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　　臨床試驗(yàn)入組困難是臨床試驗(yàn)從業(yè)者的普遍難題，如何更好的提高受試者招募效率？根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道與筆者自身體會(huì)，我們羅列了以下主動(dòng)提高受試者招募效率的方法，供各位參考：

　　主動(dòng)提高受試者招募效率的方法

　　第一，設(shè)計(jì)與計(jì)劃。充分的臨床研究前調(diào)研，比如必要的文獻(xiàn)綜述與試點(diǎn)研究，良好的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，完善與細(xì)致的試驗(yàn)實(shí)施方案，細(xì)化可操作的隨訪流程，這些是在研究者與申辦方層面需要提前規(guī)劃的。一個(gè)好的臨床問(wèn)題，一個(gè)好的試驗(yàn)方案，一個(gè)完備的試驗(yàn)實(shí)施的團(tuán)隊(duì)，一個(gè)可預(yù)期的臨床試驗(yàn)結(jié)果，這些是帶給受試者必要信心的基石，而研究者與受試者的這種積極參與并完成臨床試驗(yàn)的信心比黃金重要。

　　第二，溝通與討論。研究人員必須與受試者的家庭醫(yī)生或轉(zhuǎn)診醫(yī)生保持良好的關(guān)系。不贊成這項(xiàng)研究或其進(jìn)行方式的醫(yī)生更有可能告訴他們的患者不要參與試驗(yàn)。研究人員必須尊重潛在受試者的家屬。大多數(shù)受試者喜歡與家人和朋友討論參與研究的問(wèn)題。研究人員應(yīng)該準(zhǔn)備好花時(shí)間與他們一起討論這項(xiàng)研究。如果研究需要受試者的長(zhǎng)期合作，我們鼓勵(lì)這樣的討論。任何增加患者家庭支持的事情都可能帶來(lái)更好的招募和遵守協(xié)議。

　　第三，實(shí)施與監(jiān)督。成功的試驗(yàn)招募往往取決于確立短期和長(zhǎng)期的招募目標(biāo)。研究人員應(yīng)該記錄這些目標(biāo)，并盡一切努力實(shí)現(xiàn)它們。當(dāng)出現(xiàn)招募延后時(shí)應(yīng)確定落后于招募目標(biāo)的原因。在多中心臨床試驗(yàn)中，通過(guò)比較不同中心的結(jié)果和經(jīng)驗(yàn)可以獲得有價(jià)值的見(jiàn)解。那些招募表現(xiàn)最好的分中心可以作為其他中心的榜樣，鼓勵(lì)其他中心將其他成功的技術(shù)融入到他們的招募計(jì)劃中。多中心研究需要一個(gè)中央辦公室來(lái)監(jiān)督招募、比較注冊(cè)結(jié)果、促進(jìn)研究中心之間的溝通，并給予支持和鼓勵(lì)。經(jīng)常通過(guò)表格和圖表向各中心反饋實(shí)際招募情況，并將其與最初預(yù)計(jì)的目標(biāo)進(jìn)行比較，這是一種有用的工具。在單中心試驗(yàn)中，研究者還應(yīng)定期、頻繁地監(jiān)測(cè)招募情況。與工作人員一起審查這些數(shù)據(jù)，讓每個(gè)人都了解招募進(jìn)展。如果招募滯后，可以及早注意到延誤，找出原因，并采取適當(dāng)?shù)男袆?dòng)。

　　第四，廣泛宣傳?？梢酝ㄟ^(guò)現(xiàn)代的大眾媒體（比如微信、微博等）、廣泛散發(fā)試驗(yàn)廣告?zhèn)鲉位蛴裳芯咳藛T參加健康博覽會(huì)來(lái)進(jìn)行征集，但這些方法都不是萬(wàn)無(wú)一失的。收益通常是不可預(yù)測(cè)的，似乎主要取決于方法的技巧，以及所接觸到的受眾的規(guī)模和類型。這種借助現(xiàn)代傳媒的招募廣告需要事先在研究方案中作出必要的說(shuō)明，并在倫理審查時(shí)作出必要的說(shuō)明和解釋。

