附件：帶有潤滑涂層的血管介入器械注冊審查指導原則（2023年第25號）.doc

帶有潤滑涂層的血管介入器械
注冊審查指導原則

本指導原則旨在幫助和指導注冊申請人對于帶有潤滑涂層的血管介入器械如血管內(nèi)導管、導絲和輸送系統(tǒng)等產(chǎn)品的注冊申報資料進行準備，以滿足技術審評對于該類產(chǎn)品潤滑涂層的基本要求。同時有助于審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品潤滑涂層涂覆原理及方式、涂層性能及評價標準、預期用途及相關警示等內(nèi)容，把握技術審評工作基本要求和尺度，系統(tǒng)評價產(chǎn)品的安全性和有效性。

本指導原則是對血管介入器械表面潤滑涂層注冊申報資料的一般要求，申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品特性對注冊申報資料內(nèi)容進行充實和細化，并確定其中的具體內(nèi)容是否適用。此外，本指導原則僅針對相關產(chǎn)品的潤滑涂層部分，申請人需根據(jù)產(chǎn)品自身特點，參考具體血管介入類產(chǎn)品相關標準等技術文件，按照《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》撰寫產(chǎn)品注冊申報技術資料。

本指導原則是對注冊申請人和審評人員的技術指導性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有其他科學合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于帶有潤滑涂層的血管介入器械，包括血管內(nèi)導管、導絲和輸送系統(tǒng)等，是針對潤滑涂層的評價原則。潤滑涂層是指利用聚合物制備的與基材表面化學結合的涂層。潤滑涂層的預期使用目的為降低介入器械與血管以及介入器械之間的摩擦力，使介入器械更好地通過迂曲血管部位。

本指導原則不適用于藥物涂層等不以潤滑作用為目的的血管介入器械表面涂層，但可參考本指導原則中適用的部分。

二、注冊審查要點

（一）綜述資料

1.產(chǎn)品描述

申請人應提交涂層所有相關信息。涂層信息主要包括涂層成分、涂層特征（例如親水或疏水）、涂層位置（例如近端或遠端）、涂覆范圍以及涂層涂覆方式。明確涂層與基底結合的原理以及涂層實現(xiàn)潤滑作用的機制，必要時提供相應的證明資料。描述臨床使用中預處理對涂層的影響并給出適宜的預處理時間（若適用）。對于柔性遠端，明確使用時是否進行遠端塑型并描述塑型是否對涂層產(chǎn)生影響。

由于涂層成分物理化學性能與產(chǎn)品的基底材質(zhì)不同，申請人在選擇滅菌方式時宜考慮滅菌方式對涂層是否產(chǎn)生影響。若涂層對包裝有特殊要求，建議明確。

2.涂層材料

明確涂層（包括底涂層、表涂層等）成分和溶劑、交聯(lián)劑等涂層助劑材料的通用名稱/化學名稱、商品名/牌號（若有）、符合的標準（如適用）等基本信息。若產(chǎn)品組成材料為混合物，還應明確混合物中主成分及其比例。

一般來說，涂層成分宜為有長期醫(yī)療器械安全應用史的化學物質(zhì)。對于首次應用于醫(yī)療器械的涂層材料，宜結合接觸方式、接觸時間等提供材料安全性評價。由于涂層成分多為高分子聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮等，建議關注原材料物質(zhì)殘留（如單體、低聚物等），必要時在原材料質(zhì)量控制標準中規(guī)定其殘留限量并提供符合要求的測試證明。

3.產(chǎn)品配合使用及兼容性

帶有潤滑涂層的血管介入器械通常與特定尺寸的輔助器械一起使用，尺寸不匹配可能會導致涂層損壞并可能引發(fā)不良事件。如果預期該器械與其他器械和/或附件一起使用，由于器械之間的磨損，建議在明確配合使用產(chǎn)品的尺寸信息時，考慮涂層磨損的因素。

此外，如果血管介入手術過程中不兼容的物質(zhì)（如酒精、抗菌劑等）可能會對涂層的完整性造成影響，建議明確。

4.適用范圍

適用范圍的確定建議考慮不同使用部位（如外周血管、神經(jīng)血管）對于涂層完整性及潤滑性可能產(chǎn)生的影響。

5.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況

在與參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品比較時應提交關于涂層特性的比較，建議比較的項目包括但不限于涂層成分、涂層特征（例如親水或疏水）及涂層性能等。如與參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品存在差異，需結合差異及安全有效清單要求，分析差異對安全性及有效性的影響。

