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　　引言：規(guī)范醫(yī)療器械制造商提供的信息（包括醫(yī)療器械的標簽、標識和提供信息的符號等標記），有利于消除醫(yī)療器械國際貿(mào)易技術(shù)壁壘、降低成本；在醫(yī)療器械標記中提供必要的安全信息，則有利于提高醫(yī)療器械使用的安全性和可追溯性。

　　2014年10月1日，我國實施新版《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》，以更好地規(guī)范醫(yī)療器械說明書、標簽等標記，明確說明書、標簽等標記的開發(fā)和更改要求，確保醫(yī)療器械安全使用。但醫(yī)療器械標記不合規(guī)仍是我國醫(yī)療器械產(chǎn)品抽查中不合格的主要原因之一，甚至在每期發(fā)布的國家醫(yī)療器械抽查結(jié)果通告中，有關(guān)標識標簽、說明書不合規(guī)作為單獨一個項目予以統(tǒng)計。本文基于目前我國醫(yī)療器械說明書、標簽等標記的合規(guī)性現(xiàn)狀，探討我國醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量管理體系框架下如何提升醫(yī)療器械產(chǎn)品標記的合規(guī)性。

制造商提供信息的實施現(xiàn)狀

　　《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》（YY/T0287-2003/ISO13485：2003）明確醫(yī)療器械“標記（labelling）”為“書寫、印刷或圖示物”，可標貼在醫(yī)療器械或其包裝箱、包裝物上，或隨附于醫(yī)療器械，是與醫(yī)療器械標識、技術(shù)說明或使用說明有關(guān)的資料。

　　《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》（YY/T0287-2017/ISO13485：2016）對術(shù)語“標記”重新定義，使得標記的作用更加明確，將與醫(yī)療器械識別、技術(shù)說明、預(yù)期用途和正確使用有關(guān)的標簽、說明書等信息都視為標記。這也進一步明確醫(yī)療器械標記與法規(guī)、標準、風(fēng)險等相關(guān)，其合規(guī)性也將直接影響產(chǎn)品的合規(guī)性。與醫(yī)療器械識別相關(guān)的信息包括醫(yī)療器械名稱、規(guī)格型號、注冊或備案證編號、注冊人或備案人名稱住所、生產(chǎn)企業(yè)名稱住所等信息；有關(guān)技術(shù)說明的信息包括產(chǎn)品性能、主要結(jié)構(gòu)組成或者成分等；與預(yù)期用途相關(guān)的信息包括適用范圍、禁忌癥等；與正確使用有關(guān)的信息包括使用說明、安裝說明、備件更換說明、清潔消毒說明等以及使用過程中必要的警示信息等。

　　近年來，我國醫(yī)療器械法規(guī)體系不斷完善，相繼出臺了有關(guān)醫(yī)療器械命名規(guī)則、醫(yī)療器械唯一標識等方面的法規(guī)要求。產(chǎn)品上市前審批流程不斷優(yōu)化，不同產(chǎn)品審評指導(dǎo)原則不斷完善，對產(chǎn)品預(yù)期使用可能產(chǎn)生的風(fēng)險和安全性要求更加翔實、可實施，同時也對醫(yī)療器械說明書、標簽等標記中有關(guān)安全警示和正確使用等提出明確要求。醫(yī)療器械標準化體系不斷健全，等同轉(zhuǎn)化或制定了與產(chǎn)品通用要求和安全性相關(guān)標準，要求更多地使用標記、符號以快速、有效傳達有關(guān)安全、存儲、防護等警示信息，這些標記要求逐步與國際接軌。醫(yī)療器械風(fēng)險管理水平不斷提高，制造商風(fēng)險意識增強。

　　作為降低產(chǎn)品風(fēng)險的措施之一，在標簽、說明書等隨附文件甚至產(chǎn)品本身添加安全警示或正確使用等信息，被越來越多的制造商所接受和認可。

