問題來源：臨床試驗(yàn)，治療組和對照組各30例。入組當(dāng)天和入組后14+-2天隨訪一次。治療組有5例超窗，對照組3例超窗，超窗7-25天不等。問題：如果分析療效性指標(biāo)，這些超窗的數(shù)據(jù)如何處理？

2016年7月27日國家藥品審評中心頒發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則》中，對方案偏離的定義如下：方案偏離（protocol deviation）是指任何有意或無意偏離或不遵循未經(jīng)IRB批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案規(guī)定的治療規(guī)程，檢查或數(shù)據(jù)收集程序的行為。一般來說，這種偏離只是邏輯的或管理性的偏離試驗(yàn)方案，不會對受試者的安全和福祉產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的作用，也不會影響所收集數(shù)據(jù)的價值。

01 優(yōu)先依據(jù)方案尋找處理建議

臨床試驗(yàn)的執(zhí)行均源于臨床試驗(yàn)方案，因此若在臨床試驗(yàn)方案中，對隨訪超窗有了比較詳細(xì)、可行的處理方法，按照方案規(guī)定相應(yīng)執(zhí)行即可。

但是針對沒有事先定義和計(jì)劃的特殊情況，或者臨床試驗(yàn)過程中突發(fā)公共衛(wèi)生事件要求一級響應(yīng)的狀態(tài)下，需要根據(jù)受試者的實(shí)際情況來劃分，詳見下文。

02 其次評價隨訪超窗是否影響臨床治療

如果超窗治療或者藥物發(fā)放沒有影響到臨床治療，例如口服藥物發(fā)放一般情況下都會留出一定的富裕量給到受試者，短期超窗期間受試者可能依然有充足的口服藥物，并未影響到受試者的藥物治療，那么這種情況屬于比較輕微的方案偏離。

如果是注射劑型（受試者自主注射除外），需要根據(jù)特定的藥代動力學(xué)特征以及相應(yīng)的臨床藥效學(xué)的數(shù)據(jù)來判定是否會影響受試者的臨床治療，這種情況可能就屬于比較嚴(yán)重的方案偏離，甚至影響有效性數(shù)據(jù)的采集，以及臨床試驗(yàn)整體的有效病例數(shù)。

如果是醫(yī)療器械，多數(shù)情況下隨訪是沒有治療的，不會因?yàn)橹委煶坝绊懪卸?。但是是否影響?shù)據(jù)分析，還需要繼續(xù)評估。如果臨床研究團(tuán)隊(duì)可以拿出送藥上門這樣的措施，那服藥超窗的問題自然就不存在了。

臨床試驗(yàn)處理建議：真實(shí)記錄超窗情況，上報(bào)方案偏離，可能會影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量影響，是否影響有效病例數(shù)以及統(tǒng)計(jì)分析還需后期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集劃分的時候討論決定。

03 最后評價隨訪超窗是否影響療效評價指標(biāo)的收集

超窗除了對受試者的治療有所影響之外，研究者和申辦方還需要根據(jù)受試者具體治療實(shí)施的情況，綜合考量對于整個臨床研究數(shù)據(jù)收集的影響，從而評價對于臨床試驗(yàn)整體的影響。

安全性隨訪數(shù)據(jù)

（1）用于安全性評價的實(shí)驗(yàn)室檢查：需要根據(jù)受試者具體情況來評價超窗導(dǎo)致的對于藥物安全性評價的影響。

如果受試者出現(xiàn)毒性反應(yīng)而后的恢復(fù)時間短于超窗后的訪視時間長度，可能就會不利于試驗(yàn)的安全性評價，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室檢查可能未能捕捉到相應(yīng)的安全性評價指標(biāo)的變化信號，但是如果相反的情況，對于安全性評價的影響就比較小。

臨床試驗(yàn)處理建議：真實(shí)記錄超窗情況，上報(bào)方案偏離，存在潛在的臨床試驗(yàn)質(zhì)量影響，但是不影響有效病例數(shù)以及統(tǒng)計(jì)分析。也建議特殊情況下，能夠采用當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的實(shí)驗(yàn)室檢查作為參考數(shù)據(jù)。