　　除了上述提高招募效率的策略外，我們還確定了五種可能的被動(dòng)方法來(lái)處理招募滯后的問(wèn)題，以下策略多是不得已而為之，導(dǎo)致試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)也增加。

　　五種解決招募滯后的被動(dòng)應(yīng)對(duì)措施

　　第一，改變?cè)O(shè)計(jì)。研究者需要接受受試者人數(shù)比最初計(jì)劃的要少。這樣做并不理想，因?yàn)檫@會(huì)降低研究統(tǒng)計(jì)學(xué)效能。在接受比估計(jì)數(shù)量更少的受試者時(shí)，研究者必須改變?cè)O(shè)計(jì)特征，如主要結(jié)局指標(biāo)，或者改變關(guān)于干預(yù)有效性和受試者依從性的假設(shè)。正如其他地方指出的那樣，試驗(yàn)中途的這種變化可能會(huì)受到合理的批評(píng)。只有當(dāng)研究人員幸運(yùn)地發(fā)現(xiàn)在估計(jì)樣本量時(shí)使用的某些假設(shè)過(guò)于悲觀時(shí)，這個(gè)“解決方案”才能提供相當(dāng)?shù)男堋?/p>

　　第二，放寬標(biāo)準(zhǔn)。只有在放寬納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)研究設(shè)計(jì)的影響很小的情況下，才應(yīng)該這樣做。當(dāng)作為新類型受試者的結(jié)果，對(duì)照組事件率被改變到這樣一種程度，即估計(jì)的樣本量不再合適時(shí)，設(shè)計(jì)就會(huì)被破壞。此外，改變標(biāo)準(zhǔn)后新的受試者對(duì)干預(yù)的預(yù)期反應(yīng)可能不如原來(lái)的受試者那么好。而且，這種干預(yù)可能會(huì)對(duì)新受試者產(chǎn)生不同的影響，或者對(duì)那些最初被招募的受試者造成傷害的可能性更大。如果在整個(gè)招募過(guò)程中隨機(jī)分配到每一組的受試者比例保持不變，那么額外受試者的差異并不重要。然而，某些隨機(jī)化方案會(huì)改變這一比例，這取決于基線標(biāo)準(zhǔn)或研究結(jié)果。在這種情況下，改變納入標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)造成各研究部門之間的不平衡。

　　冠狀動(dòng)脈藥物項(xiàng)目研究提供了一個(gè)典型的例子 [1]。只有記錄在案的Q波心肌梗死患者最初才有資格。由于招募患者落后，研究人員決定接納患有非Q波梗死的受試者。由于沒(méi)有理由預(yù)計(jì)正在研究的降脂劑在新組中的作用與原來(lái)的組有任何不同，而且新受試者中沒(méi)有禁忌癥，因此修改似乎是合理的，但也有人擔(dān)心總體死亡率會(huì)發(fā)生變化，因?yàn)榉荙波梗塞者的死亡率可能低于Q波梗塞者的死亡率。然而，招募的壓力壓倒了這一擔(dān)憂?？赡艿幕€失衡最終并不是問(wèn)題。在這項(xiàng)特殊的研究中，受試者的總?cè)藬?shù)如此之多(8341人)，人們完全期待隨機(jī)化將產(chǎn)生可比較的組。如果在這方面存在不確定性，就可以采用分層隨機(jī)分組。納入非Q波梗塞者可能降低了這項(xiàng)研究的效能，因?yàn)樵诎ò参縿┙M在內(nèi)的每個(gè)治療組中，這一組的死亡率都低于那些有Q波梗塞者。然而，當(dāng)Q波梗塞者與非Q波梗塞者分開(kāi)分析時(shí)，治療同樣無(wú)效 [2]。

