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　　不管是GCP，還是ICH-GCP，監(jiān)查最終目的是為了保證試驗(yàn)中受試者的權(quán)益，保證試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整，保證試驗(yàn)遵守已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)。那對(duì)于非盲監(jiān)查來說，它目的就在于保證研究中心按照盲態(tài)保持計(jì)劃執(zhí)行，確認(rèn)藥物管理和使用符合方案要求，核查非盲研究人員符合法規(guī)和SOP的要求。

　　盲態(tài)監(jiān)查在于項(xiàng)目整體范圍的監(jiān)查，非盲監(jiān)查在于藥品相關(guān)的原始資料的監(jiān)查。雖然在整個(gè)雙盲的臨床試驗(yàn)中，非盲監(jiān)查負(fù)責(zé)內(nèi)容不多，但卻至關(guān)重要，畢竟嚴(yán)格按照方案使用藥物，是所有療效指標(biāo)的客觀評(píng)估以及原始數(shù)據(jù)的收集的基礎(chǔ)。那么盲態(tài)監(jiān)查和非盲監(jiān)查，主要監(jiān)查內(nèi)容有什么不同呢？

　　一、盲態(tài)保持情況核查

　　基于盲態(tài)監(jiān)查，非盲監(jiān)查最重要的監(jiān)查內(nèi)容就是盲態(tài)保持情況核查。那么對(duì)于盲態(tài)保持情況怎么進(jìn)行核查呢？我認(rèn)為盲態(tài)保持情況核查，就是核查研究中心是否嚴(yán)格按照“盲態(tài)保持計(jì)劃”進(jìn)行臨床操作，可重點(diǎn)核查以下幾個(gè)方面：

　　（1）非盲文件核查
　?。?）非盲文件是否由授權(quán)的非盲研究人員進(jìn)行管理？
　?。?）是否保存在帶鎖且有明顯表示的非盲文件柜？
　?。?）非盲文件夾封面是否有明顯禁止隨意翻閱標(biāo)識(shí)？
　?。?）每份非盲文件是否設(shè)置了封面，非盲文件頁眉頁腳是否有“非盲文件未經(jīng)授權(quán)不得翻閱”的提示。
　?。?）非盲文件填寫時(shí)，是否規(guī)避破盲風(fēng)險(xiǎn)？如藥品名稱批號(hào)等可以區(qū)分受試者所在組別的信息未單獨(dú)填寫。
　?。?）非盲文件填寫僅由授權(quán)非盲人員完成。

　　2、非盲研究人員溝通
　?。?）非盲研究人員是否具有較強(qiáng)的盲態(tài)保持意識(shí)？
　?。?）跨團(tuán)隊(duì)溝通是否進(jìn)行以盲態(tài)形式進(jìn)行溝通？
　　（3）非盲人員和盲態(tài)人員溝通郵件、電話是否保持盲態(tài)？

　　3、藥品管理相關(guān)操作
　?。?）藥品是否儲(chǔ)存在非透光帶鎖的冰箱？轉(zhuǎn)運(yùn)過程是否使用非透光轉(zhuǎn)運(yùn)箱？
　　（2）藥品儲(chǔ)存、發(fā)放、轉(zhuǎn)運(yùn)、配置、回收/銷毀等過程是否完全由非盲人員執(zhí)行且嚴(yán)禁無關(guān)人員接觸？
　?。?）非盲護(hù)士是否進(jìn)行了盲態(tài)操作？比如為受試者輸液或?yàn)槭茉囌咿k理出院手續(xù)等
　?。?）盲態(tài)護(hù)士是否接觸到了藥品？是否進(jìn)行藥品配置？
　?。?）非盲CRC和盲態(tài)CRC工作區(qū)域是否在不同地點(diǎn)？
　?。?）非盲CRA和盲態(tài)CRA是否盡量不在同一時(shí)間監(jiān)查？
　　（7）如果藥品相關(guān)流程發(fā)生變化，是否及時(shí)更新升級(jí)盲態(tài)保持計(jì)劃？

　　二、研究藥物核查

　　1、藥物儲(chǔ)存條件和地點(diǎn)核查
　?。?）儲(chǔ)存地點(diǎn)是否符合盲態(tài)保持計(jì)劃？如果變更需及時(shí)更新盲態(tài)保持計(jì)劃
　?。?）儲(chǔ)存冰箱是否為非透光冰箱？
　?。?）儲(chǔ)存冰箱運(yùn)行是否穩(wěn)定？是否在校準(zhǔn)的有效期內(nèi)？
　?。?）是否進(jìn)行溫度監(jiān)測(cè)，溫度監(jiān)測(cè)設(shè)備或儀器是否在有效期內(nèi)？

　　2、藥物儲(chǔ)存溫度核查
　?。?）是否進(jìn)行手寫溫度記錄？是否準(zhǔn)確、及時(shí)、完整的記錄手寫溫度？
　　（2）是否有定期導(dǎo)出電子溫度記錄并簽署姓名和日期？電子溫度記錄是否完整？
　?。?）有無超溫情況，是否進(jìn)行報(bào)告評(píng)估？
　　（4）手寫或電子溫度記錄，有無因溫度計(jì)故障缺失的情況？

