附件：體外診斷試劑分析性能評估（準(zhǔn)確度-方法學(xué)比對）技術(shù)審查指導(dǎo)原則（食藥監(jiān)辦械函[2011]116號）.doc

體外診斷試劑分析性能評估（準(zhǔn)確度-方法學(xué)比對）技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（食藥監(jiān)辦械函[2011]116號）

一、前言

準(zhǔn)確度評估資料是評價擬上市產(chǎn)品有效性的重要依據(jù)，也是產(chǎn)品注冊所需的重要申報資料之一。定量檢測方法的方法學(xué)比對試驗(yàn)是評估準(zhǔn)確度的方法之一，可以與參考方法或臨床公認(rèn)質(zhì)量較好的已上市產(chǎn)品進(jìn)行比對。

本指導(dǎo)原則基于國家食品藥品監(jiān)督管理局《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》的有關(guān)要求，參考CLSI有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對采用方法學(xué)比對進(jìn)行準(zhǔn)確度評估的實(shí)驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)處理方法進(jìn)行了原則性要求。其目的是為生產(chǎn)企業(yè)采用方法學(xué)比對進(jìn)行準(zhǔn)確度評估并準(zhǔn)備準(zhǔn)確度評估資料提供原則性指導(dǎo)，也為注冊管理部門審核該部分分析性能評估資料提供技術(shù)參考。

由于體外診斷試劑產(chǎn)品發(fā)展速度快、專業(yè)跨度大，國家食品藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時對本指導(dǎo)原則進(jìn)行修訂。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于首次申請注冊、申請?jiān)S可事項(xiàng)變更的用于定量檢測的體外診斷產(chǎn)品。因體外診斷產(chǎn)品評價是將儀器、試劑、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品等作為一個系統(tǒng)進(jìn)行評價，因此方法學(xué)比對的評價采用系統(tǒng)的概念進(jìn)行描述。如特殊產(chǎn)品不適用于本指導(dǎo)原則，可進(jìn)行詳細(xì)說明并采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行準(zhǔn)確度評價。

三、基本要求

（一）方法學(xué)比對實(shí)驗(yàn)的基本要求

1.操作者應(yīng)熟悉待評價系統(tǒng)和比對系統(tǒng)的操作。

2.編寫系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，其中包括校準(zhǔn)程序和室內(nèi)質(zhì)控程序，采用合適的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品并保持儀器處于正常狀態(tài)。

3.比對系統(tǒng)的選擇

比對系統(tǒng)應(yīng)具有以下條件：

（1）具有比待評價系統(tǒng)更好的精密度；

（2）同待評價系統(tǒng)檢測結(jié)果具有相同的單位；

（3）如有參考方法應(yīng)具有與參考方法已知的偏差。

比對系統(tǒng)應(yīng)該選擇正確性經(jīng)過驗(yàn)證的系統(tǒng)，根據(jù)實(shí)際條件，選擇的順序如下：參考方法、原裝系統(tǒng)、配套系統(tǒng)、經(jīng)過驗(yàn)證的非配套系統(tǒng)。

4.待評價系統(tǒng)的處理

進(jìn)行方法學(xué)對比實(shí)驗(yàn)前，應(yīng)該對待評價系統(tǒng)進(jìn)行初步評價，并且對待評價系統(tǒng)進(jìn)行精密度及線性的評價（參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)），只有在以上評價完成并且符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求后，才可進(jìn)行方法學(xué)對比實(shí)驗(yàn)。

（二）方法學(xué)比對實(shí)驗(yàn)的評估及數(shù)據(jù)處理方法

1.實(shí)驗(yàn)樣本的基本要求

（1）按照實(shí)驗(yàn)對樣本的要求收集處理病人樣本，樣本貯存時間及條件由被測組分的穩(wěn)定性而定，盡可能避免使用貯存的樣本。

（2）樣本應(yīng)來自于不同患者，并且此患者所患疾病對于被測組分的影響應(yīng)該是已知的，樣本不應(yīng)含有干擾此方法的組分。

（3）樣本濃度應(yīng)在方法的線性范圍內(nèi)，并覆蓋醫(yī)學(xué)決定水平。通?；緩木€性范圍的低限到線性范圍的高限（應(yīng)至少有50%的樣本在參考范圍以外，但在線性范圍內(nèi)）。分析樣本的濃度應(yīng)盡可能在線性范圍內(nèi)均勻分布。商品質(zhì)控物或者校準(zhǔn)物可能存在基質(zhì)效應(yīng)，應(yīng)避免使用。

2.實(shí)驗(yàn)過程

（1）每天選擇8個臨床患者樣本，按1到8的順序編號。用兩種方法同時進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，按照1，2，3，4，5，6，7，8，8，7，6，5，4，3，2，1的樣本順序進(jìn)行測定。

