附件：藥物濫用檢測試劑注冊審查指導原則（2023年修訂版）（2024年第4號）.doc

藥物濫用檢測試劑注冊審查指導原則
（2023年修訂版）

本指導原則旨在為醫(yī)療器械注冊申請人進行應用膠體金免疫層析法的藥物濫用定性檢測試劑的注冊申報提供技術指導，同時也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

本指導原則是對該類試劑注冊申報資料的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。如注冊申請人認為有必要增加本指導原則不包含的研究內(nèi)容，可自行補充。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關法規(guī)和強制性標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于以膠體金免疫層析法對藥物濫用進行定性檢測的醫(yī)療用途的試劑，基于其他檢測技術，如基于免疫技術的半定量藥物濫用檢測試劑可參照本指導原則，但應根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，如不適用，應另行選擇適用自身方法學特性的研究步驟及方法。本指導原則適用于進行首次注冊申報和注冊變更申報的產(chǎn)品。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱及分類編碼

產(chǎn)品名稱應符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》及相關法規(guī)的要求，如嗎啡唾液檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）。根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測相關的試劑管理類別為第三類，分類編碼為6840。

2.其他信息

還包括產(chǎn)品列表、關聯(lián)文件、申報前與監(jiān)管機構的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預期用途、申報產(chǎn)品上市歷史及其他需說明的內(nèi)容。其中，產(chǎn)品描述中應詳述檢測原理、產(chǎn)品主要研究結果的總結和評價、與同類和/或前代產(chǎn)品的比較等。與同類和/或前代產(chǎn)品的比較，應著重從方法學、檢驗原理、產(chǎn)品主要性能等方面詳細說明申報產(chǎn)品與目前市場上已獲批同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

綜述資料應符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》要求。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品技術要求及檢驗報告

1.1產(chǎn)品技術要求

注冊申請人應當在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評價等結果，依據(jù)國家標準、行業(yè)標準及有關文獻資料，結合產(chǎn)品特性按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》的要求編寫。應至少包括對產(chǎn)品陽性符合率、陰性符合率、重復性（應在最低檢出濃度進行）、檢出限等項目的要求。還應將主要原材料及生產(chǎn)工藝要求等內(nèi)容作為附錄附于技術要求正文后。

產(chǎn)品技術要求附錄中，主要原材料要求應包括描述檢測線、質(zhì)控線包被及金標記的抗原抗體的生產(chǎn)來源信息；單克隆抗體或多克隆抗體的免疫原及生物學來源等信息；硝酸纖維素膜的厚度、孔徑大小、爬膜速度及蛋白結合能力等信息。如為自制原材料應描述制備純化具體方法、質(zhì)量要求；如為外購原材料應描述外購方名稱及產(chǎn)品具體規(guī)格、質(zhì)量要求。工藝要求應主要包括描述金標物制備、檢測線和質(zhì)控線制備等各步驟過程方法、環(huán)境溫濕度要求、質(zhì)控標準、包被濃度要求等。

如有適用的國家標準、行業(yè)標準，產(chǎn)品技術要求的相關要求應不低于相應的要求。

1.2產(chǎn)品檢驗報告

對于首次注冊產(chǎn)品，注冊申請人擬定產(chǎn)品技術要求后，應對三個不同批次產(chǎn)品進行檢驗。對于已經(jīng)有國家參考品的檢測項目，在檢測時應采用相應的國家參考品進行，對于目前尚無國家參考品的項目，生產(chǎn)企業(yè)應建立自己的質(zhì)控體系并提供相應的內(nèi)部參考品。

