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金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2014年第6號(hào)）

一、前言

金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)作為骨科植入性醫(yī)療器械，是治療骨折的主要手段之一，其安全性和有效性直接影響骨折的治療效果。本指導(dǎo)原則旨在為申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)的注冊(cè)申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則系對(duì)金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則涵蓋的金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)適用于四肢骨（包括上肢帶骨：鎖骨、肩胛骨，自由上肢骨：肱骨、橈骨、尺骨、腕骨、掌骨、指骨，下肢帶骨：髖骨、坐骨、恥骨；自由下肢骨：股骨、髕骨、脛骨、腓骨、跗骨、跖骨、趾骨）骨折內(nèi)固定；由非鎖定金屬接骨板、非鎖定金屬接骨螺釘、鎖定金屬接骨板、鎖定金屬接骨螺釘和空心螺釘組成；由外科植入物用金屬材料制成，包括純鈦、Ti6Al4V鈦合金、TC4鈦合金、TC4ELI鈦合金、Ti6Al7Nb鈦合金、00Cr18Ni14Mo3不銹鋼、00Cr18Ni15Mo3N不銹鋼、高氮不銹鋼、鍛造鈷鉻鉬合金。本指導(dǎo)原則不適用特殊設(shè)計(jì)及創(chuàng)新設(shè)計(jì)的產(chǎn)品。

三、基本要求

（一）注冊(cè)單元的劃分

金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)可按照實(shí)現(xiàn)某種臨床預(yù)期用途的產(chǎn)品組合劃分注冊(cè)單元，亦可以組件作為注冊(cè)單元進(jìn)行申報(bào)：

1.若按照實(shí)現(xiàn)某種臨床預(yù)期用途的產(chǎn)品組合進(jìn)行申報(bào)，金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)包括如下注冊(cè)單元：

（1）直型非鎖定金屬接骨板系統(tǒng)：由直型非鎖定金屬接骨板、非鎖定金屬接骨螺釘組成。

（2）解剖型非鎖定金屬接骨板系統(tǒng)：由解剖型非鎖定金屬接骨板、非鎖定金屬接骨螺釘組成。

（3）角度型非鎖定金屬接骨板系統(tǒng)：由非鎖定金屬角度固定器、非鎖定金屬接骨螺釘組成。

（4）鎖定型金屬接骨板系統(tǒng)：一般由鎖定金屬接骨板、鎖定金屬接骨螺釘組成。若鎖定金屬接骨板包含非鎖定螺釘孔型設(shè)計(jì)，該系統(tǒng)亦可包括與鎖定金屬接骨板的非鎖定螺釘孔配合使用的非鎖定金屬接骨螺釘。鎖定金屬接骨螺釘包含一體式和組合式兩種結(jié)構(gòu)。

注：上述條款中非鎖定金屬接骨螺釘包括與金屬接骨板配合使用的深螺紋螺釘、淺螺紋螺釘、實(shí)心螺釘、空心螺釘?shù)?，鎖定金屬接骨螺釘包括實(shí)心螺釘、空心螺釘、桿狀螺釘、螺塞等型式。

2.若以組件為注冊(cè)單元進(jìn)行申報(bào)，金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)主要包括如下注冊(cè)單元：

（1）直型非鎖定金屬接骨板；

（2）解剖型非鎖定金屬接骨板；

（3）非鎖定金屬角度固定器；

（4）鎖定金屬接骨板；

（5）非鎖定金屬接骨螺釘；

（6）鎖定金屬接骨螺釘；

（7）空心螺釘。

（二）產(chǎn)品的技術(shù)資料

1.提供產(chǎn)品的基本信息，包括：

（1）產(chǎn)品各型號(hào)、各組件、各關(guān)鍵部位（如接骨板的各種孔型、接骨螺釘?shù)念^部及螺紋部分等）的結(jié)構(gòu)圖。

（2）產(chǎn)品各組件的材料牌號(hào)及其符合的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，材料牌號(hào)的描述應(yīng)與其符合的標(biāo)準(zhǔn)一致。進(jìn)口產(chǎn)品的材料牌號(hào)及符合標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)超過(guò)原產(chǎn)國(guó)上市證明文件/說(shuō)明書(shū)批準(zhǔn)的范圍。

