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　　“雙盲”臨床試驗(yàn)中，為保證受試者、研究者不能通過對(duì)研究藥物的感觀獲知所使用的具體藥物情況，特別制備與研究藥物感觀相似的但不含試驗(yàn)藥物有效成分的模擬劑，這種技術(shù)稱為“模擬技術(shù)”。模擬劑即安慰劑，是僅用于臨床研究的一種特殊研究用藥，其感觀（劑型、形狀、顏色、質(zhì)地）、氣味、用法用量，與試驗(yàn)藥物完全一致，但不含藥物的活性成分。

　　單模擬技術(shù)

　　在以安慰劑為對(duì)照的臨床試驗(yàn)中均采用單模擬技術(shù)。另外，即使研究藥物與對(duì)照藥物感觀相似但用法用量存在差異，如緩釋劑型與常規(guī)劑型，也應(yīng)采用單模擬技術(shù)以實(shí)現(xiàn)雙盲設(shè)計(jì)。

　　若臨床研究?jī)H需要對(duì)一種研究用藥設(shè)盲（受試者在整個(gè)研究期間只使用一種研究用藥，或在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用另一研究用藥），則僅需要制備該研究用藥的安慰劑。因此，顧名思義，單模擬技術(shù)是指：申辦方僅需制備一種與研究藥物所對(duì)應(yīng)的安慰劑。

　　在以安慰劑為對(duì)照的臨床研究，不存在兩組藥物在用法用量上差異，安慰劑組可以完全按照試驗(yàn)藥的用法用量。但若藥物活性成分帶有某種特殊的氣味或味道，會(huì)導(dǎo)致模擬劑與活性藥物在氣味/味道、口感上的差異，容易被有經(jīng)驗(yàn)的研究者或受試者識(shí)別，破壞“盲態(tài)”的保持。例如：在某評(píng)價(jià)維生素C緩解感冒癥狀的臨床研究中，采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照設(shè)計(jì)，療效評(píng)估為基于受試者對(duì)自身感冒癥狀的評(píng)估，參與該研究的受試者大部分為醫(yī)生。由于安慰劑與維生素C在味道上存在差異，導(dǎo)致相當(dāng)一部分受試者通過味道猜出所接受的是試驗(yàn)藥或安慰劑，從而導(dǎo)致安慰劑組脫落率遠(yuǎn)大于試驗(yàn)組。為此，研究者根據(jù)受試者是否自認(rèn)為猜出所在組別進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示：自認(rèn)為猜出所在組別的受試者人群，維生素C組的療效明顯優(yōu)于安慰劑組；而那些不知道自己所在組別的受試者，兩組療效差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　安慰劑與試驗(yàn)藥在氣味/味道上的異常，也常出現(xiàn)在中成藥的臨床試驗(yàn)中。上述案例說明，在雙盲臨床研究，高質(zhì)量的安慰劑在“雙盲維持”中的重要性，換句話說，安慰劑的制備同樣需要高技術(shù)含量的制劑工藝。

　　雙模擬技術(shù)

　　以陽(yáng)性藥為對(duì)照的臨床研究中，陽(yáng)性對(duì)照藥是已上市或其他廠家的產(chǎn)品，其外觀、用法用量與試驗(yàn)藥很可能完全不一致，若要達(dá)到雙盲的目的，則需采用雙模擬技術(shù)，即由申辦者制備一個(gè)與試驗(yàn)藥外觀相同的安慰劑，稱為試驗(yàn)藥的安慰劑；再制備一個(gè)與對(duì)照藥外觀相同的安慰劑，稱為對(duì)照藥的安慰劑。試驗(yàn)組的受試者服用試驗(yàn)藥加對(duì)照藥的安慰劑；對(duì)照組的受試者則服用對(duì)照藥加試驗(yàn)藥的安慰劑。因此從整個(gè)試驗(yàn)用藥情況來看，每個(gè)入組病例所使用的藥物、每日次數(shù)、劑量等在外觀上或形式上都是一樣的，這就保證了雙盲法的實(shí)施。

　　假設(shè)某試驗(yàn)藥物和某陽(yáng)性對(duì)照藥物的外觀不同、用量不同，則雙盲雙模擬的給藥方案如下圖所示

　　在雙盲雙模擬的臨床試驗(yàn)中，受試者的用藥次數(shù)與用藥量將會(huì)增加，可能導(dǎo)致用藥依從性的降低。例如：某化學(xué)藥的Ⅱ期臨床研究，總體設(shè)計(jì)為：多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、兩劑量、陽(yáng)性藥平行對(duì)照，為同時(shí)完成群體藥代的研究，受試者知情同意后，進(jìn)入試驗(yàn)。

　　該研究的試驗(yàn)藥，有兩個(gè)不同規(guī)格：Xmg/片、Ymg/片，2次/天；對(duì)照藥Zmg/片，2次/天。由于兩組藥物在外觀上存在差異，為保證雙盲的實(shí)施，采用雙模擬技術(shù)，分別制備三種不同的模擬劑：試驗(yàn)藥Xmg/片模擬劑、試驗(yàn)藥Ymg/片模擬劑、對(duì)照藥模擬劑。所有受試者在研究期間的用藥方案為：

　　一天2次，每次3片：

　　試驗(yàn)藥Xmg組：
　　1片Xmg+1片Ymg模擬劑+對(duì)照藥模擬劑

　　試驗(yàn)藥Ymg組：
　　1片Xmg模擬劑+1片Ymg +對(duì)照藥模擬劑

　　對(duì)照組Zmg組：
　　1片Xmg模擬劑+1片Ymg模擬劑+對(duì)照藥

　　在研究過程中，部分受試者將參加群體藥代的研究，PK參數(shù)的測(cè)量將導(dǎo)致分組信息的泄露：血藥濃度會(huì)提示受試者被分入了哪個(gè)治療組，為保持整個(gè)研究的“盲態(tài)”，需對(duì)血樣進(jìn)行編盲，保證PK研究者不能根據(jù)血藥濃度判斷受試者的分組情況。

　　無論是試驗(yàn)藥的安慰劑，還是陽(yáng)性對(duì)照藥物的安慰劑，均需通過藥品檢驗(yàn)部門的檢定，保證相應(yīng)的安慰劑與所模擬的試驗(yàn)藥物或?qū)φ账幬镌趧┬?、外觀、溶解度、氣味等方面一致。

　　以上內(nèi)容節(jié)選自陳峰教授和夏結(jié)來教授主編的《藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施叢書——臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)》。本書系統(tǒng)介紹了新藥、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求、規(guī)范和方法，可用于指導(dǎo)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、管理、資料分析、結(jié)果報(bào)告等。本書是以國(guó)際和我國(guó)臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，以我國(guó)臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)工作小組全體成員就臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)的理論、方法、法規(guī)、指導(dǎo)原則等諸多方面達(dá)成的一系列共識(shí)為藍(lán)本，并對(duì)共識(shí)進(jìn)行深度解讀。