?

　　2022年轉(zhuǎn)眼來到了第三個(gè)月，對(duì)于臨研行業(yè)的從業(yè)者來說，如何更加高效率、高質(zhì)量、高要求地完成項(xiàng)目的各項(xiàng)操作及任務(wù)體現(xiàn)了更多的挑戰(zhàn)，在一定程度上決定了今年自己是否能完成既定的目標(biāo)，同時(shí)更上一層樓。筆者結(jié)合個(gè)人的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，撰寫了此篇內(nèi)容，希望能對(duì)大家有所幫助。

　　臨床試驗(yàn)如何盡量避免方案違背及超窗，更好地管理項(xiàng)目？

　　①首先，最重要的：務(wù)必非常熟悉自己所負(fù)責(zé)項(xiàng)目的方案，尤其是入排標(biāo)準(zhǔn)和用藥，一般可以通過方案摘要了解本項(xiàng)目整體情況；方案一般有流程圖，要注意核對(duì)流程圖上每一個(gè)小細(xì)節(jié)，尤其是流程圖后面的備注部分，一般申辦方也會(huì)根據(jù)此流程圖做一些流程圖的小文件，可以在實(shí)際執(zhí)行的時(shí)候，對(duì)每一個(gè)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行逐一核對(duì)。已完成的及時(shí)標(biāo)注，未完成或待確認(rèn)的一定要及時(shí)做好備注，每個(gè)預(yù)篩患者都獨(dú)立弄一份，一直持續(xù)到研究完成。若申辦方未提供，CRC可根據(jù)項(xiàng)目情況自制，然后同CRA進(jìn)行核對(duì)。

　　②在熟悉方案和項(xiàng)目相關(guān)規(guī)定的前提下，進(jìn)行篩查患者，若初步合適可簽署知情同意書，簽完后務(wù)必告知患者自簽署起有哪些藥物是絕對(duì)禁忌的，需撰寫知情過程，過程也需體現(xiàn)患者詢問的具體問題；進(jìn)入篩選期后，注意安排好患者和研究者的時(shí)間，如下圖篩選期內(nèi)需收集的相關(guān)資料清晰明了，只需對(duì)照上圖中每一個(gè)細(xì)節(jié)進(jìn)行收集，可簡單匯總患者既往治療情況和篩選期檢查于CRA或申辦方醫(yī)學(xué)部進(jìn)行審核，確保不誤入違背入排的患者。同時(shí)注意安排好篩選期檢查，注意時(shí)間窗，一般病史類資料收集時(shí)間為0-28d，檢查在0-7天之內(nèi)。

　　③篩選期內(nèi)符合要求的，進(jìn)行隨機(jī)分配，此次應(yīng)注意分配到不同組別或隊(duì)列隨訪的要求會(huì)不一致，隨訪期內(nèi)需做的檢查可以參考流程圖進(jìn)行逐一核對(duì)，每次用藥前先仔細(xì)核查此次隨訪每一項(xiàng)檢查是否全部完成，涉及到有受試者日志卡的，需確認(rèn)受試者是否按時(shí)記錄服藥信息，查看是否有錯(cuò)服、漏服情況。研究者要確認(rèn)受試者是否達(dá)到并符合繼續(xù)用藥要求；尤其是發(fā)生AE事件2-4級(jí)時(shí)是否需要停藥，若方案要求2級(jí)應(yīng)延遲用藥，而研究者認(rèn)為2級(jí)影響不大，需出具正式的郵件于申辦方確認(rèn)，同時(shí)對(duì)方案中描述模糊（界定不明）的地方，也應(yīng)及時(shí)跟申辦方醫(yī)學(xué)或CRA確認(rèn)。

　　④符合用藥的基礎(chǔ)上，注意仔細(xì)核算所有涉及藥物的劑量，包括配液，核算的藥物劑量務(wù)必同研究者、CRA進(jìn)行一一核對(duì)，保證沒有任何錯(cuò)誤。研究者開具的醫(yī)囑或處方要再三進(jìn)行核對(duì)。對(duì)于注射用藥，研究護(hù)士配制藥品時(shí)需要CRC全程協(xié)助和監(jiān)督，避免錯(cuò)配、多配、漏配等情況，CRC要明確告知研究護(hù)士具體的配制操作及溶度要求，及協(xié)助研究護(hù)士觀測(cè)患者輸液期間是否有不良反應(yīng)。對(duì)于口服藥物，注意同種藥物的規(guī)格，如250mg的阿帕、375mg的阿帕存放地點(diǎn)、位置一致時(shí)，應(yīng)注意區(qū)分。發(fā)放患者時(shí)需再次核對(duì)，并明確告知正確的服用方法和記錄方法。