（2）安全性事件：一般情況下，超窗對于安全性事件的影響是正向的，因?yàn)橛懈嗟臅r間來觀察安全性事件，可以收集到更多的安全性數(shù)據(jù)信息。

臨床試驗(yàn)處理建議：真實(shí)記錄超窗情況，上報(bào)方案偏離，不影響有效病例數(shù)以及統(tǒng)計(jì)分析。

有效性隨訪數(shù)據(jù)

臨床試驗(yàn)方案中對于有效性指標(biāo)分為主要/次要有效性指標(biāo)，根據(jù)總局發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則（2016年第93號）》，符合方案集（PPS）需滿足“試驗(yàn)中主要指標(biāo)的數(shù)據(jù)均可以獲得”。因此本文所討論的都是針對主要有效性指標(biāo)的影響，次要有效性指標(biāo)，就隨他去吧。

（1）用于有效性評價的實(shí)驗(yàn)室檢查：這就可能是比較嚴(yán)重的方案偏離了，受試者可能因?yàn)槌埃鴮?dǎo)致沒有保持延續(xù)治療。這種情況下，如果藥物半衰期（有效血藥濃度）遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于超窗之后的當(dāng)次隨訪周期，實(shí)驗(yàn)室檢查就無法捕捉到有意義的有效性數(shù)據(jù)，期望看到的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化沒有看到，無法判定是因?yàn)樗幬锉旧硇Ч患?，還是過了藥物半衰期。

臨床試驗(yàn)處理建議：真實(shí)記錄超窗情況，上報(bào)方案偏離，存在較大的臨床試驗(yàn)質(zhì)量影響，后期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集劃分的時候需要根據(jù)個例討論處理方法以及人群劃分。

（2）影像學(xué)檢查：相對實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，影像學(xué)數(shù)據(jù)的『有效期』就長很多，一般情況來說，短期超窗不會導(dǎo)致影像學(xué)評價結(jié)果產(chǎn)生太大的差異。

例如，腫瘤藥物的臨床研究中，超窗情況下對于腫瘤相關(guān)的時序性指標(biāo)的評價造成的影響比較復(fù)雜，高估或者低估都有可能。

對于心腦血管治療的藥物和器械的臨床研究，超窗情況下受試者個體神經(jīng)內(nèi)科的影像學(xué)評價對有效性評價的影響會低估、偏保守。

臨床試驗(yàn)處理建議：真實(shí)記錄超窗情況，上報(bào)方案偏離，后期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集劃分的時候討論處理。

（3）主觀評價/日記卡：該類指標(biāo)設(shè)計(jì)在臨床試驗(yàn)中使用的越來越少，但是依然不可或缺，超窗對于該類的影響需要具體分析。

如果主觀評價來自于研究者，需要根據(jù)該臨床主觀評價指標(biāo)的特性來評價超窗造成的影響。

如果主觀評價來自于受試者，或者是日記卡數(shù)據(jù)，那么應(yīng)該不會有超窗問題的討論。

臨床試驗(yàn)處理建議：真實(shí)記錄超窗情況，上報(bào)方案偏離，后期統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集劃分的時候討論處理。同時可以實(shí)施遠(yuǎn)程訪視，采用電子方式進(jìn)行記錄。

以上都是對于受試者個體有效性評價的影響，而對于臨床試驗(yàn)整體結(jié)果的評價，組間差異的評價需要考量試驗(yàn)設(shè)計(jì)，一般而言對于優(yōu)效設(shè)計(jì)結(jié)果評價會偏保守，但是對于非劣效設(shè)計(jì)結(jié)果評價則相反。

分析了這么多，方案偏離的判定是根據(jù)方案要求或者數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)原則而言來的，方案可能會有無法窮舉的情況，統(tǒng)計(jì)原則也不是每一個人能夠把握，對于臨床執(zhí)行團(tuán)隊(duì)來說，臨床執(zhí)行團(tuán)隊(duì)能做的事情總結(jié)成一句話：不論是否超窗，盡力獲得所有數(shù)據(jù)，真實(shí)記錄超窗情況，方案沒有規(guī)定的不做剔除處理，超窗總比數(shù)據(jù)缺失強(qiáng)，其他的事情留給『后人』。

來源：金玉良研