附件：牙科脫敏劑注冊審查指導(dǎo)原則（2021年第102號）.doc

牙科脫敏劑注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對牙科脫敏劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評提供參考。

本指導(dǎo)原則是對牙科脫敏劑的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由并說明相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于緩解因牙本質(zhì)暴露而引起的牙齒敏感癥狀的脫敏劑。

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，牙科脫敏劑的管理類別為Ⅱ類，分類編碼為17-10-03。

二、技術(shù)審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.申請表

1.1產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱應(yīng)與產(chǎn)品特征一致，由一個核心詞和一般不超過三個特征詞組成。命名舉例有：牙科脫敏劑、脫敏劑、牙本質(zhì)脫敏劑、脫敏糊劑、脫敏凝膠等。

1.2注冊單元劃分的原則和實例

脫敏劑注冊單元原則上以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍為劃分依據(jù)。

例如：產(chǎn)品作用機理不同，建議不作為同一注冊單元申報；產(chǎn)品主要成分不同，建議不作為同一注冊單元申報。

2.產(chǎn)品列表

以表格形式列出擬申報產(chǎn)品的型號規(guī)格、結(jié)構(gòu)及組成、附件，以及每個規(guī)格型號的標(biāo)識（如條形碼、目錄、型號或部件號碼，器械唯一標(biāo)識等）和名稱/描述的說明（如尺寸、材質(zhì)等）。

3.既往溝通記錄（如適用）

在產(chǎn)品申報前，如果注冊申請人與監(jiān)管機構(gòu)針對申報產(chǎn)品以會議形式進行了溝通，或者申報產(chǎn)品與既往注冊申報相關(guān)，應(yīng)當(dāng)提供申報前與監(jiān)管機構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄；如不適用，應(yīng)當(dāng)明確聲明申報產(chǎn)品沒有既往申報和/或申報前溝通。

4.主文檔授權(quán)信（如適用）

注冊申請人應(yīng)當(dāng)對主文檔引用的情況進行說明。

5.其它管理信息

5.1按照特殊、應(yīng)急等特殊注冊程序進行申報的，注冊申請人應(yīng)提交通過創(chuàng)新醫(yī)療器械審查或醫(yī)療器械應(yīng)急審批的相關(guān)說明。

5.2委托其他企業(yè)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)提供受托企業(yè)資格文件（營業(yè)執(zhí)照副本復(fù)印件）、委托合同和質(zhì)量協(xié)議。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

產(chǎn)品通常為單組份或雙組份液劑、糊劑或凝膠。根據(jù)不同的作用機理，脫敏劑可以分為以下幾種：

1.1無機填料/再礦化型：發(fā)揮脫敏作用的主要成分通常為氟化鈉、氯化鍶或羥基磷灰石等；其余成分可能包含摩擦劑（如碳酸鈣、磷酸氫鈣、二氧化硅等）、潤滑劑（如甘油）、賦形劑、調(diào)味劑等。

1.2膠原變性封堵型：例如以戊二醛為主要成分，其余成分可能包含2-羥乙基甲基丙烯酸酯。

1.3薄膜封閉型：例如涂布后可迅速形成透明薄膜覆蓋于牙本質(zhì)表面。

以上幾種類型可能是單一成分發(fā)揮脫敏作用，也可能是幾種成分協(xié)同發(fā)揮作用。此外，還可能有其他脫敏成分的產(chǎn)品，如含有硝酸鉀、精氨酸或單氟磷酸鈉等。

在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成中應(yīng)規(guī)范完整表述各組分的名稱，原則上不能采用“等”字概述；應(yīng)明確產(chǎn)品所含水質(zhì)級別，如純化水。