醫(yī)療器械標記合規(guī)性現(xiàn)狀

　　2017~2019年，國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布的國家醫(yī)療器械抽查結(jié)果通告（其中2017年為國家醫(yī)療器械質(zhì)量公告）相關(guān)數(shù)據(jù)見表1 。從產(chǎn)品類別來看，在產(chǎn)品抽查中發(fā)現(xiàn)標識、標簽及說明書不合格的產(chǎn)品主要是有源類醫(yī)療器械，如無創(chuàng)自動測量血壓計、半導(dǎo)體激光治療機等，極少數(shù)一次性使用無菌產(chǎn)品也存在類似問題，如一次性使用輸液器（帶針），植入類醫(yī)療器械沒有此類問題。這與有源類醫(yī)療器械產(chǎn)品種類繁多，不同產(chǎn)品標準對有關(guān)安全和性能的標識、標簽及說明書的內(nèi)容有不同要求相關(guān)。

　　對2017~2019年國家藥監(jiān)部門網(wǎng)站公布的在中國境內(nèi)開展業(yè)務(wù)活動的企業(yè)發(fā)布的醫(yī)療器械產(chǎn)品召回信息整理發(fā)現(xiàn)，其中由標識、標簽和說明書等標記不合規(guī)引發(fā)的產(chǎn)品召回數(shù)據(jù)見表2。

　　2017~2019年國家公布的醫(yī)療器械產(chǎn)品召回信息，從數(shù)量上看三年內(nèi)沒有明顯變化趨勢，有關(guān)標記的召回信息數(shù)量占總有效召回信息數(shù)量比值分別為15.85%、22.75%和23.25%，即在我國發(fā)布的醫(yī)療器械產(chǎn)品召回信息中約兩成和產(chǎn)品的標記不合規(guī)相關(guān)，并基本呈現(xiàn)上升態(tài)勢。

標記不合規(guī)產(chǎn)品的召回分級

　　我國醫(yī)療器械召回分為三級。2017~2019年與醫(yī)療器械標記相關(guān)的召回分級信息詳見圖1，由醫(yī)療器械標記合規(guī)性問題導(dǎo)致的產(chǎn)品召回主要為三級，這是因為大部分由于標簽、標識和說明書中隨附信息錯誤不會影響產(chǎn)品正常使用或?qū)е箩t(yī)療器械錯誤使用。但有一種情況，當植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品與其外包裝標稱的規(guī)格型號不同時，可能會引起醫(yī)療器械的錯誤使用，甚至引發(fā)不良事件，這種情況下可能會升級為二級召回。2017~2019年公布的與醫(yī)療器械標記相關(guān)的二級召回中，植入性醫(yī)療器械分別為4例、13例和9例；發(fā)生以上召回的原因主要為在產(chǎn)品包裝過程中可能發(fā)生混批情況，或者包裝標簽打印錯誤等。除植入性醫(yī)療器械外，其他二級召回還發(fā)生在無菌醫(yī)療器械和試劑類醫(yī)療器械等產(chǎn)品中。

國產(chǎn)與進口醫(yī)療器械召回數(shù)量對比

　　進口醫(yī)療器械的境外制造廠商在中國境內(nèi)指定的代理人應(yīng)按照法規(guī)要求對在我國境內(nèi)銷售的產(chǎn)品主動發(fā)布相關(guān)召回信息，即使本次召回可能不涉及銷售至我國的產(chǎn)品。國產(chǎn)醫(yī)療器械產(chǎn)品召回信息發(fā)布的主體一般為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)。圖2中可以發(fā)現(xiàn)，在我國發(fā)布的和產(chǎn)品標記相關(guān)的醫(yī)療器械召回信息中，進口醫(yī)療器械數(shù)量略高于國產(chǎn)醫(yī)療器械。

標記不合規(guī)導(dǎo)致召回的具體情形

　　對在國家藥監(jiān)部門網(wǎng)站上可識別的有效信息進行統(tǒng)計分析，可以發(fā)現(xiàn)，與醫(yī)療器械標記相關(guān)引發(fā)產(chǎn)品召回的原因可分為以下幾類：（1）不符合法規(guī)要求，如標簽缺少必要的中文信息、延續(xù)或變更注冊后未及時更新標記信息；（2）不符合產(chǎn)品標準要求，如未正確使用產(chǎn)品標準中規(guī)定標識或符號、說明書中缺少標準要求的安全信息；（3）缺少必要的安全提示或警示信息，如說明書中缺少對產(chǎn)品正確使用的提示信息；（4）產(chǎn)品與包裝標簽所示規(guī)格不一致，如混批或其他人為因素造成的標簽錯誤；（5）其他不涉及法規(guī)或標準要求、不涉及產(chǎn)品安全的標記更改等。針對以上分類，對已識別出的與標記合規(guī)性相關(guān)引發(fā)產(chǎn)品召回原因進行統(tǒng)計分析，結(jié)果如表3所示。