　　值得注意的是：對(duì)于患者若漏服或者不慎將當(dāng)日藥物丟失或掉落在地污染是否可以直接繼續(xù)取新藥服用，需要看方案要求，若要求任何情況下不允許患者私自服用，則可能導(dǎo)致方案違背。

　　⑤涉及除常規(guī)安全性檢查外，還需PK采血、免疫原性采血的患者，應(yīng)注意實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)規(guī)定的各樣本取樣的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，如給藥前和給藥后30min內(nèi)，及取樣后靜置的時(shí)間軸、及離心的轉(zhuǎn)速、時(shí)長，轉(zhuǎn)運(yùn)和分離的時(shí)長，如1210需給藥前30min內(nèi)采集一次PK和免疫原性采血，需靜置0.5-1h，在1-2h內(nèi)完成采樣、離心、轉(zhuǎn)運(yùn)、分離；阿帕需給藥前30min內(nèi)和給藥后4h內(nèi)采集一次Pk采血，無需靜置，但需在1h內(nèi)完成采樣、離心、轉(zhuǎn)運(yùn)和分離。因此，對(duì)于方案中的細(xì)節(jié)要求要非常熟悉，而且要掌握好研究護(hù)士的時(shí)間，如某患者12：00計(jì)劃服藥，不宜早于11:30前找研究護(hù)士采樣，也不宜11:50后才找護(hù)士采樣，兩者時(shí)間都易造成方案偏離。（建議：采用時(shí)間倒退法）

　　⑥違禁用藥和AE事件未及時(shí)處理導(dǎo)致方案違背或偏離：如某腫瘤患者體重下降基線期65kg，后續(xù)隨訪某周期41Kg，按方案要求需暫停用藥，但由于CRC平時(shí)按照常規(guī)思維只注重有沒有測(cè)量體重這個(gè)單純的數(shù)據(jù)，而忽視了體重下降達(dá)到某個(gè)百分比是個(gè)AE事件，就可能導(dǎo)致方案違背。

　　如患者8.6發(fā)生了嚴(yán)重截癱，有大面積潰瘍面，需要立即停藥處理，但由于CRC發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，或較遲聯(lián)系患者，導(dǎo)致未能及時(shí)停藥而造成更大的后果，也導(dǎo)致了方案違背。如某腫瘤患者藥物性肝損于外院行護(hù)肝治療，由于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院醫(yī)生不清楚患者具體的違禁用藥，及CRC同患者表述不清或未告知患者，導(dǎo)致患者在外院護(hù)肝治療時(shí)服用了違禁抗腫瘤用藥，導(dǎo)致重大方案違背。偏離大部分是CRC經(jīng)驗(yàn)缺乏或責(zé)任心不夠，導(dǎo)致某些指標(biāo)未在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成。

　　⑦時(shí)間窗計(jì)算：由于CRC對(duì)時(shí)間窗的理解有誤或計(jì)算錯(cuò)誤，或忘記了某患者的隨訪時(shí)間，或在隨訪時(shí)間將近時(shí)未及時(shí)提醒患者，或在規(guī)定的時(shí)間窗內(nèi)漏查了某項(xiàng)檢查，都易造成方案違背或偏離。

　　如某項(xiàng)目規(guī)定患者以每三周為一個(gè)用藥周期，即21天，若該患者首次用藥為2019.1.3，則下周期窗口期應(yīng)為2019.1.24±3d，許多CRC卻核算成2019.1.24±3d，易直接跳過2019.1.3首次用藥的時(shí)間或其他隨訪用藥當(dāng)天日期。

　　因此，CRC需加強(qiáng)對(duì)時(shí)間窗的理解，最好能提前將下周涉及患者需要進(jìn)行隨訪的患者排出來，包括安全性隨訪和生存期隨訪的患者，如“11002患者XXX，C6周期：2019.8.21±3d，需提前預(yù)約C7周期影像，本周期需加查心功能常規(guī)”，即每個(gè)患者都需提前做好隨訪計(jì)劃及安排，并將計(jì)劃及安排發(fā)CRA審核確認(rèn)。并提前一周告知患者需何時(shí)準(zhǔn)時(shí)來中心報(bào)到，需攜帶相關(guān)資料，并在預(yù)約時(shí)間前一天再次提醒患者來院行隨訪?；颊邅碓汉?，仔細(xì)核對(duì)流程圖上的每一個(gè)節(jié)點(diǎn)，確保所有的檢查全部完成。