（3）接骨板螺釘孔孔徑的具體標(biāo)稱(chēng)值及公差，接骨板長(zhǎng)度、寬度、厚度、角度的具體標(biāo)稱(chēng)值，接骨板螺釘孔的孔數(shù)。

（4）接骨螺釘直徑的具體標(biāo)稱(chēng)值及公差和長(zhǎng)度的具體標(biāo)稱(chēng)值。

（5）各型號(hào)產(chǎn)品的具體適用部位（如股骨近端、脛骨平臺(tái)、股骨干等）。

2.提供產(chǎn)品各型號(hào)規(guī)格的劃分原則。

3.對(duì)于改進(jìn)型產(chǎn)品，應(yīng)在設(shè)計(jì)原理、結(jié)構(gòu)型式、特征尺寸、力學(xué)性能和預(yù)期用途等方面與中國(guó)境內(nèi)已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，以證明其具有相同的安全有效性。

4.提供產(chǎn)品力學(xué)性能確定依據(jù)的研究資料，如金屬接骨板彎曲強(qiáng)度和等效彎曲剛度；金屬接骨螺釘最大扭矩和最大斷裂扭轉(zhuǎn)角；金屬角度固定器壓彎性能（壓彎剛度和壓彎強(qiáng)度）、側(cè)板彎曲性能（彎曲剛度、彎曲強(qiáng)度和等效彎曲剛度）、角度固定器及側(cè)板彎曲疲勞性能等確定依據(jù)的研究資料。

5.明確產(chǎn)品從人體取出期限及其確定依據(jù)。

6.關(guān)于產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制：

（1）詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。

（2）明確特殊過(guò)程和關(guān)鍵工藝，提供特殊過(guò)程的確認(rèn)資料以及關(guān)鍵工藝的驗(yàn)證資料。如陽(yáng)極氧化工藝驗(yàn)證資料中，對(duì)于經(jīng)著色陽(yáng)極氧化處理的產(chǎn)品，可通過(guò)表面元素分析法驗(yàn)證其氧化層未引入與基體材料不一致的新元素；對(duì)于經(jīng)微弧陽(yáng)極氧化處理的產(chǎn)品，可通過(guò)表面元素分析法驗(yàn)證其氧化層元素組成，應(yīng)對(duì)引入的新元素提供質(zhì)量控制要求；應(yīng)通過(guò)適當(dāng)?shù)纳飳W(xué)試驗(yàn)方法（至少包括細(xì)胞毒性）來(lái)評(píng)估該工藝下產(chǎn)品的生物安全性。

（3）明確產(chǎn)品的清洗過(guò)程，提供經(jīng)清洗過(guò)程后加工助劑殘留控制的驗(yàn)證資料。

（4）明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液、拋光劑等）的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

7.滅菌產(chǎn)品應(yīng)參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品貨架壽命的驗(yàn)證資料。鑒于本指導(dǎo)原則涵蓋的產(chǎn)品為金屬材料產(chǎn)品，僅要求對(duì)包裝系統(tǒng)的性能穩(wěn)定性進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)于不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應(yīng)分別提供驗(yàn)證資料。

8.明確非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)。

9.對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，明確輻照劑量并提供確定依據(jù)；對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，提供關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定依據(jù)。

（三）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理資料

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識(shí)別金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征,從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功能失效、老化及存儲(chǔ)不當(dāng)引起的危害等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施，綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)的危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列（即危害成因分析））、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告可參照附錄《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求》進(jìn)行編制。

（四）注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上, 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中試驗(yàn)方法應(yīng)依據(jù)有關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制訂，或應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