2.分析性能研究

注冊申請人應采用在符合質(zhì)量管理體系的環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進行所有分析性能研究，提交具體研究目的、試驗設計、研究方法、可接受標準、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法、試驗結論等詳細資料。有關分析性能驗證的背景信息也應在申報資料中有所體現(xiàn)，包括試驗地點（實驗室）、試劑規(guī)格、批號、樣本來源等。分析性能研究試驗方法可參考《定性檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則》、美國臨床實驗室標準化協(xié)會批準指南（CLSI-EP）文件等國內(nèi)外有關體外診斷產(chǎn)品性能評估的指導文件進行。如申報產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格（如，條型、板型、檢測杯型等），需要對各包裝規(guī)格進行分析或驗證。對于不同的樣本類型應分別提交相應的分析性能評估資料。

對于藥物濫用檢測試劑，建議重點對以下分析性能進行研究：

2.1樣本穩(wěn)定性

某些藥物在樣本放置過程中有代謝或消減過程，因此應進行樣本保存穩(wěn)定性的研究，說明被測藥物在樣本中的穩(wěn)定性。注冊申請人應充分考慮實際使用過程中樣本采集、運輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進行評價并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、存放時長和運輸條件（如涉及）等。

2.2適用的樣本類型

申報檢測試劑樣本類型建議為尿液、唾液等，應能輔助臨床醫(yī)師對近期患者藥物使用情況進行判斷，且僅用于藥物濫用的初篩。每種適用樣本類型應分別進行分析性能評估。

2.3準確度

準確度評價方法包括使用參考品的檢測、方法學比對，企業(yè)可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。

2.3.1參考品的檢測

參考品應為由具有公認量值的標準品或參考品配置而得的樣本，且樣本基質(zhì)與臨床樣本具有一致性，并包括檢出限附近的濃度樣本、藥物主要代謝產(chǎn)物（如適用）及其結構類似物（如適用）。                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          

2.3.2方法學比對

方法學比對分為與已上市同類試劑的比對和與參考方法的比對。

選擇已上市的同類試劑與被考核試劑進行方法學比對，所選同類試劑檢出限應低于或等于被考核試劑檢出限，通過比對說明被考核試劑與已上市試劑之間的一致性程度。研究應包含一定數(shù)量的陰性和陽性樣本，并注意包含被考核試劑檢出限附近樣本和具有明顯交叉反應性樣本。

參考方法的比對，包括液相色譜-質(zhì)譜法（LC-MS）、氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）、高效液相色譜法（HPLC）等，應根據(jù)待測化合物特性選擇適宜的參考方法。研究應使用有統(tǒng)計學意義數(shù)量的樣本，應以陽性樣本為主，并包括部分陰性樣本，低濃度樣本應涵蓋檢出限、檢出限上下約50%濃度，對于臨床較難獲得的低值樣本，可采用陰性基質(zhì)對高值樣本進行稀釋的方式獲得，并對稀釋樣本進行說明。樣本還應包含已知具有明顯交叉反應性的所有藥物或代謝物。如嗎啡檢測試劑，除了對嗎啡樣本進行對比試驗外，還應考慮對主要代謝產(chǎn)物為嗎啡的原型藥物、相關的代謝產(chǎn)物（如O6-單乙酰嗎啡以及福爾可定、二氫可待因等）進行參考方法的比對。應重點對這些化合物檢出限附近濃度進行考察。

2.4精密度

應對精密度指標，如標準差或變異系數(shù)等的評價標準做出合理要求。精密度研究應采用臨床樣本，對于確實難以獲取臨床樣本的被測物，在闡述合理原因的同時，可使用標準物質(zhì)添加到陰性基質(zhì)中進行研究。

研究應考慮運行、時間、操作者、儀器（如適用）、試劑批次和地點等影響精密度的條件，設計合理的精密度試驗方案進行評價。設定合理的精密度評價周期，例如：為期至少20天的檢測，具體方案可參考性能評價相關文件進行。