　　⑧SAE上報(bào)：由于CRC對(duì)SAE的整體認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致發(fā)生了SAE漏報(bào)或未能及時(shí)上報(bào)，或未能在規(guī)定的24h內(nèi)進(jìn)行上報(bào)。SAE一般有個(gè)整體的概念，共性情況下需報(bào)SAE，但部分情況下，某些方案有規(guī)定特殊情況下是可以不用報(bào)的，如患者住院是為了報(bào)銷、或者行常規(guī)治療或其他社會(huì)原因。但部分申辦方規(guī)定既符合SAE又符合重要醫(yī)學(xué)事件的，既需要上報(bào)SAE，又需上報(bào)SIE，因此，具體的上報(bào)形式需按照方案的具體規(guī)定。

　　CRC應(yīng)經(jīng)常和患者保持聯(lián)系，而不是只有在隨訪期間才聯(lián)系患者，隨訪結(jié)束后也應(yīng)明確告知患者有任何不適之癥及其他治療方面務(wù)必告知自己，包括任何的用藥，必須等CRC確認(rèn)可以服用后才可以使用。同時(shí)需熟知SAE上報(bào)流程，一般得提前了解所做項(xiàng)目中心對(duì)SAE上報(bào)的要求，至少知道完整的一套SAE報(bào)告需要哪些資料。如省腫瘤一份完整的SAE包括：遞交信、機(jī)構(gòu)受理審批表、SAE報(bào)告表（表上寫清楚預(yù)期or非預(yù)期），省局回執(zhí)，國家局傳真失敗回執(zhí)及郵件及對(duì)方收到回執(zhí)，衛(wèi)健委傳真失敗回執(zhí)及郵件及對(duì)方收到回執(zhí)，申辦方安全部門郵件，倫理郵件（非正常工作時(shí)間段內(nèi)）。其他中心應(yīng)以所在中心要求為準(zhǔn)，并及時(shí)上報(bào)，避免未能在規(guī)定時(shí)間24h內(nèi)上報(bào)完成。

　　⑨腫瘤影像：腫瘤項(xiàng)目最重要的是要經(jīng)過影像進(jìn)行評(píng)估，看患者的治療程度，因此需要特別重視。首先，在篩選期，需要收集患者所有的影像資料，包括骨掃描和PET-CT，也包括在外院既往行的影像，在患者目前所擁有并確定在本項(xiàng)目窗口期內(nèi)可以使用的影像資料情況下，同時(shí)根據(jù)方案規(guī)定需做的影像部位，同研究者核實(shí)患者需要加做或重做的影像檢查。

　　由于后期PD（疾病進(jìn)展）的患者需要終止研究，因此，在基線期要確保所有的可疑病灶都進(jìn)行掃描，影像老師可進(jìn)行評(píng)估為靶病灶或非靶病灶。避免基線期漏查某部位病灶，而后期隨訪發(fā)現(xiàn)時(shí)，該病灶成為新發(fā)病灶，導(dǎo)致患者疾病進(jìn)展，進(jìn)而需要終止治療。然后影像資料及時(shí)拷貝、上傳和刻盤，一般建議影像報(bào)告出具當(dāng)日即完成影像評(píng)估，可提前預(yù)約，評(píng)估時(shí)CRC需全程關(guān)注影像老師評(píng)估的節(jié)點(diǎn)，避免漏評(píng)情況。

　　⑩目前CTCAE分級(jí)主要有兩個(gè)版本，一個(gè)CTCAE4.03版本，一個(gè)CTCAE5.0版本，腫瘤項(xiàng)目應(yīng)用較多，具體使用哪個(gè)版本要按照方案要求來，有些方案明確規(guī)定按CTCAE4.03版本，有些明確CTCAE5.0版本。但需要注意的是，算級(jí)別的時(shí)候，應(yīng)根據(jù)實(shí)際提供的檢查單來算，如本院常規(guī)ALT：90.2，正常值范圍為0-40U/L，4.03版規(guī)定超過3.0-5.0倍正常值上限記為2級(jí)，即本院為1級(jí)；如某外院ALT：90.2，正常值范圍為10-30U/L，即外院為2級(jí)。CTCAE5.0版本的要注意患者基線期值的水平，會(huì)有兩個(gè)不同標(biāo)準(zhǔn)，一個(gè)是基線期正常的情況下分級(jí)，一個(gè)基線期異常的情況下進(jìn)行分級(jí)。

　　以上是個(gè)人一些建議，真正在執(zhí)行項(xiàng)目的過程中我們會(huì)遇到各種各樣的問題，大小不一，而如何在項(xiàng)目前期、項(xiàng)目中期及項(xiàng)目后期管理好項(xiàng)目，盡最大化的保質(zhì)保量，需要我們所有從業(yè)人員的共同努力和不斷探索，而不斷地深入學(xué)習(xí)是最有效的捷徑，愿我們的每一份付出都有結(jié)果。
　　作者：湯朵