2.產(chǎn)品工作原理/作用機理

臨床使用較為普遍的脫敏劑產(chǎn)品主要通過堵塞牙本質(zhì)小管，減少液壓傳導(dǎo)從而脫敏，如下圖所示：

根據(jù)不同的作用機理，脫敏劑可以分為無機填料/再礦化型、膠原變性封堵型、薄膜封閉型等。①無機填料/再礦化型：例如含氟化鈉的脫敏劑，通過氟離子參與到牙齒表面羥基磷灰石的溶解再沉積過程，形成氟化鈣、氟磷灰石并沉積封堵，促進牙齒再礦化，同時起到防齲及脫敏的效果；含氯化鍶的脫敏劑通過形成難溶性鍶鹽，如碳酸鍶、鍶磷灰石沉積在牙本質(zhì)表面實現(xiàn)封堵；含羥基磷灰石的脫敏劑，羥基磷灰石在形態(tài)結(jié)構(gòu)方面和牙釉質(zhì)中磷灰石晶體結(jié)構(gòu)十分類似，可促進牙齒再礦化，進而堵塞暴露的牙本質(zhì)小管，起到脫敏的作用；②膠原變性封堵型：如含戊二醛的脫敏劑，戊二醛使牙本質(zhì)小管中的液體蛋白變性、凝固，封堵牙本質(zhì)小管，2-羥乙基甲基丙烯酸酯可溶于牙本質(zhì)小管液，協(xié)助戊二醛進入小管內(nèi)發(fā)揮作用，從而達到脫敏目的；③薄膜封閉型：例如產(chǎn)品涂布后可迅速形成透明薄膜覆蓋于牙本質(zhì)表面，起到初期封閉和保護作用。

以上描述來源于已上市產(chǎn)品信息及參考文獻，未列舉完全，僅供參考。注冊申請人應(yīng)結(jié)合申報產(chǎn)品特點論述產(chǎn)品作用機理，明確各組分的作用及構(gòu)成比例設(shè)定的依據(jù)，是單一發(fā)揮作用還是協(xié)同發(fā)揮作用。

3.型號規(guī)格

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征和性能指標(biāo)等內(nèi)容。

4.包裝描述

以圖示及文字描述的方式說明所有產(chǎn)品組成的包裝信息。

5.研發(fā)歷程

應(yīng)闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品（如有）的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。應(yīng)列表比較說明申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)，以及適用范圍等方面的異同。

6.適用范圍和禁忌證

6.1適用范圍：用于緩解因牙本質(zhì)暴露而引起的牙齒敏感癥狀。

6.2適用人群：適用于有牙本質(zhì)敏感癥的人群。

6.3預(yù)期使用環(huán)境：一般在醫(yī)療機構(gòu)、牙科診所內(nèi)使用；部分產(chǎn)品可能多次使用或家用，應(yīng)說明謹(jǐn)遵醫(yī)囑或在專業(yè)人士指導(dǎo)下使用。

6.4禁忌證：應(yīng)明確產(chǎn)品可能存在的禁忌證，至少包括已知對脫敏劑成分過敏者禁用。

7.不良事件情況（如適用）

應(yīng)當(dāng)提交申報產(chǎn)品的上市、銷售、不良事件和召回等相關(guān)情況分析資料。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

應(yīng)對牙科脫敏劑進行風(fēng)險分析（參照YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》），對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。以下依據(jù)YY/T 0316附錄E列舉了牙科脫敏劑的主要危害舉例（見表1）。

表1 牙科脫敏劑的主要危害舉例

注冊申請人還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危害，可通過產(chǎn)品設(shè)計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、正確的標(biāo)簽標(biāo)識、生產(chǎn)和檢驗控制、產(chǎn)品說明書等多項措施以降低風(fēng)險至可接受水平。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

2.1產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應(yīng)符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的法規(guī)要求。注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求和檢驗方法。建議在產(chǎn)品技術(shù)要求型號規(guī)格及劃分說明中列明各組分的名稱、含量，各組分比例之和應(yīng)為100%。本指導(dǎo)原則給出脫敏劑需要考慮的產(chǎn)品基本技術(shù)性能指標(biāo)，注冊申請人根據(jù)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點和用途制定相應(yīng)的性能指標(biāo)，且性能指標(biāo)不得低于強制性國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

脫敏劑產(chǎn)品性能指標(biāo)至少應(yīng)包括以下幾點：

2.1.1外觀及性狀：制造商根據(jù)產(chǎn)品實際進行描述。

2.1.2裝量：應(yīng)明確裝量及允差。

2.1.3主要功能成分含量范圍：如總氟含量、可溶氟/游離氟含量、鉀含量、鍶含量或精氨酸含量等。

2.1.4 pH值：制造商應(yīng)明確pH值范圍。

2.1.5重金屬總含量（以鉛計）、砷含量、鎘含量（如適用）：結(jié)合產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工工藝等明確接受限。

2.1.6微生物限度：需氧菌總數(shù)、霉菌與酵母菌總數(shù)結(jié)合產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工工藝等明確接受限，不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌。

