國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（2021年第74號）

發(fā)布時間：2021-09-24

為指導(dǎo)體外診斷試劑的臨床評價工作，根據(jù)《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第48號），國家藥監(jiān)局組織制定了《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（見附件），現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

附件：免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則.doc

國家藥監(jiān)局
2021年9月18日

附件

免于臨床試驗的體外診斷試劑
臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則

一、編制目的

對免于臨床試驗的體外診斷試劑，申請人應(yīng)采用非臨床試驗的方式確認(rèn)產(chǎn)品滿足使用要求或者預(yù)期用途，包括將待評價試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品進行同品種方法學(xué)比對研究，證明待評價試劑與已上市產(chǎn)品實質(zhì)等同；或采用待評價試劑與參考測量程序或診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)進行比較研究的方式，考察待評價試劑與參考測量程序或診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)的符合率/一致性。

本指導(dǎo)原則旨在為申請人對免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價提供技術(shù)指導(dǎo)，同時為藥品監(jiān)督管理部門對該部分資料的技術(shù)審評提供參考依據(jù)。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于列入免于臨床試驗體外診斷試劑目錄（以下簡稱“目錄”）產(chǎn)品的臨床評價。

對免于臨床試驗的體外診斷試劑，申請人應(yīng)提交申報產(chǎn)品與“目錄”對應(yīng)項目的對比資料，該資料應(yīng)能證明申報產(chǎn)品與“目錄”所述的產(chǎn)品具有等同性。

對免于臨床試驗的體外診斷試劑，申請人可依據(jù)本指導(dǎo)原則的要求進行臨床評價，也可依據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進行臨床試驗。

三、基本原則

對免于臨床試驗的體外診斷試劑，申請人可將待評價試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品進行比對，證明待評價試劑與已上市產(chǎn)品實質(zhì)等同，或與參考測量程序/診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果具有良好的一致性。此處所述實質(zhì)性等同，指預(yù)期用途相同，且具有相同的安全性與有效性。

申請人應(yīng)采用最終定型的試劑進行臨床評價。進行臨床評價之前，應(yīng)確定產(chǎn)品的基本性能，通常包括適用的樣本類型、特異性、精密度、檢出限和/或定量限、測量區(qū)間、陽性判斷值、參考區(qū)間等，以便為待評價試劑進行臨床評價提供依據(jù)。

如通過臨床評價無法證明待評價試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品實質(zhì)等同，或與參考測量程序/診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果具有良好的一致性，應(yīng)通過臨床試驗的方式對申報試劑進行評價。

四、具體要求

（一）同品種方法學(xué)比對研究

1.對比試劑的選擇

免于臨床試驗的體外診斷試劑，如采用本指導(dǎo)原則所述方式進行方法學(xué)對比，應(yīng)通過比對分析確定與待評價試劑相適宜的境內(nèi)已上市產(chǎn)品作為對比試劑。

申請人應(yīng)首先對待評價試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品的預(yù)期用途進行比對分析。預(yù)期用途是指體外診斷試劑的一般用途或功能，包括樣本類型、被測物和適應(yīng)證等。適應(yīng)證是指體外診斷試劑診斷、預(yù)防、預(yù)測、治療監(jiān)測或預(yù)后觀察的疾病或狀態(tài)，包括適用人群。如待評價試劑的預(yù)期用途在境內(nèi)已上市產(chǎn)品的預(yù)期用途范疇內(nèi)，則認(rèn)為二者具有相同的預(yù)期用途。如待評價試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品的預(yù)期用途存在功能差異（如：分別用于輔助診斷和治療監(jiān)測）、適用人群差異（如：分別用于成人和兒童）等，則認(rèn)為二者具有不同的預(yù)期用途。

預(yù)期用途相同時，申請人需繼續(xù)對二者的基本原理、性能指標(biāo)、陽性判斷值、參考區(qū)間等進行比對分析。如存在差異，申請人還需進一步評估差異是否會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯差異。如二者間的差異不會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響，則認(rèn)為具有可比性。如二者的基本原理（方法學(xué)）差異較大或性能指標(biāo)差異較大等，應(yīng)詳述差異對人體樣本的檢測性能的影響。