　　統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療器械說明書、標簽等標記不符合法規(guī)要求是引起產(chǎn)品召回的主要原因，2017~2019年其所占比例分別為46.43%、27.92%和29.25%。很多生產(chǎn)企業(yè)和進口代理商在對標簽和說明書等進行開發(fā)時并沒有充分考慮我國的法規(guī)要求，將語言、符號、計量單位等作為設(shè)計輸入，這直接導(dǎo)致設(shè)計輸出的標簽或說明書等出現(xiàn)缺少中文說明、非公制計量單位等不符合法規(guī)要求的情況?；蛘咴谘永m(xù)或變更注冊后，未及按照變更修改相關(guān)標記。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)從產(chǎn)品的策劃和設(shè)計開發(fā)過程徹底解決有關(guān)不符合法規(guī)要求的標記問題。

　　在統(tǒng)計過程中發(fā)現(xiàn)，有源類醫(yī)療器械標記不合規(guī)問題較多。2017~2019年，有源類醫(yī)療器械標記不符合產(chǎn)品要求導(dǎo)致的產(chǎn)品召回占該類召回總數(shù)的比例分別為100%、98.59%和78.26%。分析此類問題成因，主要是由于有源類醫(yī)療器械產(chǎn)品差別較大，不同產(chǎn)品適用的產(chǎn)品標準數(shù)量較多，在產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)過程中，生產(chǎn)企業(yè)未依據(jù)正確的標準或版本，采用了錯誤的符號或標識，或者未能識別標準對產(chǎn)品標記（標簽、說明書等）的具體要求等。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)需密切關(guān)注醫(yī)療器械相關(guān)法規(guī)的修訂變化，及時將標準要求轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品要求，加強標簽、說明書等標記文件的合規(guī)評審。

　　越來越多的企業(yè)把產(chǎn)品說明書或者隨附的安全提示或警示信息作為產(chǎn)品風(fēng)險控制措施之一。對于已上市產(chǎn)品，企業(yè)會選擇通過發(fā)布召回信息，向產(chǎn)品使用者提供涉及預(yù)期用途和正確使用的信息，如增加備用電池更換的說明、更正產(chǎn)品有效期時間等。從進口和國產(chǎn)醫(yī)療器械此項數(shù)據(jù)對比來看，進口醫(yī)療器械發(fā)布此項召回信息數(shù)量明顯高于國產(chǎn)醫(yī)療器械，這是由于一些進口產(chǎn)品企業(yè)質(zhì)量管理體系運行較好，在風(fēng)險管理對上市后監(jiān)督體系進行反饋過程中，觸發(fā)機制靈敏，達到一定的風(fēng)險等級或危害程度，即啟動向監(jiān)管機構(gòu)報告程序，包括不良事件或產(chǎn)品召回等。而我國醫(yī)療器械企業(yè)，對于此類危害較小的、不影響產(chǎn)品使用的信息更改，不會選擇通過產(chǎn)品召回的方式進行發(fā)布。

　　對于因產(chǎn)品與包裝標簽所示規(guī)格不一致導(dǎo)致的產(chǎn)品召回，其發(fā)生概率雖不是最高的，但是可能造成危害等級卻是最高的。從2017~2019年數(shù)據(jù)來看，此類召回信息中二級召回的數(shù)量超過50%。有的企業(yè)在召回原因說明中指出“可能存在7個批次包裝混批”的情況。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強生產(chǎn)現(xiàn)場控制，做好生產(chǎn)包裝后清場工作，加強包裝過程檢驗。生產(chǎn)過程中混批或是將產(chǎn)品名稱或規(guī)格型號打印錯誤，將直接導(dǎo)致產(chǎn)品的非預(yù)期使用或是錯誤使用，可能會導(dǎo)致延誤治療，甚至對患者造成更為嚴重的危害。

