人作為建立藥品全生命周期的運(yùn)作者，應(yīng)建立充分的臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和監(jiān)測(cè)機(jī)制，以扎實(shí)的研究數(shù)據(jù)和充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估穩(wěn)步推進(jìn)臨床研究。同時(shí)，臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更的合理監(jiān)管是受試者獲益、藥品上市和上市后產(chǎn)品質(zhì)量連續(xù)穩(wěn)定的重要基礎(chǔ)，監(jiān)管方應(yīng)從藥品全生命周期管理角度建立暢通的臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更申報(bào)及溝通機(jī)制，嚴(yán)謹(jǐn)評(píng)價(jià)變更帶來(lái)的臨床風(fēng)險(xiǎn)。

良好的醫(yī)藥研發(fā)生態(tài)需要在鼓勵(lì)企業(yè)加強(qiáng)創(chuàng)新研發(fā)能力的同時(shí)，進(jìn)一步改革完善審評(píng)審批制度，提升審評(píng)審批效能。根據(jù)2017年10月8日國(guó)務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》，隨著后續(xù)改革舉措的不斷出新和監(jiān)管法規(guī)的配套完善，希望本文能就臨床試驗(yàn)期間變更風(fēng)險(xiǎn)的控制策略提供參考。臨床試驗(yàn)過(guò)程監(jiān)管在我國(guó)尚屬起步階段，更多的有效機(jī)制需要未來(lái)業(yè)界的更多探討。

【來(lái)源】中國(guó)生物制品學(xué)雜志 2019年2月 第32卷第2期
　　【作者】金蘇，李敏