綜上，對比試劑需滿足以下條件：

（1）境內(nèi)已經(jīng)取得上市許可；

（2）與待評價試劑具有相同的預(yù)期用途；

（3）對于定量試劑，對比試劑與待評價試劑的檢測結(jié)果應(yīng)具有相同的計量單位或二者之間的計量單位可相互轉(zhuǎn)化；

（4）優(yōu)先選擇與待評價試劑檢測結(jié)果偏差較小的試劑，不建議選擇性能劣于待評價試劑的作為對比試劑。

2.試驗地點

試驗過程由申請人進行管理并負(fù)責(zé)試驗數(shù)據(jù)的真實性、合規(guī)性及完整性。境外申請人如需進行中國境內(nèi)開展的方法學(xué)比對研究，應(yīng)通過其在中國的代理人在中國境內(nèi)開展試驗。

申請人也可以提交在境外完成的試驗資料，資料內(nèi)容應(yīng)滿足本指導(dǎo)原則的技術(shù)要求。申請人還應(yīng)充分考慮流行病學(xué)差異、受試人群的差異、使用的環(huán)境與條件差異等對研究結(jié)果產(chǎn)生的可能影響。必要時，申請人應(yīng)針對差異因素在我國境內(nèi)進行補充研究。

3.試驗人員

試驗操作人員應(yīng)為具有相應(yīng)試驗?zāi)芰Φ膶I(yè)技術(shù)人員，并熟悉待評價試劑和對比試劑的檢測流程。

4.試驗樣本

應(yīng)采用與預(yù)期用途聲稱樣本類型一致的人體樣本進行試驗，樣本背景信息應(yīng)清晰，樣本來源應(yīng)可溯源。樣本背景信息包括但不限于：樣本來源、唯一且可追溯的編號、樣本類型和其他與該檢測相關(guān)的背景信息（如年齡、性別、干擾因素等）；對于試劑檢測結(jié)果有明確疾病指向的產(chǎn)品，其納入的樣本所來源的病例應(yīng)有明確的臨床診斷信息。

樣本采集方式及穩(wěn)定性應(yīng)符合待評價試劑和對比試劑說明書有關(guān)要求。原則上，應(yīng)采用臨床真實樣本進行研究。當(dāng)遇真實樣本濃度無法覆蓋檢測范圍時，應(yīng)充分闡述無法獲得的依據(jù)，酌情采用從類似病史患者獲取的混合樣本，一般而言，混合樣本不應(yīng)超過總樣本量的20%。如特定的臨床樣本無法獲得，可適當(dāng)采用稀釋或者經(jīng)處理去除分析物獲得低濃度樣本、添加分析物獲得高濃度樣本等人工制備樣本。人工制備樣本應(yīng)充分考慮樣本的背景信息，基質(zhì)效應(yīng)等影響因素。

5.試驗時間

試驗應(yīng)考慮到臨床實際使用情況和日間精密度影響，在保證符合樣本穩(wěn)定性的條件下，設(shè)定合理的持續(xù)時間，如3～20天，應(yīng)對所有樣本進行編盲，采用待評價試劑和對比試劑分別進行隨機檢測，整個試驗應(yīng)有質(zhì)量控制。

6.試驗方法

試驗方法可參考境內(nèi)外有關(guān)方法學(xué)比對的技術(shù)指導(dǎo)文件，并重點關(guān)注以下內(nèi)容。

6.1定量產(chǎn)品

6.1.1樣本要求

應(yīng)選擇濃度覆蓋線性/測量區(qū)間的預(yù)期適用人群樣本和干擾樣本進行研究。研究應(yīng)納入一定數(shù)量樣本，一般不少于100例，并注意醫(yī)學(xué)決定水平和測量區(qū)間內(nèi)的各個濃度水平均應(yīng)包含一定數(shù)量的樣本。

試驗前應(yīng)預(yù)先設(shè)定可接受偏倚的限值，如比對研究試驗結(jié)果無法達到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，可適當(dāng)擴大樣本量進行評價。

如果待評價試劑與比對方法對不同人群亞組表現(xiàn)出不同的性能，則應(yīng)對不同的人群亞組進行分層統(tǒng)計，每個人群應(yīng)分別納入至少100例樣本。

如果待評價試劑對不同的人群具有不同的參考區(qū)間，則應(yīng)對不同的人群進行分層統(tǒng)計，每個人群應(yīng)分別納入至少100例樣本。注意：此處不包含已知的生理變化（如女性生理周期、性別、年齡等），產(chǎn)生的不同參考區(qū)間的情形。

申請人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途，適用人群、臨床適應(yīng)證、不同亞群基因型分配、臨床使用中的可接受標(biāo)準(zhǔn)等綜合情況充分考慮各種影響因素，采用合理的方法確定樣本數(shù)量。

