附件：人工晶狀體注冊審查指導原則（2022年第4號）.doc

人工晶狀體注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人（以下簡稱申請人）對人工晶狀體產(chǎn)品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導原則系對人工晶狀體產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求。申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細闡述其理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于人工晶狀體，根據(jù)2017版《醫(yī)療器械分類目錄》，產(chǎn)品管理類別為第三類，分類編碼為16-07-01。

人工晶狀體通常是由光學主體和支撐部分組成的光學鏡片，用于取代天然晶狀體的光學功能。光學設(shè)計包括球面/非球面、環(huán)曲面、單焦點/多焦點等；植入部位包括囊袋內(nèi)、睫狀溝內(nèi)或前房；包裝形式包括非預裝或預裝于植入系統(tǒng)中。

采用新材料、新設(shè)計、新工藝，或具有特殊用途的產(chǎn)品（如可調(diào)節(jié)人工晶狀體、有晶狀體眼人工晶狀體），可參考本指導原則適用部分。

二、注冊審查要點

注冊申報資料應在滿足現(xiàn)行醫(yī)療器械注冊申報資料通用要求的基礎(chǔ)上，重點考慮以下內(nèi)容。

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱及分類編碼

產(chǎn)品中文名稱應使用通用名稱，應符合相關(guān)命名規(guī)則及指導原則要求。核心詞為人工晶狀體，如適用，可使用不超過3個特征詞，說明產(chǎn)品材質(zhì)/結(jié)構(gòu)特征/光學設(shè)計等，如親水/非球面/多焦/環(huán)曲面/預裝式等。進口產(chǎn)品的英文/原文名稱應與境外申請人注冊地或者生產(chǎn)場所所在國家（地區(qū)）取得的醫(yī)療器械主管部門允許該產(chǎn)品上市銷售的上市證明性文件一致。

2.結(jié)構(gòu)及組成

產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成信息宜包含整體結(jié)構(gòu)，如一件式/多件式，（可折疊）；襻型（如適用）；材料及組成（如單體、交聯(lián)劑、著色劑等）；光學設(shè)計；滅菌信息等。

3.型號、規(guī)格

明確產(chǎn)品型號、規(guī)格信息，涉及字母、數(shù)字、符號等內(nèi)容宜明確具體含義。進口產(chǎn)品的型號規(guī)格應與境外上市證明性文件保持一致。

4.注冊單元劃分

注冊單元的劃分應考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標、適用范圍等因素，舉例如下：

（1）主要材料配方（如單體、交聯(lián)劑等）不同，原則上宜劃分為不同的注冊單元。

（2）因表面處理方式或表面結(jié)構(gòu)不同而影響產(chǎn)品安全有效的，宜劃分為不同的注冊單元。

（3）光學設(shè)計不同，原則上宜劃分為不同的注冊單元，如單焦點、多焦點宜劃分為不同的注冊單元；環(huán)曲面、非環(huán)曲面宜劃分為不同的注冊單元；但是球面設(shè)計和非球面設(shè)計（單純補償球面像差）可劃分為同一注冊單元。

（4）整體結(jié)構(gòu)不同，如一件式產(chǎn)品、三件式產(chǎn)品等，宜劃分為不同的注冊單元。

（5）支撐部分（或襻）結(jié)構(gòu)差異導致性能指標不同的，如板狀襻、絲狀襻等，宜劃分為不同的注冊單元。

（6）植入部位不同，如后房、前房等，宜劃分為不同的注冊單元。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品全部制造材料信息

明確人工晶狀體材質(zhì)（如疏水性丙烯酸酯類）。提供人工晶狀體原材料列表，一般包含引發(fā)劑、單體、交聯(lián)劑、紫外線吸收劑、著色劑等，宜提供各組分中英文化學名稱、CAS號、結(jié)構(gòu)式、著色劑CFR號（如適用）、作用及配方含量，并說明含量含義（如質(zhì)量百分比）等。適用時，明確原材料在聚合物終產(chǎn)品中的存在形式（如共價結(jié)合或物理吸附）。含有保存液的產(chǎn)品宜提供保存液各組分名稱（含溶劑）、含量及作用。含有植入系統(tǒng)的產(chǎn)品宜提供植入系統(tǒng)主要部件名稱及材質(zhì)（如聚丙烯）。人工晶狀體或植入系統(tǒng)中與患者接觸的部分涂覆有涂層或進行表面處理的，宜描述涂層或表面處理材料的化學名稱，組成成分及比例、作用等。