（二）非臨床資料

1.涂層性能研究

性能研究資料應對涂層相關性能進行驗證，涂層相關性能主要包括以下內(nèi)容：

（1）涂層完整性

由于使用環(huán)境液體浸泡及使用過程中的摩擦是導致涂層脫落的主要因素，建議在具有代表性的典型模型中進行模擬試驗并收集測試前后數(shù)據(jù)以評估涂層的完整性。常見評估方式除了光學顯微鏡檢測涂層表面均勻光滑無氣泡、無毛刺無脫落外，還宜通過染色檢測、顯微觀察等方法評價涂層完整性。顯微圖像應清晰并能顯示涂層表面的缺陷，透明涂層可在模擬測試后進行染色以便于觀察。

涂層完整性測試宜評價在模擬使用中可能脫落的微粒，即在模擬使用后對收集的微粒進行量化，包括微粒粒徑及數(shù)量，量化的方法應經(jīng)過驗證。對于驗證結果應基于預期用途討論涂層脫落以及所產(chǎn)生微粒是否可接受并給出合適理由。建議按照以下粒徑范圍對微粒進行報告：如≥10μm、≥25μm及更大的粒徑下限。在方法學驗證中，對于≥10um和≥25um，微?；厥章蕬笥?0%；對于更大的粒徑下限（不小于50μm），微?；厥章蕬笥?5%。由于更大直徑的微粒存在更大的栓塞風險，建議結合風險受益分析所產(chǎn)生微粒是否可接受。報告應明確測試樣品數(shù)量以及每個樣品的模擬測試次數(shù)。

模擬使用建議按照產(chǎn)品說明書要求進行預處理，包括在推薦溶液中浸泡合適的時間。模擬血管解剖結構模型應能反映產(chǎn)品擬適用人群最具挑戰(zhàn)的血管解剖結構。明確模擬環(huán)境液體及其選擇依據(jù)。

對于不同作用部位以及不同適用范圍的產(chǎn)品，在進行涂層完整性評估時，建議結合臨床實際制定適宜的測試周期/測試次數(shù)。應對模擬測試周期/測試次數(shù)是否代表臨床最差情況進行判定。例如血管內(nèi)導絲在血管中操作時間以及操作次數(shù)會遠多于經(jīng)導管主動脈瓣輸送系統(tǒng)；又如用于輸送經(jīng)導管主動脈瓣膜的導絲由于在大血管內(nèi)較易通過，其涂層脫落的風險相對較低，而用于迂曲冠狀動脈及神經(jīng)血管的導絲以及用于狹窄病變的產(chǎn)品，可能在反復通過迂曲狹窄時造成涂層摩擦脫落的風險相對較高。此外，對于中心靜脈導管等在體內(nèi)留置時間較長的血管內(nèi)導管，其表面潤滑涂層完整性的評價需要考慮符合臨床實際的浸泡條件。因此宜根據(jù)臨床使用部位血管解剖特點及使用過程等具體情況對產(chǎn)品潤滑涂層的脫落風險進行分類考慮。

（2）涂層潤滑性

潤滑涂層的引入可減少產(chǎn)品在血管內(nèi)的摩擦，評估摩擦力/摩擦系數(shù)大小是常用評價潤滑性能的指標。關于血管介入產(chǎn)品摩擦力和摩擦系數(shù)測試尚無專門標準，建議所選擇方法對摩擦力/摩擦系數(shù)的測試結果應穩(wěn)定且具有復現(xiàn)性，建議考慮夾持力及測試長度等因素的影響。測試摩擦系數(shù)時應考慮所選擇的型號規(guī)格能代表涂層最差的情況。

涂層潤滑性的評價還應包括耐久性，可結合臨床實際在血管模型中多次模擬通過后測試產(chǎn)品的潤滑性，或通過對多次推進/回撤阻力的變化進行分析。

性能研究資料中宜明確涂層潤滑的原理（如對血液流體動力學的影響），描述涂層厚度并明確涂層工藝。在涂層設計考量時應注意涂層厚度并不是越厚越好，一般來說在滿足潤滑性能的條件下較薄的涂層能降低其在血管內(nèi)脫落的風險。