6.1.2數(shù)據(jù)剔除

在數(shù)據(jù)收集過程中，應(yīng)對所有數(shù)據(jù)及時記錄并檢查。如確定某些異常結(jié)果由可解釋、可接受的原因引起，應(yīng)記錄原因并將其剔除出數(shù)據(jù)分析。如不能確定原因，須將原始結(jié)果保留在數(shù)據(jù)集中。

6.1.3統(tǒng)計分析

申請人應(yīng)綜合考慮數(shù)據(jù)特征等因素，確定具體的統(tǒng)計分析方法，并提供其選擇依據(jù)。定量產(chǎn)品的統(tǒng)計分析通常采用如下順序進行。

6.1.3.1數(shù)據(jù)作圖與審查

完成數(shù)據(jù)收集后，應(yīng)先繪制散點圖和差異圖，對數(shù)據(jù)進行分析和審查，觀察數(shù)據(jù)是否覆蓋了線性/測量區(qū)間以及是否存在離群值，并初步了解待評價試劑和對比試劑測量值之間的潛在變異特征，確定如何更好地表征這些差異。

散點圖和差異圖可顯示待評價試劑和對比試劑的比較結(jié)果。其中，散點圖應(yīng)顯示所有數(shù)據(jù)，其x軸表示對比試劑的測量結(jié)果，y軸表示待評價試劑的測量結(jié)果，x軸和y軸應(yīng)使用相同的數(shù)值范圍和間距。差異圖的x軸表示測量濃度（如：待評價試劑和對比試劑的測量平均值），y軸表示待評價試劑和對比試劑測量值的差值（如：二者的絕對差值或百分比差值）。申請人可根據(jù)具體情況選擇特定類型的差異圖，具體可參考國內(nèi)外相關(guān)指南文件。

6.1.3.2計算相關(guān)系數(shù)或決定系數(shù)

6.1.3.3回歸分析

應(yīng)根據(jù)散點圖和差異圖判斷數(shù)據(jù)是否滿足相應(yīng)的假設(shè)前提，并據(jù)此確定最佳的回歸分析方法。常見的回歸分析方法包括Deming回歸、Passing-Bablok回歸分析和最小二乘回歸等。

回歸分析一般包括：獲得線性回歸方程y=a+bx，b是回歸系數(shù)，a是截距，x代表對比試劑的檢測結(jié)果，y代表待評價試劑的檢測結(jié)果，并計算回歸系數(shù)及截距的95%可信區(qū)間。

亦可進行假設(shè)檢驗評價二者偏倚。一般對回歸方程中的截距a和回歸系數(shù)b進行假設(shè)檢驗。

6.1.3.4 評價待評價試劑與對比試劑的偏倚

應(yīng)通過區(qū)間估計評價待評價試劑與對比試劑的偏倚。一般將醫(yī)學(xué)決定水平處的預(yù)期偏倚及其95%可信區(qū)間與申請人聲稱的可接受偏倚的限值進行比較。可接受偏倚的限值由申請人咨詢臨床機構(gòu)后根據(jù)臨床需求設(shè)定，或者參考相關(guān)的國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)等設(shè)定。如果預(yù)期偏倚的95%可信區(qū)間未超出申請人聲稱的可接受偏倚的限值，說明待評價試劑與對比試劑的檢測結(jié)果符合預(yù)期偏倚標(biāo)準(zhǔn)。如果預(yù)期偏倚的95%可信區(qū)間超出申請人聲稱的可接受偏倚的限值，但包含可接受偏倚的限值，此時申請人應(yīng)繼續(xù)通過擴大樣本量和/或額外對樣本進行分析等方式，評價待評價試劑與對比試劑的檢測結(jié)果的偏倚是否可接受。

6.1.3.5定量產(chǎn)品統(tǒng)計分析中應(yīng)注意的問題

（1）如出現(xiàn)離群值，應(yīng)對離群值產(chǎn)生原因進行分析，并進行兩次統(tǒng)計分析（包括/不包括離群值），如兩次統(tǒng)計分析的結(jié)果不一致，應(yīng)進行合理分析。

（2）相關(guān)系數(shù)僅能表示待評價試劑與對比試劑線性相關(guān)關(guān)系的密切程度，而非一致性，因此，不能僅采用相關(guān)系數(shù)評價二者的一致性。