簡述人工晶狀體原材料的選擇和配方確定的過程，以及各原材料在同類產(chǎn)品中的應用情況。對于首次應用于人工晶狀體產(chǎn)品及保存液的材料或組分，涂層或表面修飾物質(zhì)等，提交相關(guān)毒理學數(shù)據(jù)分析、在相關(guān)醫(yī)療器械的臨床應用史等安全性評價資料。

2.產(chǎn)品的光學設(shè)計

描述材料的光學特性（如折射率），描述產(chǎn)品的光學形狀（如雙凸，平凸等），分開描述前后表面的光學設(shè)計，如單焦/多焦、球面/非球面/環(huán)曲面等。

宜詳細說明產(chǎn)品光學設(shè)計的理論基礎(chǔ)、工作原理等，可提供文獻等支持性資料。非球面人工晶狀體設(shè)計有補償角膜像差功能的，宜闡述設(shè)計原理、設(shè)計的球面像差及依據(jù)等；多焦點人工晶狀體宜對選擇的遠焦點及所有宣稱的近焦點，提供選擇依據(jù)，光學原理，實現(xiàn)方式等。

3.產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設(shè)計

給出完整設(shè)計的敘述性描述。提供人工晶狀體的結(jié)構(gòu)示意圖（建議工程制圖），至少包括正視圖、側(cè)視圖，并標示重要尺寸，如總直徑、主體直徑、光學區(qū)直徑、襻夾角、襻厚度、騎跨高度、拱頂高度等。騎跨高度、拱頂高度尺寸提供與光焦度的對應關(guān)系。局部采用特殊功能設(shè)計的宜予以描述，并給出典型部位的放大圖示；宜提供襻及主體的邊緣、結(jié)合處等立體形貌。說明襻型、定位孔信息等其他必要信息。

產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設(shè)計宣稱有功能設(shè)計（例如減少后發(fā)障發(fā)生率等）的，闡述作用原理，并提供文獻、試驗研究等支持性資料。

含有植入系統(tǒng)的產(chǎn)品，提供植入系統(tǒng)整體結(jié)構(gòu)圖、各分部件、各主要部件連接方式、關(guān)鍵位置的內(nèi)部或剖面圖示、導入頭尖端圖示及尺寸。適用時，結(jié)合圖示描述人工晶狀體的裝載位置、固定狀態(tài)，推注過程等。

4.器械包裝描述

描述產(chǎn)品的初包裝情況，包含人工晶狀體的固定盒、無菌屏障等。提供各包裝材料名稱，圖示及照片。說明產(chǎn)品的滅菌方式，包裝的滅菌適用性。含有保存液的產(chǎn)品，提供與保存液接觸的初包裝材料安全性評價的支持性資料，如供應商提供的理化性能、生物相容性的資料等。

5.適用范圍及適用人群

根據(jù)產(chǎn)品光學特性的不同，進一步細化產(chǎn)品的適用范圍及適用人群等。

6.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

列表比較與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的異同，宜明確原材料配方、光學設(shè)計、襻型設(shè)計、光學及機械性能指標等方面。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》要求進行編制。YY0290《眼科光學 人工晶狀體》系列行業(yè)標準（以下簡稱YY0290標準）規(guī)定了人工晶狀體產(chǎn)品的性能指標及檢驗方法。