　　3、未使用藥物核查
　?。?）根據(jù)目前入組計(jì)劃，中心剩余庫存是否充足？
　?。?）庫存藥物是否在有效期內(nèi)？
　?。?）庫存藥物數(shù)量編號(hào)是否與藥物供應(yīng)管理系統(tǒng)一致？
　　（4）庫存藥物的藥檢報(bào)告等文件是否遞交倫理備案？

　　4、已使用待回收藥物核查
　?。?）已使用待回收的藥物是否由非盲人員保存在非盲帶鎖文件柜？
　?。?）已使用藥物包裝是否完整？
　?。?）根據(jù)藥品分發(fā)報(bào)告和藥物供應(yīng)管理系統(tǒng)，已使用藥物編號(hào)和數(shù)量是否一一對(duì)應(yīng)？
　?。?）已使用藥物剩余藥液量是否合理？

　　三、非盲原始數(shù)據(jù)核查

　　非盲原始數(shù)據(jù)核查，要點(diǎn)就是首先找到原始核心數(shù)據(jù)，然后確認(rèn)每個(gè)表格中數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)原始核心數(shù)據(jù)保持一致，以點(diǎn)串線，各個(gè)數(shù)據(jù)邏輯關(guān)系相互對(duì)應(yīng)。比如：
　　1、給藥劑量核查：受試者體重—門診處方—醫(yī)囑單—藥物配置記錄表
　　2、藥品編號(hào)/數(shù)量核查：IWRS藥品分發(fā)報(bào)告—藥物編號(hào)/隨機(jī)號(hào)—藥盒編號(hào)—藥物庫存表—藥物轉(zhuǎn)運(yùn)表—藥物分發(fā)表—藥物配置記錄表—藥物回收(銷毀)表
　　3、時(shí)間點(diǎn)核查：分發(fā)時(shí)間—轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間—配置時(shí)間
　　4、人員核查：發(fā)藥者、領(lǐng)藥者、核對(duì)者、配置者、回收者

　　非盲原始數(shù)據(jù)核查主要邏輯核查問題：

　　1、時(shí)間交叉的情況：

　　（1）轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間交叉
　　eg 2019.01.02轉(zhuǎn)運(yùn)藥物，01受試者轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間10：36-11：34，02受試者轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間10：43-11：02，兩次轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)溫度計(jì)型號(hào)一致，轉(zhuǎn)運(yùn)人一致，請(qǐng)問是否可能？

　　（2）配置時(shí)間交叉
　　eg 試驗(yàn)藥和非試驗(yàn)藥轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)束時(shí)間09:44，非試驗(yàn)藥配置時(shí)間09:55-09:58，試驗(yàn)藥配置時(shí)間09:42-10:02，試驗(yàn)藥和非試驗(yàn)用配置地點(diǎn)不一樣，但配置人為同一人，這是怎樣做到的？

　　（3）轉(zhuǎn)運(yùn)和配置時(shí)間交叉
　　eg 03受試者訪視8，轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間11:40-12:43，配置時(shí)間12:36-12:40，轉(zhuǎn)運(yùn)未結(jié)束如何開始的配置？

　　2、人員交叉的情況：
　?。?）非盲人員完成盲態(tài)操作，如為受試者辦理出院、給受試者輸注藥品等；
　　（2）盲態(tài)人員完成非盲操作，如盲態(tài)人員完成非試驗(yàn)用藥品的配置工作等。

　　四、非盲研究人員管理

　　1、非盲人員是否具有相應(yīng)資質(zhì)；
　　2、核查非盲人員操作是否符合方案和相應(yīng)的SOP，··如果流程和SOP等更新時(shí)，需及時(shí)進(jìn)行培訓(xùn)，簽署培訓(xùn)記錄；
　　3、梳理藥品管理流程，強(qiáng)調(diào)盲態(tài)保持意識(shí)；
　　4、非盲人員授權(quán)是否合理；

　　盲態(tài)研究人員和非盲研究人員，授權(quán)分工需明確，切勿工作職責(zé)交叉產(chǎn)生破盲風(fēng)險(xiǎn)，但實(shí)際操作過程卻有以下情況發(fā)生：

　　（1）授權(quán)非盲研究人員較少：
　　可能原因是認(rèn)為非盲工作簡(jiǎn)單，無需浪費(fèi)更多人員，又或者是因?yàn)橐蚩剖胰藛T較少無法授權(quán)更多研究人員，不論哪種情況，都會(huì)嚴(yán)重影響非盲人員工作，比如藥品從申請(qǐng)到回收的各個(gè)環(huán)節(jié)中無法實(shí)現(xiàn)雙人核對(duì)的操作，以及很有可能出現(xiàn)人員交叉的情況，極大的增加破盲的風(fēng)險(xiǎn)。