1.相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)舉例

YY 0340 外科植入物基本原則；

YY/T 0640 無(wú)源外科植入物通用要求；

YY 0341 骨結(jié)合用無(wú)源外科金屬植入物通用技術(shù)條件；

YY 0017 骨接合植入物金屬接骨板；

YY 0018 骨接合植入物金屬接骨螺釘；

YY/T 0856 骨接合植入物金屬角度固定器；

GB/T 13810外科植入物用鈦及鈦合金加工材；

GB 4234 外科植入物用不銹鋼；

ISO 5832-1 外科植入物金屬材料第1部分：鍛造不銹鋼；

ISO 5832-2 外科植入物金屬材料第2部分：純鈦；

ISO 5832-3 外科植入物金屬材料第3部分：鈦-6鋁-4釩合金加工材；

ISO 5832-11 外科植入物-金屬材料-第11部分：鈦-6鋁-7鈮合金加工材

ISO 5832-12 外科植入物-金屬材料-第12部分：鍛造鈷-鉻-鉬合金；

GB/T 14233.2 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法第2部分：生物學(xué)試驗(yàn)方法

2.產(chǎn)品相關(guān)信息

（1）明示產(chǎn)品的組成、各組成部分的材料牌號(hào)及符合的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

（2）提供各型號(hào)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖并標(biāo)識(shí)特征參數(shù)。

（3）提供接骨板螺釘孔孔徑的具體標(biāo)稱(chēng)值及公差、接骨板長(zhǎng)度、寬度、厚度、角度的具體標(biāo)稱(chēng)值、接骨板螺釘孔的孔數(shù)；以及接骨螺釘直徑的具體標(biāo)稱(chēng)值和公差、接骨螺釘長(zhǎng)度的具體標(biāo)稱(chēng)值。

（4）提供接骨板孔型的俯視圖和剖面圖、接骨螺釘頭部和螺紋部分的剖面圖并標(biāo)識(shí)重要部位尺寸。

3.技術(shù)要求

（1）產(chǎn)品的化學(xué)成分和顯微組織。

（2）不銹鋼產(chǎn)品的耐腐蝕性能。

（3）產(chǎn)品的表面質(zhì)量，包括外觀、表面缺陷和表面粗糙度。

（4）產(chǎn)品重要部位尺寸和公差：接骨螺釘頂徑和底徑，接骨板螺釘孔的孔徑。

（5）產(chǎn)品的力學(xué)性能，如：

①硬度。

②金屬接骨板彎曲強(qiáng)度和等效彎曲剛度。

對(duì)于符合YY/T 0342《外科植入物接骨板彎曲強(qiáng)度和剛度的測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定的金屬接骨板，即接骨板的直型部分長(zhǎng)度≥50mm、螺釘孔的孔距≥10mm、螺釘孔的孔數(shù)≥4，當(dāng)接骨板螺釘孔的孔數(shù)為4或5孔時(shí)，最外孔距離接骨板邊緣的距離≥10 mm，橫截面彎曲的接骨板距中心平面的偏離量不超過(guò)接骨板寬度的1/6時(shí)，應(yīng)規(guī)定其彎曲強(qiáng)度和等效彎曲剛度。對(duì)于不符合YY/T 0342標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的金屬接骨板，應(yīng)在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中明示接骨板直型部分的長(zhǎng)度、螺釘孔的孔距、螺釘孔的孔數(shù)，當(dāng)接骨板為4或5孔時(shí)，明示最外孔距離接骨板邊緣的距離，橫截面彎曲的接骨板距中心平面的偏離量。

③金屬接骨螺釘最大扭矩和最大斷裂扭轉(zhuǎn)角。

對(duì)于不同材料、不同螺紋型式、不同標(biāo)稱(chēng)直徑、不同頭部型式（如球形、錐形、鎖定型等）螺釘?shù)淖畲笈ぞ睾妥畲髷嗔雅まD(zhuǎn)角應(yīng)分別規(guī)定。

④金屬角度固定器壓彎性能（壓彎剛度和壓彎強(qiáng)度）、側(cè)板彎曲性能（彎曲剛度、彎曲強(qiáng)度和等效彎曲剛度）、角度固定器及側(cè)板彎曲疲勞性能。

（6）鎖定型金屬接骨板系統(tǒng)中鎖定接骨板與鎖定接骨螺釘?shù)呐浜闲阅堋?/p>

（7）滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌性能。

（五）產(chǎn)品的注冊(cè)檢驗(yàn)