性能指標宜結(jié)合申報產(chǎn)品實際特性，在滿足YY0290標準的基礎(chǔ)上，在非臨床研究驗證結(jié)果的基礎(chǔ)上制定，必要時，宜結(jié)合申報產(chǎn)品自身特性補充制定對產(chǎn)品安全性、有效性有影響的指標，如非球面設(shè)計特征相關(guān)的指標。含植入系統(tǒng)的產(chǎn)品，需按照《眼科光學人工晶狀體植入系統(tǒng)》（YY/T 0942）增加植入系統(tǒng)的相關(guān)性能指標（無論產(chǎn)品中的植入系統(tǒng)是否已單獨注冊）。

光焦度、像質(zhì)等性能指標，建議基于研究資料制定適宜的檢驗方法，注意滿足YY0290標準相關(guān)要求。采用非標準的或者自定的檢驗方法，宜經(jīng)過驗證。

如適用，宜提供以下必要信息，建議以附錄形式提供：

明確人工晶狀體預期植入部位、植入方式（可折疊）；提供人工晶狀體及保存液（如有）的原材料成分、化學名稱、CAS號、含量及作用，表面特性及涂層成分信息（如有）；提供人工晶狀體的光學設(shè)計信息（前后表面分別描述）、折射率、光焦度范圍及間隔；提供人工晶狀體結(jié)構(gòu)示意圖（工程制圖）、尺寸（騎跨/拱頂高度）與光焦度的對應關(guān)系、襻型、定位孔信息等；提供植入系統(tǒng)（如有）結(jié)構(gòu)圖示；提供植入系統(tǒng)與人體及人工晶狀體接觸的各部件名稱及材質(zhì)、涂層信息；保存于液體環(huán)境的人工晶狀體宜明確初包裝材料及牌號（如有）。

2.研究資料

2.1化學和物理性能研究

宜按照研究方案進行研究驗證并出具研究報告。研究方案、報告宜明確試驗目的、試驗樣品信息、試驗項目及可接受標準、試驗方法及步驟。研究報告宜明確各項試驗結(jié)果及試驗結(jié)論。

YY0290標準中未規(guī)定具體可接受標準的，以及自定指標的，重點闡述指標的確定依據(jù)、設(shè)計輸入來源以及臨床意義；未規(guī)定檢驗方法的，重點描述檢驗原理、理論基礎(chǔ)，提交方法學驗證資料。

根據(jù)試驗項目闡述試驗樣品選擇的理由，宜考慮最不利情況，如含有預裝式產(chǎn)品宜使用預裝式產(chǎn)品作為試驗樣品；宜考慮可代表性，如涵蓋全部申報光焦度范圍/柱鏡度范圍。產(chǎn)品的批次量和樣本量應滿足YY 0290標準的要求。

2.1.1光學性能

闡述人工晶狀體的光學設(shè)計原理，并提交包含光焦度、光譜透過率/光譜透射比、成像質(zhì)量在內(nèi)的光學測試報告。如人工晶狀體主體含有著色劑，需提交相關(guān)色覺影響的驗證資料。如添加著色劑的目的為降低藍光輻射傷害，則需提供相關(guān)功能的驗證資料。

對于含有附加光學功能的產(chǎn)品，如多焦、像差矯正或改良等，宜闡述光學設(shè)計的關(guān)鍵特征、檢測指標和方法的制定依據(jù)、定性定量驗證報告等。以下簡述了成像質(zhì)量指標的一般要求和注意事項。

針對成像質(zhì)量，YY 0290.2中提供兩種檢測方法：分辨率（RE）和調(diào)制傳遞函數(shù)（MTF），其中調(diào)制傳遞函數(shù)（以下簡稱MTF）為更通用的方法。采用MTF的方法，需對模型眼系統(tǒng)加以描述并提供選擇依據(jù)；提供MTF可接受標準及其確定依據(jù)，如適用，給出經(jīng)分析計算得出的MTF最大可達值的確定依據(jù)及過程。

對于非球面人工晶狀體設(shè)計有補償角膜像差功能的，需明確人工晶狀體設(shè)計球差值，提供非球面設(shè)計驗證資料，同時提供改善像質(zhì)的相關(guān)驗證資料。