（2）以上實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)5天，即至少分析40個不同的臨床患者樣本。每天實(shí)驗(yàn)必須進(jìn)行校準(zhǔn)和室內(nèi)質(zhì)控，只有在室內(nèi)質(zhì)控合格的情況下，當(dāng)天的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)才有效。

3.數(shù)據(jù)處理及結(jié)果報告

（1）記錄測定結(jié)果（X_ij和Y_ij），

X_ij 為比對系統(tǒng)測定值

Y_ij為待評價系統(tǒng)測定值

i為測定樣本的序號（1、2、3...40）

j為同一樣本同一天測定的次序（1、2）

（2）計算每個樣本測定的均值（Xi和Yi），樣本重復(fù)測定間差值的絕對值（DXi和DYi）及兩種方法測定結(jié)果間的均值差值（Yi-Xi）。相關(guān)實(shí)驗(yàn)記錄見表1。

表1

注： i=1、2┄40。

（3）以Yi對Xi作散點(diǎn)圖。

（4）以（Yi-Xi）對做偏倚圖。

（5）以（Yij-Xij）對做偏倚圖。

（6）檢查批內(nèi)離群點(diǎn)：計算樣本重復(fù)測定間差值（DXi 和DYi）的平均數(shù)，

樣本重復(fù)測定間差值超出該平均數(shù)4倍時，則判斷為離群點(diǎn)，如離群點(diǎn)超過1個時，整組數(shù)據(jù)應(yīng)舍棄，尋找原因后重新進(jìn)行評價。如離群點(diǎn)為1個，可以補(bǔ)充數(shù)據(jù)后重新進(jìn)行統(tǒng)計。

（7）檢查批間離群點(diǎn)：計算兩種方法測定結(jié)果間均值差值（│Yi-Xi│）的平均數(shù)，如兩種方法測定結(jié)果間均值差值超出該平均數(shù)4倍時，則判斷該樣本為離群點(diǎn)，如離群點(diǎn)超過1個時，整組數(shù)據(jù)應(yīng)舍棄，尋找原因后重新進(jìn)行評價。如離群點(diǎn)為1個，可以補(bǔ)充數(shù)據(jù)后重新進(jìn)行統(tǒng)計。

（8）相關(guān)系數(shù)計算：利用所有樣本雙份測定值進(jìn)行相關(guān)系數(shù)計算，如果r≥0.975（或r²≥0.95），則認(rèn)為選擇的數(shù)據(jù)范圍適合，數(shù)據(jù)滿足要求。該分析的誤差可以由數(shù)據(jù)范圍給以適當(dāng)補(bǔ)償，并且可以采用簡單的線性回歸來評價斜率和截距。

如果r²<0.95，那么必須通過分析另外一些樣品以擴(kuò)大數(shù)據(jù)范圍，然后再檢查全部數(shù)據(jù)系列，如仍然r²<0.95，則應(yīng)尋找待評價方法存在的缺陷，糾正后重新進(jìn)行試驗(yàn)。

對于某些免疫項(xiàng)目，可適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)，原則上r²≥0.90，則認(rèn)為數(shù)據(jù)范圍適合，數(shù)據(jù)滿足要求。

（9）回歸計算：利用所有樣本雙份測定的有效數(shù)據(jù)，計算兩個方法間的線性回歸方程：Y= bX+a。

（10）偏差估計：在醫(yī)學(xué)決定水平，利用回歸方程計算預(yù)期偏差，預(yù)期偏差Bx=a+（b-1）X，相對偏差=Bx/X。

（11）結(jié)果評估：結(jié)果至少應(yīng)滿足相關(guān)國際及國家標(biāo)準(zhǔn)，同時滿足臨床需求。

四、其他應(yīng)注意的問題

（一）采用的患者樣本對于被測組分的影響應(yīng)該是已知的，樣本不應(yīng)含有干擾此檢測方法的組分。

（二）樣本貯存時間及條件由被測組分的穩(wěn)定性而定，盡可能避免使用貯存的樣本。

（三）實(shí)驗(yàn)前必須對待評價系統(tǒng)進(jìn)行精密度及線性的評價，評價合格后方可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

五、名詞解釋

（一）待評價系統(tǒng)：擬進(jìn)行性能評估的產(chǎn)品。

（二）比對系統(tǒng)：參考方法（系統(tǒng)）或臨床公認(rèn)質(zhì)量較好的已上市產(chǎn)品。

六、參考文獻(xiàn)：

EP9-A2: Method comparison and bias estimation using patient samples； Approved Guideline-Second Edition.