（3）應(yīng)在散點圖上顯示兩條直線，一條為y=x的直線，另一條為擬合回歸直線。

6.2定性產(chǎn)品

6.2.1樣本要求

樣本所來源的病例應(yīng)能代表預(yù)期適用人群。研究應(yīng)納入一定數(shù)量的陽性樣本和陰性樣本，一般各不少于50例，并注意包含一定數(shù)量的陽性判斷值附近的樣本和干擾樣本。研究樣本數(shù)量將影響可信區(qū)間寬度，擴大樣本量，將獲得更窄的可信區(qū)間。

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途、適用人群、臨床適應(yīng)證、不同亞群基因型分配、臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)等綜合情況充分考慮各種影響因素，采用合理的方法確定樣本數(shù)量。

6.2.2數(shù)據(jù)收集期間檢查

在數(shù)據(jù)收集過程中，應(yīng)對所有數(shù)據(jù)及時記錄并檢查。如確定某些異常結(jié)果由可解釋的原因引起，應(yīng)記錄原因并將其剔除出數(shù)據(jù)分析。如不能確定原因，須將原始結(jié)果保留在數(shù)據(jù)集中。

6.2.3統(tǒng)計分析

申請人應(yīng)綜合考慮數(shù)據(jù)特征等因素，確定具體的統(tǒng)計分析方法，并提供其選擇依據(jù)。評價待評價試劑與對比試劑的一致性。

以R×C表的形式總結(jié)待評價試劑和對比試劑的檢測結(jié)果，并據(jù)此計算二者的陽性符合率、陰性符合率和總符合率。同時，計算陽性符合率、陰性符合率和總符合率的雙側(cè)95%可信區(qū)間。

以下表1給出建議采用的2×2表樣例：

陽性符合率=100%× a/（a+c）

陰性符合率=100% ×d/（d+b）

總符合率=100% ×（a+d）/（a+b+c+d）

還可同時進行假設(shè)檢驗評價二者一致性， 如進行Kappa檢驗，并計算Kappa值的雙側(cè)95%可信區(qū)間等。

6.2.4不一致結(jié)果的處理

待評價試劑與對比試劑的不一致可能源于待評價試劑或?qū)Ρ仍噭┑恼`差，不一致結(jié)果可通過“診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理方法進行確認(rèn)并分析原因，確認(rèn)結(jié)果不應(yīng)納入統(tǒng)計分析。

6.3半定量產(chǎn)品

本指導(dǎo)原則所述半定量產(chǎn)品一般指結(jié)果報告為多個等級（如：陰性、+、++或+++）的試劑。該類產(chǎn)品的樣本要求、試驗時間和順序等，可參考定量或定性產(chǎn)品的相關(guān)要求，具體視產(chǎn)品特點而定。

半定量產(chǎn)品所采用的統(tǒng)計分析方法也應(yīng)視情況而定，一般可采用如下方法評價待評價試劑與對比試劑的一致性。首先，采用R×C表示待評價試劑與對比試劑的檢測結(jié)果。在R×C表中，待評價試劑與對比試劑的等級數(shù)為多個等級，且二者的等級數(shù)相等，如“陰性，+，++”等。然后，計算二者在各等級的單項符合率、總符合率及95%可信區(qū)間，還可同時進行假設(shè)檢驗，如Kappa檢驗，并計算Kappa值的雙側(cè)95%可信區(qū)間等。

6.4不同樣本類型

如果待評價試劑包括幾種樣本類型，應(yīng)進行樣本適用性研究。對于研究中顯示可比的樣本（如血清和血漿），可僅選擇一種樣本類型進行方法學(xué)比對研究。對于研究中顯示不可比的樣本（如：血液和尿液樣本），應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則，各選擇不少于100例樣本，對每種樣本類型分別進行方法學(xué)比對研究。

此處所述可比樣本，一般指：性能指標(biāo)相同、陽性判斷值相同、預(yù)期人群一致、臨床意義相同。反之，則應(yīng)視為不可比樣本。

6.5統(tǒng)計分析中應(yīng)注意的問題

6.5.1樣本剔除應(yīng)有合理理由，不可隨意剔除。如確需剔除，應(yīng)說明剔除數(shù)量及理由。

6.5.2應(yīng)參考權(quán)威技術(shù)指南等，根據(jù)產(chǎn)品適用的統(tǒng)計分析模型，計算斜率、截距、醫(yī)學(xué)決定水平的預(yù)期偏倚、陽性符合率、陰性符合率、總符合率及其95%可信區(qū)間等。