　　（2）授權(quán)非盲研究人員較多：
　　有些中心要求，藥品必須在靜配中心配置，但是靜配中心有20-30個(gè)靜配老師，根據(jù)排班制度，不能指定人員單獨(dú)配置某個(gè)項(xiàng)目的藥品，所有人均有可能涉及藥品配置。按照法規(guī)要求，只有被授權(quán)的人才能完成試驗(yàn)的操作，所以只能給所有排班的老師都進(jìn)行授權(quán)。但如果都授權(quán)，那么必將大大增加了非盲管理的難度，首先資質(zhì)文件的收集不能及時(shí)完成，其次表格的填寫和修改較為困難，還有可能出現(xiàn)交叉填寫的操作，比如01受試者的試驗(yàn)藥和非試驗(yàn)藥均由A配置，02受試者的2種藥均由B配置，但實(shí)際卻發(fā)生01的非試驗(yàn)藥配置表由B填寫。
　　還有些中心，指定負(fù)責(zé)人由PI為其授權(quán)，并出具一份授權(quán)說明書，由負(fù)責(zé)人確認(rèn)配置人員資質(zhì)，完成培訓(xùn)并簽署培訓(xùn)記錄。非盲文件需留存培訓(xùn)記錄即可，無需針對(duì)所有人進(jìn)行授權(quán)。
　　那么授權(quán)非盲人員數(shù)量也很關(guān)鍵。根據(jù)中心情況的特異性，可通過充分的溝通和確認(rèn)，優(yōu)化且精準(zhǔn)的授權(quán)。這樣的授權(quán)很大程度的保證了非盲工作的質(zhì)量，降低破盲風(fēng)險(xiǎn)。

　　（3）授權(quán)表管理問題：
　　一個(gè)項(xiàng)目兩個(gè)團(tuán)隊(duì)，可以統(tǒng)一授權(quán)，也可分開授權(quán)。但我認(rèn)為分開授權(quán)便于管理，因?yàn)閷?duì)于研究周期較長的臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)過程中可能不斷的會(huì)遇到新增加和退出的人員，分開授權(quán)便于及時(shí)更新，也可避免在不斷的交接歸還過程，文件的丟失和損壞。

　　五、非盲藥品文件夾管理

　　非盲藥品相關(guān)文件主要分為以下幾個(gè)分類：

　　1、非盲人員管理相關(guān)文件
　?。?）資質(zhì)文件：簡(jiǎn)歷、GCP證書、執(zhí)業(yè)證書/資格證書、藥師證等；
　　（2）培訓(xùn)記錄、培訓(xùn)文件等；
　?。?）非盲研究人員盲態(tài)保持聲明、授權(quán)表；
　?。?）藥物供應(yīng)管理系統(tǒng)賬號(hào)申請(qǐng)表等。

　　2、研究藥品管理相關(guān)文件
　?。?）藥品相關(guān)SOP文件：盲態(tài)保持計(jì)劃、銷毀委托函、醫(yī)療垃圾處理SOP、穩(wěn)定性報(bào)告等；
　?。?）藥品申請(qǐng)：運(yùn)送請(qǐng)求/申請(qǐng)文件；
　　（3）藥品接收：物流單、裝箱單/交接單、溫度記錄、藥檢報(bào)告等；
　　（4）藥品入庫：庫存表；
　　（5）藥品儲(chǔ)存：溫度記錄表、導(dǎo)出電子溫度記錄、溫度背離報(bào)告等；
　　（6）藥品發(fā)放：處方/醫(yī)囑單、藥品分發(fā)報(bào)告、庫存表、發(fā)放表；
　?。?）藥品轉(zhuǎn)運(yùn)：轉(zhuǎn)運(yùn)表；
　?。?）藥品配置：配置表、配置溶液交接表；
　?。?）藥品銷毀：銷毀表；
　?。?0）藥品回收：回收表、物流單等；
　　（11）非盲物資相關(guān)文件：溫度計(jì)、冰箱、轉(zhuǎn)運(yùn)箱等校準(zhǔn)證書、合格證、交接單等；
　?。?2）非盲監(jiān)查相關(guān)文件：監(jiān)查訪視日志、監(jiān)查確認(rèn)函和隨訪信等。

　　總結(jié)一下：

　　相對(duì)盲態(tài)來說，非盲文件種類較為簡(jiǎn)單，但是數(shù)量卻一點(diǎn)都不少，非盲研究人員需不斷的更新歸檔，非盲監(jiān)查員也需不斷的去核查和維護(hù)。協(xié)助非盲人員利用小工具等高效的管理每份文件。畢竟沒有記錄就沒有發(fā)生，遵循這樣的準(zhǔn)則，文件是最重要的記錄形式。

　　對(duì)于非盲監(jiān)查來說，需提前做好準(zhǔn)備和計(jì)劃，這樣才能高效且高質(zhì)量的完成非盲監(jiān)查內(nèi)容，監(jiān)查后完成發(fā)送隨訪信，不斷跟進(jìn)待解決問題直到完全解決，這樣才能保證非盲工作的質(zhì)量，到達(dá)非盲監(jiān)查的目的。

　　上述僅限經(jīng)驗(yàn)分享，把這些寫出來，只是給大家多一點(diǎn)思考的方向和辦法，如果有不贊同的地方，也期待和大家討論。

　　本文作者：Lily0708，一個(gè)勵(lì)志成為合格且專業(yè)PM的小貓