典型性產(chǎn)品的選擇：在不同材料牌號(hào)產(chǎn)品應(yīng)分別進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)的前提下，在同一注冊(cè)單元內(nèi)：

（1）接骨板及接骨螺釘應(yīng)分別進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)；

（2）鎖定接骨螺釘與非鎖定接骨螺釘應(yīng)分別進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)；

（3）深螺紋螺釘、淺螺紋螺釘應(yīng)分別進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)；

（4）實(shí)心螺釘和空心螺釘應(yīng)分別進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。

（六）產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)資料

1.臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

除受試產(chǎn)品本身的性能外，金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)的臨床療效受多種因素影響，如損傷嚴(yán)重程度、手術(shù)操作技術(shù)、術(shù)后功能鍛煉等。因此，該類(lèi)產(chǎn)品的療效指標(biāo)考察骨折的愈合情況，可不考察骨折累及部位的功能評(píng)分（如關(guān)節(jié)活動(dòng)度、肌力等）和骨密度等指標(biāo)。

（1）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)以“產(chǎn)品有效率”為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，將“產(chǎn)品有效”定義為同時(shí)滿(mǎn)足以下要求（a）骨折愈合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：局部無(wú)壓痛及縱向叩擊痛，局部無(wú)異?；顒?dòng)；術(shù)后24周骨折部位正側(cè)位X線片上骨折間隙模糊或消失，或者正側(cè)位X線片上可見(jiàn)連續(xù)性骨痂越過(guò)骨折線；（b）術(shù)后24周受試產(chǎn)品無(wú)變形或斷裂。

（2）次要評(píng)價(jià)指標(biāo)

有效性指標(biāo)：（a）手術(shù)復(fù)位內(nèi)固定后骨折愈合時(shí)間；（b）手術(shù)醫(yī)生對(duì)產(chǎn)品術(shù)中操作性能的評(píng)價(jià)；

安全性指標(biāo)：隨訪期間應(yīng)觀察接骨板、接骨螺釘?shù)淖冃?、斷裂、松?dòng)，以及骨折不愈合、延遲愈合等不良事件的發(fā)生情況。

2.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型

鑒于該類(lèi)產(chǎn)品在實(shí)際臨床應(yīng)用中表現(xiàn)良好，且在研發(fā)及生產(chǎn)過(guò)程中沒(méi)有發(fā)生本質(zhì)改變,僅在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、表面處理等方面進(jìn)行改進(jìn)或僅僅進(jìn)行仿制，可在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)用單組目標(biāo)值法，即臨床試驗(yàn)不設(shè)立對(duì)照組。

3.臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間與隨訪時(shí)間點(diǎn)

臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，應(yīng)隨訪至骨折的臨床愈合，至少為6個(gè)月。應(yīng)在術(shù)后7天內(nèi)、6周、12周、24周進(jìn)行臨床隨訪評(píng)估。

4.樣本量的估算

申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供樣本量足以評(píng)價(jià)該類(lèi)產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)，包括以下內(nèi)容：同類(lèi)產(chǎn)品臨床認(rèn)可的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的目標(biāo)值、受試產(chǎn)品主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)期療效、I型誤差α、Ⅱ型誤差β；所用到的樣本量計(jì)算公式；失訪率的合理估計(jì)；使用的統(tǒng)計(jì)軟件；引用的參考文獻(xiàn)等。例如：行業(yè)認(rèn)可的該類(lèi)產(chǎn)品有效率的目標(biāo)值為80%，當(dāng)雙側(cè)α取0.05，β取0.2，按照經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)學(xué)公式，若申報(bào)產(chǎn)品術(shù)后6個(gè)月的預(yù)期有效率假設(shè)為95%，納入臨床試驗(yàn)的受試者病例數(shù)至少為42例，假設(shè)20%的失訪率，則受試者病例數(shù)至少為53例；若申報(bào)產(chǎn)品術(shù)后六個(gè)月的預(yù)期有效率假設(shè)為90%，納入臨床試驗(yàn)的受試者病例數(shù)至少為108例，假設(shè)20%的失訪率，則受試者病例數(shù)至少為135例。