2.1.7牙本質(zhì)片相對通透值或牙本質(zhì)小管堵塞率（如適用）。

2.1.8若產(chǎn)品的作用機理為涂布后成膜以快速封閉敏感區(qū)，建議考慮涂膜厚度、均勻性、涂層滯留時間。

2.1.9配套使用部件的相關(guān)要求（如適用）。

2.2檢驗報告

2.2.1檢驗報告可以是注冊申請人出具的自檢報告，也可以是委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。

2.2.2同一注冊單元內(nèi)所檢驗的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。在產(chǎn)品組成成分相同的情況下，可選取合適裝量的產(chǎn)品作為典型產(chǎn)品進行檢測；不同性狀的產(chǎn)品應(yīng)分別進行檢測。

3.研究資料

根據(jù)所申報的產(chǎn)品，提供相應(yīng)的研究資料。

3.1原材料控制

明確各種原料的化學(xué)名稱、CAS號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量（如適用）、來源和純度（如適用）、使用量或組成比例、作用、符合的標(biāo)準(zhǔn)、注冊申請人的驗收標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的支持性資料，建議以列表的形式提供，并說明原材料的選擇依據(jù)及來源。

3.2產(chǎn)品性能研究

申報資料中應(yīng)包括產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括所有指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。重點關(guān)注以下幾點：

3.2.1牙本質(zhì)小管封堵效果研究資料。對于通過堵塞牙本質(zhì)小管發(fā)揮脫敏作用的產(chǎn)品，目前主要有兩種測試方法來體外評價其封堵效果，可選擇其中一種方法進行試驗。一是牙本質(zhì)通透性測試法，通過測量牙本質(zhì)片經(jīng)試驗樣品處理前后的通透值，得到經(jīng)試驗樣品處理后的牙本質(zhì)片相對通透值；二是掃描電鏡觀察法，通過掃描電鏡觀察并記錄牙本質(zhì)片經(jīng)試驗樣品處理后的未被封堵牙本質(zhì)小管數(shù)，同時記錄對照組牙本質(zhì)片管口開放的牙本質(zhì)小管數(shù)，經(jīng)計算得到牙本質(zhì)小管堵塞率。

對于需要較長時間使用的脫敏劑，還應(yīng)考慮其作用頻次。建議注冊申請人自定牙本質(zhì)片相對通透值或牙本質(zhì)小管堵塞率的接受限值，論述其確定依據(jù)，對可接受性進行評價，說明能否達到預(yù)期臨床效果。對于與已上市產(chǎn)品成分或含量差異較大的牙本質(zhì)脫敏材料，建議兩種試驗方法均可考慮。對于需與活體牙牙本質(zhì)小管液內(nèi)膠原蛋白產(chǎn)生反應(yīng)的牙本質(zhì)脫敏材料（如戊二醛類），以及其他作用機理的牙本質(zhì)脫敏材料，以上兩種測試方法不適用，可考慮其他方法論證產(chǎn)品的脫敏效果。

3.2.2若產(chǎn)品有效成分為氟化物，建議提交產(chǎn)品氟含量確定的依據(jù)，并對氟的溶出特性進行研究，同時提交氟含量不導(dǎo)致氟牙癥、氟骨癥的安全范圍內(nèi)的相關(guān)研究資料。

3.2.3若產(chǎn)品有效成分為戊二醛，建議提交戊二醛含量確定依據(jù)以及殘留戊二醛對人體是否產(chǎn)生影響的研究資料。

3.2.4若產(chǎn)品有效成分為鉀鹽，建議提交產(chǎn)品鉀含量確定的依據(jù)。

3.2.5對于礦化機理的產(chǎn)品，注冊申請人應(yīng)結(jié)合申報產(chǎn)品原材料組分，提供關(guān)于礦化效果、量效關(guān)系相關(guān)研究資料。