標記不合規(guī)問題解決路徑探討

　　全面推行醫(yī)療器械唯一標識（UDI）系統(tǒng)

　　2017年2月，國務(wù)院印發(fā)《“十三五”國家藥品安全規(guī)劃》，明確提出了“制定醫(yī)療器械編碼規(guī)則，構(gòu)建醫(yī)療器械編碼體系”的要求，宣布我國將全面建設(shè)醫(yī)療器械UDI系統(tǒng)。全面推行UDI系統(tǒng)是一個系統(tǒng)性強、周期長的過程，我國目前也僅對部分高風(fēng)險產(chǎn)品進行試點，在此期間生產(chǎn)企業(yè)或經(jīng)營企業(yè)應(yīng)做到提前布局，盡早熟悉并采用UDI編碼規(guī)則，在企業(yè)進行信息化管理時考慮UDI系統(tǒng)可能的數(shù)據(jù)接口、電子數(shù)據(jù)交換等需求。

　　提高有關(guān)醫(yī)療器械標記標準的通用性

　　不同醫(yī)療器械產(chǎn)品需使用的有關(guān)標記的標準有所不同（見表4）。由于這些標準是由不同的專業(yè)委員會編寫，因此在不同的標準中提供相同的安全或警示信息的符號不一致情況可能會出現(xiàn)，這可能會給使用標準編制標簽、說明書的生產(chǎn)企業(yè)帶來風(fēng)險，更主要的是會造成醫(yī)療器械使用者對不同標識理解錯誤進而可能產(chǎn)生風(fēng)險。

　　ISO/TC210 WG2工作組（按質(zhì)量原則對醫(yī)療器械應(yīng)用的通用要求）正在起草ISO20417《醫(yī)療器械制造商提供信息》標準。該標準規(guī)定了醫(yī)療器械或附件上的標識和標簽、包裝、標記和隨附信息的要求，目的是為其提供共同的、普遍適用的要求。這將有利于醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在進行產(chǎn)品標識、標簽、包裝、隨附信息等的設(shè)計開發(fā)中，更加全面的考慮產(chǎn)品風(fēng)險和安全信息，有利于醫(yī)療器械使用者快速準確的理解安全警示符合含義，防止非預(yù)期使用或錯誤使用。

　　加強醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)和生產(chǎn)過程控制

　　生產(chǎn)企業(yè)設(shè)計開發(fā)和制造醫(yī)療器械標記，也承擔(dān)標記合規(guī)性的主體責(zé)任。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該在設(shè)計開發(fā)、風(fēng)險管理、生產(chǎn)等過程中加強有關(guān)產(chǎn)品標記控制管理。制定由專人或部門定期收集法規(guī)和標準的要求，并識別其中與產(chǎn)品標記相關(guān)的要求，將其作為新產(chǎn)品開發(fā)或上市產(chǎn)品改進的需求；加強設(shè)計更改實施策劃，對可能發(fā)生有關(guān)標記的更改做到提前策劃，即時實施，避免延續(xù)注冊或變更注冊后使用原來的標記；加強標記生產(chǎn)過程和包裝過程控制，可通過采用在線監(jiān)測等方式，對每個生產(chǎn)環(huán)節(jié)中可能生成或貼附的標簽進行核驗，防止產(chǎn)品與標記不一致問題的發(fā)生。

　　綜上所述，醫(yī)療器械標記作為醫(yī)療器械產(chǎn)品的重要組成部分，承擔(dān)著標示產(chǎn)品和生產(chǎn)信息、滿足可追溯要求、提供必要的安全和警示信息等作用，其重要性不言而喻。隨著生產(chǎn)企業(yè)和使用者對醫(yī)療器械標記的重視程度的提高，我國醫(yī)療器械標記合規(guī)率將會有較大提升。我國全面推行UDI系統(tǒng)并提高有關(guān)醫(yī)療器械標記標準的通用性，將對提升醫(yī)療器械標記合規(guī)性有巨大幫助。
　　【本文選自“醫(yī)療器械藍皮書”《中國醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展報告（2020）》（主編：王寶亭 耿鴻武）】