用于精密度評價的臨床樣本應至少包含3個水平：陰性樣本、檢出限水平樣本、（中或強）陽性樣本，并根據(jù)產(chǎn)品特性設定適當?shù)木芏纫螅?/p>

2.4.1陰性樣本：待測物為零濃度，陰性符合率應為100%（n≥20）。

2.4.2檢出限水平樣本：檢出限水平樣本陽性符合率應≥95%（n≥20）。

2.4.3中/強陽性樣本：待測物濃度呈中度到強陽性，陽性檢出率為100%且CV≤15%（n≥20），或條帶結果顯色均一。

2.5檢出限

2.5.1檢出限的確定

目前，部分藥物濫用的定性檢測試劑可參考我國相關技術指南及美國物質(zhì)濫用和精神健康服務管理局（Substance Abuse and Mental Health Services Administration，SAMHSA）確定的檢出限，如可卡因、阿片、苯環(huán)利定等，對于無相關推薦檢出限的檢測試劑，注冊申請人可根據(jù)相關藥物具體代謝情況自行確定合理的檢出限。如產(chǎn)品被測物包括藥物主要代謝產(chǎn)物及其結構類似物，則需同時對其進行檢出限的確定。

2.5.2檢出限的驗證

注冊申報產(chǎn)品應至少在檢出限減去25%的濃度、檢出限和檢出限加上25%的濃度上對具有統(tǒng)計學意義數(shù)量的臨床樣本進行分析驗證，對于確實難以獲取臨床樣本的被測物，在闡述合理原因的同時，可通過向已知不含藥樣本中加入目標藥物的方法進行樣本制備。樣本濃度可通過氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）或其他適用的等效分析方法確定。如有需要則可適當擴大濃度范圍，如加入低于和高于檢出限50%、75%或100%的濃度水平繼續(xù)進行相應試驗。

采用免疫層析膠體金方法試劑的結果判讀，尤其是接近檢出限濃度樣本的結果判讀，受操作人員的視力和判讀能力以及試劑的生產(chǎn)批次的影響。因此，檢出限研究建議由多名操作人員（至少三人）使用多個批次的產(chǎn)品（至少三批）進行試驗。針對研究參加人員將樣本進行隨機化分配，并對樣本編號進行掩蔽，以避免出現(xiàn)結果判讀上的偏離。

2.6特異性研究

2.6.1交叉反應驗證

建議針對同類藥物中的所有藥物/化合物和藥物代謝物，或可能發(fā)生交叉反應的結構類似物進行交叉反應驗證。

可使用向不含藥樣本中添加藥物化合物的方法制備特異性研究用樣本，濃度水平應與人體內(nèi)最高預期水平相當。如果某化合物檢測結果為陽性，則逐級對該化合物樣本進行稀釋，直至獲得陰性結果。

能夠獲得標準品的主要代謝產(chǎn)物及結構類似物應考察其靈敏度，如某些已知主要代謝產(chǎn)物標準品不可得，可對適量臨床樣本采用氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）方法通過質(zhì)譜圖推斷其結構，證明其在樣本中的存在。

2.6.2干擾物質(zhì)

潛在的干擾物質(zhì)主要包括：體內(nèi)吸收及代謝的常用藥物或物質(zhì)，內(nèi)源性物質(zhì)或生理條件變化，評價這些物質(zhì)及生理條件是否會對檢測結果造成影響。（常用藥物干擾應包括常用處方及非處方藥物，如心血管治療藥物、降糖藥物、抗病毒藥物、抗生素和解熱鎮(zhèn)痛藥物等）

應使用醫(yī)學相關水平的干擾物濃度進行驗證。另外，亦建議注冊申請人針對每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）進行評價。對于常見藥物干擾試驗，建議參照相應藥物藥代動力學研究確定的治療藥物濃度及多次給藥后峰濃度水平添加相應藥物制備干擾樣本進行干擾驗證。內(nèi)源性物質(zhì)（如尿中內(nèi)源性干擾物）的干擾應選擇相應高值干擾物進行試驗。