對于多焦點人工晶狀體請詳細闡述不同孔徑、不同焦點處、不同空間頻率條件下，MTF可接受標準的制定依據(jù)；還宜進行MTF隨焦距響應試驗，并對結(jié)果進行分析。

建議根據(jù)人工晶狀體的光學設(shè)計，分析發(fā)生位置偏移時對成像質(zhì)量可能的影響，必要時開展偏心、傾斜、旋轉(zhuǎn)等情形下MTF變化的研究。

成像質(zhì)量試驗的研究報告請描述驗證樣品的可代表性，如光學形狀不同（平凸/雙凸/凹凸）、光焦度不同（高/中/低）等情況會對MTF結(jié)果有影響，適用的情況下，宜分別進行驗證。如適用，可設(shè)置對照產(chǎn)品。

2.1.2機械性能

具有特殊功能設(shè)計的產(chǎn)品，宜根據(jù)其設(shè)計輸入、預期用途等方面，制定與產(chǎn)品特性、安全有效性有關(guān)的尺寸及其允差、性能指標及檢測方法，提供系統(tǒng)完善的機械性能驗證報告。

對YY 0290標準中無明確指標的，如壓縮力、壓縮力下的軸向位移、接觸角、壓縮力衰減等，宜先著重闡述指標制定依據(jù)；研究報告中宜提供實驗數(shù)據(jù)列表、平均值及標準差等并進行統(tǒng)計分析，如有對照產(chǎn)品建議進行比對。試驗方法中產(chǎn)品壓縮后直徑與植入部位的對應關(guān)系需符合YY 0290標準規(guī)定。

2.1.3物理化學特性

YY0290.5中規(guī)定了可以用于支持生物學風險評定的物理化學試驗。宜考慮試驗條件對試驗結(jié)果的潛在影響，如溶劑、溫度、光照強度等。

完全萃取及溶出試驗宜提供溶劑選擇的依據(jù)及驗證資料，原則上選擇水溶性和脂溶性兩種介質(zhì)；如需要，宜根據(jù)不同目標提取物選擇適宜的溶劑。對萃取/溶出試驗液進行定性定量分析時，不僅要考慮殘留單體、交聯(lián)劑、催化劑、其他添加劑等成分，還需考慮潛在的污染物、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等。檢測分析方法宜經(jīng)過方法學驗證，方法的檢測限應滿足待測物的毒理學評價要求。試驗數(shù)據(jù)宜進行分析，并結(jié)合毒理學評價結(jié)果，合理制定萃取/溶出試驗結(jié)果的可接受標準。

水解穩(wěn)定性、光照穩(wěn)定性試驗宜提供溫度、光照強度的選擇依據(jù)。如采用加嚴的溫度和光照條件可以縮短試驗時間，但會加速降解，可能對降解產(chǎn)物的定性定量分析產(chǎn)生不利影響。針對含有特殊微觀形貌設(shè)計的產(chǎn)品，如衍射環(huán)等，宜采用適宜方法觀察水解穩(wěn)定性試驗中微觀結(jié)構(gòu)的變化。

2.1.4其他性能研究

申請人應對終產(chǎn)品（包含植入系統(tǒng)）的細菌內(nèi)毒素水平進行規(guī)定和檢測，宜盡可能降低產(chǎn)品上的細菌內(nèi)毒素水平。

含植入系統(tǒng)的產(chǎn)品，宜按照YY/T 0942標準要求對植入系統(tǒng)的理化性能、與人工晶狀體的配合性能進行研究驗證。

對于表面處理或含涂層產(chǎn)品，適用時，宜提供表面特性、涂層定性定量、涂層牢固度、涂層均勻性、涂層降解代謝等研究資料。

其他與產(chǎn)品設(shè)計輸入有關(guān)的性能。

2.2生物學特性

申請人應提供完整的生物學評價報告，按照GB/T16886.1給出的評價流程圖選擇所采用的路徑，并描述產(chǎn)品所用原材料、助劑的成分信息，在相同預期用途的醫(yī)療器械中的應用史，宜按照GB/T 16886.1及YY0290.5的要求選擇評價項目?；砻膺M行試驗的項目宜給出充分理由和論證。