5.人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征

（1）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

（2）臨床療效相關(guān)的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的階段和程度、臨床分類(lèi)、疾病亞組，如骨折原因、骨折后至手術(shù)時(shí)間、骨折的臨床癥狀觀察和局部體征檢查、骨折部位正側(cè)位X線檢查，軟組織損傷類(lèi)型（開(kāi)放性/閉合性）、AO分型（組、亞組、限定）等；

（3）既往病史：是否有骨質(zhì)疏松、營(yíng)養(yǎng)不良（鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵等）、貧血、激素缺乏（生長(zhǎng)激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、吸煙、嗜酒、手術(shù)史、糖尿病史等。

6.病例選擇

通過(guò)入排標(biāo)準(zhǔn)確定臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群，需同時(shí)兼顧目標(biāo)人群的同質(zhì)性及代表性。

（1）入選標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素

如年齡；性別；軟組織損傷情況；受傷原因；骨折的AO分型；自愿參加臨床驗(yàn)證并簽署知情同意書(shū)等。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素

如骨髓炎；病理性骨折；骨折伴有嚴(yán)重的軟組織損傷；骨折合并血管損傷；骨折合并骨筋膜室綜合征；嚴(yán)重骨缺損；嚴(yán)重多發(fā)傷；研究者通過(guò)病史與骨折部位X線片判斷存在骨質(zhì)疏松；全身系統(tǒng)性疾??；使用化療藥物；接受放射治療；系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素；使用生長(zhǎng)因子；長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個(gè)月以上）；長(zhǎng)期使用非甾體類(lèi)消炎藥（連續(xù)使用3個(gè)月以上）；一年內(nèi)有酗酒；不能保證在骨折愈合期間戒煙；藥物濫用；研究者判斷不適合入選的其他情況（如：代謝性骨病、小兒麻痹后遺癥等）等。

（3）不同部位骨折病例的納入比例

對(duì)于直型非鎖定金屬接骨板系統(tǒng)、解剖型非鎖定金屬接骨板系統(tǒng)、角度型非鎖定金屬接骨板系統(tǒng)臨床試驗(yàn)單元，建議下肢骨折病例的比例不低于50%。

對(duì)于鎖定型金屬接骨板系統(tǒng)臨床試驗(yàn)單元，建議使用直型、解剖型、角度型接骨板系統(tǒng)的病例各占一定比例，最少病例比例不低于10%，同時(shí)下肢骨折病例的比例不低于50%。

7.統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性。所有簽署知情同意書(shū)并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)，并在研究方案中預(yù)先說(shuō)明。

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全集，研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例主要評(píng)價(jià)指標(biāo)缺失值的填補(bǔ)方法（如最差值法等）應(yīng)在方案中予以說(shuō)明，并進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

應(yīng)在方案中預(yù)先寫(xiě)明具體的統(tǒng)計(jì)分析方法、統(tǒng)計(jì)分析軟件及版本。

計(jì)算主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的95%置信區(qū)間。當(dāng)受試產(chǎn)品主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的95%置信區(qū)間下限大于目標(biāo)值，認(rèn)為該臨床驗(yàn)證成功，即受試產(chǎn)品達(dá)到行業(yè)認(rèn)可的目標(biāo)。

對(duì)于同一患者存在兩處骨折的情況，應(yīng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行靈敏度分析，即分別對(duì)病例（可以隨機(jī)選擇一處骨折，或選擇兩處骨折中療效較差者）及例次（所有植入物）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

對(duì)驗(yàn)證期間發(fā)生的所有有害事件的種類(lèi)、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與驗(yàn)證產(chǎn)品的關(guān)系應(yīng)列表描述。

（七）產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告

參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》中對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤報(bào)告的要求提交相關(guān)資料。

（八）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)

1.說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號(hào)）要求，還應(yīng)符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

2.產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌癥、注意事項(xiàng)應(yīng)與臨床試驗(yàn)所驗(yàn)證的范圍一致。