　　第三，時(shí)間/空間延展。延長(zhǎng)招募時(shí)間或增加研究分中心可能是最常見(jiàn)的解決招募滯后的方法。兩者都是首選的解決方案，既不需要修改入組標(biāo)準(zhǔn)，也不需要降低研究統(tǒng)計(jì)學(xué)效能。然而，它們也是最昂貴的。是否采用延長(zhǎng)時(shí)間或增加中心的解決方案取決于成本，取決于尋找和培訓(xùn)其他高質(zhì)量中心的管理工作，以及快速獲得研究結(jié)果的需要。

　　第四，重新評(píng)估落選者。“回收”潛在受試者也是一種可考慮的應(yīng)對(duì)招募滯后的方法。當(dāng)一個(gè)潛在的受試者剛好沒(méi)有達(dá)到入選標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，很自然的誘惑就是試圖通過(guò)重復(fù)測(cè)量來(lái)登記他們，也許是在稍微不同的條件下。由于篩選試驗(yàn)的可變性，許多研究人員認(rèn)為允許一次重復(fù)試驗(yàn)，給對(duì)試驗(yàn)感興趣的人“第二次機(jī)會(huì)”是合理的。一般來(lái)說(shuō)，這種做法不應(yīng)鼓勵(lì)。對(duì)那些干預(yù)無(wú)效或不恰當(dāng)?shù)娜诉M(jìn)行干預(yù)，會(huì)對(duì)研究造成損害。然而，在一些進(jìn)展性疾病中，等待一年來(lái)回收一個(gè)潛在的受試者可能被證明是有用的。

　　有些情況下，為了進(jìn)入藥物研究，受試者需要停用所有其他具有類似作用的藥物。在基線時(shí)，可能會(huì)詢問(wèn)受試者是否遵守了這一要求。如果他們沒(méi)有，研究人員可能會(huì)重復(fù)說(shuō)明，并讓受試者在一周內(nèi)返回進(jìn)行重復(fù)的基線測(cè)量。納入標(biāo)準(zhǔn)檢查受試者遵守協(xié)議的能力以及他們對(duì)說(shuō)明的理解。這種“第二次機(jī)會(huì)”與回收不同，從設(shè)計(jì)的角度看是合法的。然而，第二次機(jī)會(huì)的受試者，即使他或她通過(guò)了重復(fù)的基線測(cè)量，也可能不如第一次堅(jiān)持的人適合參加研究 [3]。

　　第五，修改研究終點(diǎn)。拓寬或改變預(yù)先規(guī)定的主要結(jié)局指標(biāo)，使終點(diǎn)事件發(fā)生率增加，降低樣本量，這種方法非常常見(jiàn)，例子比較多。比如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑事件預(yù)防試驗(yàn)(PEACE)招募比預(yù)期的要慢 [4]。在原先的主要結(jié)局事件（因心血管原因或非致命性心肌梗死死亡）基礎(chǔ)上增加冠狀動(dòng)脈血管重建，這一點(diǎn)改變?cè)偌由霞{入標(biāo)準(zhǔn)的縮小，排除了從其他試驗(yàn)中明確受益的糖尿病、蛋白尿或高血壓和微量白蛋白尿患者，將樣本量從14100名患者減少到8100名。而這種做法顯然與原先的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案嚴(yán)重違背，方案的重大修改必須經(jīng)過(guò)倫理審查委員會(huì)與數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)的重新審核。

　　以上我們總結(jié)了提高臨床試驗(yàn)招募效率及解決招募滯后的主動(dòng)與被動(dòng)應(yīng)對(duì)措施，希望對(duì)各位能有所幫助。

　　參考文獻(xiàn)
　　The Coronary Drug Project Research Group. TheCoronary Drug Project: design, methods, and baseline results. Circulation1973;47:I-1-I-50.
　　The Coronary Drug Project Research Group.Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA 1975;231:360–381.
　　Sackett DL. A compliance practicum for thebusy practitioner. In Haynes RB, Taylor DW, Sackett DL (eds.). Compliance inHealth Care. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1979.
　　The PEACE Trial Investigators.Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. NEngl J Med 2004;351:2058–2068.
　　作者：周支瑞