（3）其他

除上述涂層完整性及潤滑性能之外，某些情況下，還需要考慮涂層是否改變導管類產(chǎn)品的水合性、是否影響導絲產(chǎn)品的干濕態(tài)外徑。

由于涂層導致產(chǎn)品化學性能中還原物質(zhì)、紫外吸光度、蒸發(fā)殘渣等項目檢測結果異常時，建議在產(chǎn)品性能研究資料中通過浸提曲線等方式確認其化學性能試驗結果是否源于涂層物質(zhì)溶出及脫落，同時結合涂層材料的臨床應用史、生物相容性數(shù)據(jù)等進行綜合評價。

如果器械遠端有涂層并且設計為在使用時進行遠端塑型，建議按照臨床使用情況進行彎曲半徑（如導管類產(chǎn)品）或彎曲試驗（如導絲類產(chǎn)品）并評價涂層是否發(fā)生剝落。如涂層對血管介入器械其他性能產(chǎn)生影響，也需在性能研究資料中進行相關驗證。

2.產(chǎn)品技術要求

應在產(chǎn)品技術要求中明確涂層信息，包括涂層主要成分、涂層類型及涂覆范圍等。化學性能試驗制樣描述應明確涵蓋涂層部分，應考慮制樣方法對涂層的影響。

3.生物學特性

生物相容性評價研究應對涂層成分、涂覆工藝及其可能引入的生物學風險進行詳細說明。對生物學試驗制樣描述應明確樣品制備是否涵蓋涂層部分。

若涂層含有來源于動物成分的物質(zhì)，還需提供相應的生物安全性研究資料。

4.動物試驗

若申報產(chǎn)品經(jīng)評估需要進行動物試驗，建議在分析試驗結果時關注涂層的問題。例如若遠端血管及主要臟器出現(xiàn)栓塞，建議結合病理學對栓塞物質(zhì)進行定性，從而追蹤評價涂層的完整性。

5.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

在貨架有效期驗證時，建議對加速老化或者實時老化后產(chǎn)品性能驗證項目增加涂層相關性能的評價。

申請人宜結合影響涂層材料穩(wěn)定性的因素，考量涂層是否對包裝有特殊要求以及初包裝形式是否對涂層產(chǎn)生不利影響。 

6.其他資料

當按照《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術指導原則》與已上市同類產(chǎn)品進行對比時，評價內(nèi)容應包含潤滑涂層，建議在關鍵性能對比中，提供涂層完整性、涂層潤滑性等涂層相關的產(chǎn)品性能對比。申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品潤滑涂層相關性能存在差異的，還需提交差異部分對安全有效性影響的分析研究資料。

（三）臨床評價資料

對于《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》以外的血管介入器械，在提交臨床評價資料時，也應考慮涂層相關評價內(nèi)容。

（四）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

對于帶有潤滑涂層的血管介入器械產(chǎn)品，建議針對涂層增加相關警告、明確相關注意事項及準備步驟，并對可能的不良事件進行警示?？筛鶕?jù)產(chǎn)品具體情況在說明書及標簽中增加以下適用的內(nèi)容:

1.說明書中明確涂層主要成分、類型及位置。

2.如果預期該器械與其他器械和/或附件一起使用，由于器械之間的磨擦，應包含足夠的信息以標識器械和/或組件的安全組合。

3.建議警示若不遵守此說明書中的警告可能會導致器械涂層脫落，從而導致嚴重的不良事件。

4.建議明確預處理方式和時間，并警告避免將器械預浸泡超出預處理時間，以免影響涂層性能。

5.如果使用不兼容的介質(zhì)或溶劑（例如酒精或抗菌劑）進行準備可能影響涂層的完整性，建議在說明書中包含注意事項。

6.如果適用，建議就暴露于水性介質(zhì)中的涂層溶脹行為以及對器械使用的任何影響提供警告或預防措施。

7.建議指示并警告使用者在通過針、金屬套管、支架或其他帶有尖銳邊緣的器械，以及通過曲折或鈣化的血管時，應小心操作帶有潤滑涂層的血管介入器械，以免導致涂層脫落并殘留在血管系統(tǒng)中。

8.如果該器械的遠端是柔性的，并且設計為由醫(yī)生設計成型，建議指導使用者正確的成型技術。警示超出指示范圍形狀改變可能會損害涂層的完整性。

9.涂層脫落相關潛在不良事件可能包括但不限于：涂層栓塞部位出現(xiàn)無菌性炎癥或肉芽腫、肺栓塞、肺梗塞、心肌栓塞、心肌梗塞、栓塞性中風、腦梗塞、額外的手術干預、組織壞死甚至死亡。

三、參考資料  

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