使用非終產(chǎn)品進行試驗，如試驗材料，應提供與終產(chǎn)品的生物學等同性的證明資料。含有植入系統(tǒng)的產(chǎn)品，宜對人工晶狀體及植入系統(tǒng)分別進行評價。植入系統(tǒng)生物相容性評價對象僅包含與患者直接/間接接觸的部分。

2.3生物源材料的安全性研究

對于含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風險的成分的產(chǎn)品，如肝素涂層人工晶狀體，宜按照相關(guān)指導原則提交生物安全性評價資料。

2.4臨床前動物試驗

建議參考醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查系列指導原則進行決策及開展臨床前動物試驗。若有必要，建議選取合適的動物模型進行眼內(nèi)植入動物試驗以評估申報產(chǎn)品的有效性及安全性。申請人需說明所選用動物種類的適用性并提供支持性資料，說明動物模型、動物樣本量、觀察周期、觀察時點、對照樣品、觀察指標等動物試驗設(shè)計要素的確定依據(jù)。完整的動物試驗觀察指標主要包括人工晶狀體周圍組織的組織學檢查指標及動物全身反應指標等。

3.穩(wěn)定性研究

經(jīng)風險評估后認為有必要的，宜參考YY/T 0290.6開展穩(wěn)定性研究，包含貨架有效期和運輸穩(wěn)定性研究。

試驗項目宜參考YY/T 0290.6中列出的項目，不進行的項目宜提供充分理由。自定的性能指標如隨時間可能發(fā)生變化則宜納入試驗項目中。如經(jīng)表面改性處理或涂覆涂層的產(chǎn)品，宜對表面特性變化或表面涂層材料的定性定量變化進行驗證。如含有植入系統(tǒng)的產(chǎn)品，宜參考YY/T 0942標準的項目驗證植入系統(tǒng)化學、機械性能、配合性能的穩(wěn)定性。適用時，宜考慮植入系統(tǒng)、包裝材料可能對人工晶狀體化學性能產(chǎn)生的影響。

試驗條件宜能夠代表產(chǎn)品預期儲存和運輸過程中的最不利條件。

4.其他資料

含有保存液并與初包裝接觸的產(chǎn)品，宜提供初包裝安全性研究資料，如理化性能、生物相容性評價、初包裝與產(chǎn)品的相互作用等。

人工晶狀體在植入過程及植入后可能會與其他醫(yī)療器械接觸，如粘彈劑、眼內(nèi)填充物等。對于未在同類產(chǎn)品中使用的新材料制備的產(chǎn)品，宜考慮人工晶狀體與其他聯(lián)用器械之間的相互作用，及其對產(chǎn)品安全性、有效性的影響，可采用文獻研究、試驗驗證等方式。

提供其他對產(chǎn)品安全性、有效性有影響的臨床前研究資料。

（四）臨床評價資料

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》及相關(guān)的文件要求提交臨床評價資料。

對于通過臨床試驗進行臨床評價的，應當按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，參考《人工晶狀體臨床試驗指導原則》的適用部分開展臨床試驗。

申請人如提供境外臨床試驗數(shù)據(jù)作為臨床評價資料，需符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導原則》的相關(guān)要求。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

按照《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》及YY/T 0290.4要求編制說明書。說明書中需提供光焦度為20D的人工晶狀體或同等物的光譜透過率/光譜透射比譜圖，波長范圍為300nm-1100nm（顯示適宜的波長坐標），用透過百分比對應波長的形式表示，應與研究資料保持一致。

產(chǎn)品儲運溫度宜明確，并與穩(wěn)定性研究資料相符合。

（六）質(zhì)量管理體系文件

結(jié)合生產(chǎn)工藝流程圖描述各個生產(chǎn)過程，注明關(guān)鍵工序、特殊過程及過程控制點；明確加工助劑及小分子殘留控制情況。經(jīng)風險分析后適用的，提交相關(guān)驗證資料，必要時，可在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定限值。

三、參考文獻

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四、編寫單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心