3.產(chǎn)品有效期、從人體取出的期限、采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌方法等信息應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告所述一致。

四、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第276號(hào)）

2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號(hào)）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號(hào)）

4.《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號(hào)）

5.YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》

6.YY/T 0342《外科植入物接骨板彎曲強(qiáng)度和剛度的測(cè)定》

7.《無(wú)源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號(hào)文）

8.《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號(hào)文）

附錄：金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求

一、總體要求

應(yīng)提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)由生產(chǎn)企業(yè)的最高管理者（法人）或其授權(quán)的代表簽字批準(zhǔn)。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)說(shuō)明：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息。風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告還應(yīng)說(shuō)明：在產(chǎn)品研發(fā)初期階段形成的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃；已識(shí)別了產(chǎn)品有關(guān)的可能危害，并對(duì)危害產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了估計(jì)和評(píng)價(jià)；在降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施方面，考慮了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并有針對(duì)性地實(shí)施了技術(shù)和管理方面的措施；通過(guò)產(chǎn)品的性能測(cè)試、生產(chǎn)工藝的確認(rèn)及驗(yàn)證、相關(guān)文件的審查、試生產(chǎn)等活動(dòng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性進(jìn)行驗(yàn)證；對(duì)產(chǎn)品的安全性作出承諾。

二、風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告內(nèi)容

（一）職責(zé)權(quán)限

應(yīng)明確參與風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的成員，包括風(fēng)險(xiǎn)分析人員、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)人員、風(fēng)險(xiǎn)控制措施制定人員及驗(yàn)證人員、風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程評(píng)審人員以及風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告的編制及審批人員，列出其姓名、職務(wù)及責(zé)任范圍。上述人員應(yīng)具有與風(fēng)險(xiǎn)管理任務(wù)相適應(yīng)的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。

（二）產(chǎn)品描述

1.通過(guò)結(jié)構(gòu)圖、列表和文字描述等形式表征產(chǎn)品的型號(hào)規(guī)格、組件、關(guān)鍵部位結(jié)構(gòu)及尺寸；

2.明示各組件的材料牌號(hào)；

3.各型號(hào)產(chǎn)品的具體適用部位（如股骨近端、脛骨平臺(tái)、股骨干等）；

4.生產(chǎn)工藝流程；

5.適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

（三）產(chǎn)品的安全特征判定

應(yīng)按照YY/T0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄C提示的問(wèn)題，按照實(shí)際情況對(duì)產(chǎn)品的安全特征作出描述；產(chǎn)品如存在附錄C以外的可能影響安全特征的情況，也應(yīng)作出說(shuō)明。最終形成《產(chǎn)品安全特征清單》。

（四）產(chǎn)品的可能危害判定

應(yīng)在《產(chǎn)品安全特征清單》的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)判定產(chǎn)品在正常和故障兩種條件下的可預(yù)見(jiàn)危害。并對(duì)危害的成因及后果進(jìn)行分析，即說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系。形成一份產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)的危害及危害分析清單。

（五）對(duì)危害清單中危害處境下的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

應(yīng)明確風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則，并對(duì)危害發(fā)生的概率和危害的嚴(yán)重程度予以明確定義。在確定風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則時(shí)，應(yīng)充分考慮國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)規(guī)定。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則對(duì)危害清單中每一危害處境下的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

（六）降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施

應(yīng)對(duì)經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)后不可接受的、或可進(jìn)一步降低的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施控制措施。在制定控制措施方案時(shí)，應(yīng)充分考慮國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)規(guī)定。應(yīng)確保降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施在研發(fā)初期得到有效輸入，并應(yīng)對(duì)措施的有效性實(shí)施驗(yàn)證。

（七）應(yīng)對(duì)采取控制措施后的剩余風(fēng)險(xiǎn)以及是否引發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)

上述風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果、降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施、控制措施的驗(yàn)證、剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等信息記入《風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表》中。

（八）結(jié)論

應(yīng)對(duì)綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是否可接受作出結(jié)論，并對(duì)已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息進(jìn)行闡述并作出承諾。