6.5.3如比對研究采用稀釋或者經(jīng)處理去除分析物獲得低濃度樣本、添加分析物獲得高濃度樣本等人工制備樣本時，應(yīng)進行兩次統(tǒng)計分析（包括/不包括人工制備樣本），并對統(tǒng)計結(jié)果進行合理分析。

（二）與參考測量程序或診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)進行比較研究

如有參考測量程序或診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)，也可參照本指導(dǎo)原則“（一）同品種方法學(xué)比對研究”章節(jié)相關(guān)要求，采用待評價試劑與參考測量程序或診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)進行比對研究。參考測量程序指被接受作為提供適合其預(yù)期用途的測量結(jié)果的測量程序。診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)指使用一種方法或聯(lián)合多種方法，包括實驗室檢測、影像學(xué)檢測、病理和隨訪信息在內(nèi)的臨床信息，來界定狀況、事件和關(guān)注特征有無的標(biāo)準(zhǔn)。

（三）變更事項相關(guān)的方法學(xué)比對研究

對于變更事項相關(guān)的方法學(xué)比對研究，一般采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品進行比對研究。如變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品不具有可比性，應(yīng)采用變更后產(chǎn)品與其他已上市產(chǎn)品進行方法學(xué)比對研究，具體要求可參考本指導(dǎo)原則。

五、臨床評價報告要求

報告應(yīng)至少包括如下內(nèi)容：待評價試劑與對比試劑/參考測量程序或診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)的描述性比對分析以及比對性能數(shù)據(jù)。報告應(yīng)由試驗人員簽字，并由申請人和/或代理人簽章。

（一）描述性比對分析

如采用同品種方法學(xué)比對研究，申請人應(yīng)提交待評價試劑與對比試劑的詳細(xì)比對分析資料，應(yīng)詳述二者的異同，并提交異同來源的支持資料。如二者存在差異，申請人還應(yīng)提交差異是否會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響的評估資料。比對分析項目包括但不限于附件所列項目，若存在不適用項目，應(yīng)說明不適用的理由。

如采用參考測量程序或診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)作為對比方法，申請人應(yīng)詳細(xì)說明選擇參考測量程序或診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)作為對比方法的理由，并提交所選參考測量程序或診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)資料，包括操作方法、判定標(biāo)準(zhǔn)等。

（二）比對性能數(shù)據(jù)

比對性能數(shù)據(jù)應(yīng)對試驗設(shè)計、試驗實施和統(tǒng)計分析等情況進行清晰的描述，至少包括如下內(nèi)容。

1.基本信息。包括但不限于：申請人名稱、試驗人員、試驗時間及地點、待評價試劑名稱、對比試劑/參考測量程序或診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)、配套使用的其他試劑/儀器的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、規(guī)格/型號和批號等。

2.試驗設(shè)計。詳細(xì)說明樣本入組、排除和剔除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、統(tǒng)計分析方法的選擇等內(nèi)容。

3.試驗實施情況，具體包括：

3.1樣本選擇情況，包括例數(shù)和樣本分布等。

3.2試驗過程描述。

4.試驗管理，包括參加人員、質(zhì)量控制情況、數(shù)據(jù)管理、出現(xiàn)的問題及處理措施等。

5.統(tǒng)計分析及評價結(jié)果總結(jié)。根據(jù)確定的統(tǒng)計方法對檢測結(jié)果進行統(tǒng)計分析，對產(chǎn)品的性能進行合理評價。應(yīng)詳細(xì)說明申請人聲稱的可接受偏倚的限值或可接受一致性的限值的確定依據(jù)，并詳細(xì)說明統(tǒng)計分析中各計算公式及其來源、以及選擇的理由。如涉及統(tǒng)計軟件，應(yīng)明確所采用的統(tǒng)計軟件及軟件版本號。

6.數(shù)據(jù)匯總表

應(yīng)以表格形式對入組樣本進行匯總描述，至少包括以下內(nèi)容：可溯源樣本編號、樣本類型、待評價試劑和對比試劑或參考測量程序/診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)的檢測結(jié)果、樣本背景信息（如適用）等。數(shù)據(jù)匯總表應(yīng)由操作者簽字，并可溯源。申請人應(yīng)保存所有原始試驗數(shù)據(jù)備查。

六、其他資料

除以上評價報告外，有關(guān)待評價試劑對人體樣本檢測性能評價的相關(guān)文獻，可作為補充資料提交。

附件：待評價試劑與對比試劑的比對分析項目

附件

待評價試劑與對比試劑的比對分析項目