3.2.6對于說明書中宣稱的內(nèi)容提供相應(yīng)研究資料，如單次/累積用量研究、與有效性有關(guān)的指標(biāo)性能研究。

3.3生物學(xué)特性研究

脫敏劑產(chǎn)品接觸牙本質(zhì)，屬于表面接觸的器械（參照YY/T 0268《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1單元：評價與試驗》），接觸時間結(jié)合產(chǎn)品具體的使用方法確定，應(yīng)考慮累計使用時間，生物相容性評價應(yīng)遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》和YY/T 0268《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1單元：評價與試驗》相關(guān)要求。生物學(xué)試驗項目（參考YY/T 0268《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1單元：評價與試驗項目選擇》）建議至少考慮：體外細胞毒性試驗、皮膚致敏反應(yīng)試驗、口腔黏膜刺激反應(yīng)（或皮內(nèi)反應(yīng)），如不適用，提交相關(guān)依據(jù)。若產(chǎn)品累計接觸時間達到持久接觸，需考慮更多的評價項目；若產(chǎn)品擬于近髓深齲使用，建議考慮評價對牙髓的影響。

部分牙科脫敏材料，如含氟化鈉或戊二醛，難以直接通過生物學(xué)試驗來進行評價，應(yīng)結(jié)合生物學(xué)試驗結(jié)果、臨床使用技術(shù)/部位、同類產(chǎn)品情況綜合論述產(chǎn)品在滿足預(yù)期用途的同時未引入不可接受的生物學(xué)風(fēng)險，建議通過與已上市同類產(chǎn)品對比、提交文獻資料等多種方式綜合評價產(chǎn)品的生物相容性，考慮臨床使用的風(fēng)險受益比。

3.4產(chǎn)品有效期和包裝研究

3.4.1應(yīng)明確產(chǎn)品有效期，提供產(chǎn)品有效期的驗證資料，并結(jié)合臨床實際使用情況，考慮大裝量產(chǎn)品開封后穩(wěn)定性。可參考YY/T 0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》或《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則》中適用的部分提供加速穩(wěn)定性試驗或?qū)崟r穩(wěn)定性試驗驗證資料。

3.4.2包裝及包裝完整性：該產(chǎn)品根據(jù)不同的性狀（如粉劑、凝膠、糊劑等），采用不同的包裝材料。應(yīng)明確產(chǎn)品的內(nèi)包裝形式并確保包裝在宣稱的運輸儲存條件下，在產(chǎn)品有效期內(nèi)能夠?qū)Ξa(chǎn)品起到防護作用并保持產(chǎn)品清潔。產(chǎn)品包裝驗證可參考有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進行（如GB/T 19633.1、YY/T 0681.15等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應(yīng)考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；是否會引入重金屬、微生物等外來物質(zhì)；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性；包裝有效期。包裝驗證的資料內(nèi)容應(yīng)與包裝說明中給出的信息相符。

3.5其他研究

證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。若產(chǎn)品裝在推注器中，或有配套使用的其他部件（如牙托），應(yīng)考慮產(chǎn)品與這些部件的適宜性，說明對這些部件的要求。

（四）臨床評價資料

該產(chǎn)品列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》，注冊申請人無需提交臨床評價資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求的編寫應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求，同時還應(yīng)注意以下幾點（不限于此）：

1.使用方法：產(chǎn)品應(yīng)在專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下使用；說明產(chǎn)品的作用時間、作用部位和使用方法，建議明確具體使用周期及療程間隔時間，以及使用后如何進行清洗；說明產(chǎn)品開封后的使用期限；若產(chǎn)品多次使用，應(yīng)提示謹(jǐn)遵醫(yī)囑。

2.禁忌證至少包括以下內(nèi)容：已知對脫敏劑成分過敏者禁用。

3.注意事項一般應(yīng)有以下內(nèi)容：患者有牙齦潰瘍或口腔炎慎用；避免接觸皮膚、眼睛；請勿吞食，如被吞咽，請用大量清水漱口，并喝大量清水，就醫(yī)治療；重金屬含量的警示。

（六）質(zhì)量管理體系文件

1.生產(chǎn)制造信息應(yīng)包含器械工作原理和總體生產(chǎn)工藝的簡要說明。

2.質(zhì)量管理體系核查文件應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)工藝主要控制點與項目及主要原材料、采購件的來源及質(zhì)量控制方法，列明主要生產(chǎn)設(shè)備和檢驗設(shè)備（包括進貨檢驗、過程檢驗、出廠最終檢驗所需的相關(guān)設(shè)備；在凈化條件下生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)提供環(huán)境監(jiān)測設(shè)備）目錄，開展自檢的應(yīng)能滿足自檢需要。

三、參考文獻

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四、編制單位

四川省食品藥品審查評價及安全監(jiān)測中心