建議在檢出限附近水平對每種干擾物質(zhì)的陽性和陰性干擾影響進行評價。分別向兩組臨床樣本中加入相關濃度的各種藥物/化合物及內(nèi)源性物質(zhì)：一組為已知會得到陽性結果的最低濃度目標藥物（評估陰性干擾影響）；另一組為已知會得到陰性結果的最高濃度目標藥物（評估陽性干擾影響）。如果觀察發(fā)現(xiàn)預期結果出現(xiàn)變化，建議對干擾物進行逐級稀釋，直至不發(fā)生干擾影響。

評價生理條件變化對檢測的影響，可對上述兩組濃度的樣本進行調(diào)整，以反映體內(nèi)可能存在的各種生理條件變化。如可將尿液檢測樣本的pH值范圍修改為3～9，觀察不同pH條件下檢測結果與預期結果是否存在變化。鑒于本類試劑結果判讀依賴顯色肉眼觀察，建議對光致變色物質(zhì)的影響進行評價，包括血紅蛋白、肌紅蛋白及其他人工或天然形成的食用色素、藥物等；唾液檢測應分別對可能對產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響的內(nèi)源性物質(zhì)（粘蛋白、溶菌酶、分泌型IgA等）、外源性物質(zhì)（唾液分泌刺激劑、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、維生素、飲料、牙膏、漱口水等）的影響進行考察。

2.7反應體系

2.7.1反應條件確定：注冊申請人應考慮反應時間、判讀時間、反應溫度等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述條件的最佳組合。

2.7.2反應體系中樣品加樣方式及加樣量確定：通過試驗確定最佳的加樣方式及加樣量。

3.穩(wěn)定性研究

穩(wěn)定性研究資料主要包括實時穩(wěn)定性（有效期）、開封穩(wěn)定性以及運輸穩(wěn)定性等研究，注冊申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結論。對于實時穩(wěn)定性研究，應提供至少三批樣本在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

4.陽性判斷值研究

藥物濫用檢測試劑陰性/陽性等結果判斷的陽性判斷值（cut-off,CO）可使用試劑本身的檢出限，如產(chǎn)品被測物包括藥物主要代謝產(chǎn)物及其結構類似物，還應對代謝產(chǎn)物及結構類似物的最低檢出濃度水平進行研究。

應采用所有類型的臨床樣本進行陽性判斷值的驗證，并提交樣本來源及陰陽性確定依據(jù)、驗證試驗方案、統(tǒng)計學分析和研究數(shù)據(jù)等。

5.其他資料

5.1主要原材料研究資料

免疫層析膠體金方法的藥物濫用檢測試劑一般采用競爭法原理，應提供主要原材料如檢測線上包被的抗原結合物、金標單克隆抗體以及企業(yè)參考品等的選擇與來源、制備過程、質(zhì)量標準等的相關研究資料。如主要原材料為企業(yè)自制，應提供其詳細制備過程；如主要原材料源于外購，應提供的資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及對比篩選試驗資料、供貨商提供的質(zhì)量標準、出廠檢定報告，以及該原料到貨后的質(zhì)量檢驗資料，供應商應固定，不得隨意更換。注冊申請人應對各主要原材料均明確質(zhì)量控制標準。

5.1.1抗原或抗體

用于膠體金標記、包被硝酸纖維素膜及用于制備檢測線、質(zhì)控線的抗原或抗體等，如抗原結合物、金標單克隆抗體等，應提交抗原/抗體來源、制備、篩選、鑒定及質(zhì)量標準（外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價、功能性試驗等）等詳細試驗資料。

5.1.2其他

除上述原材料外，產(chǎn)品中包含的其他原材料，如膠體金、硝酸纖維素膜、玻璃纖維素膜等，均應進行選擇及驗證，并提交相關資料。明確供應商和質(zhì)量控制標準。

5.1.3企業(yè)參考品

產(chǎn)品的企業(yè)參考品一般包括陽性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和重復性參考品。應根據(jù)產(chǎn)品性能驗證的實際需要設置企業(yè)參考品。

應提交企業(yè)參考品的原料來源、選擇、制備、陰陽性及濃度確認方法或試劑等相關驗證資料。使用已知標準物質(zhì)制備企業(yè)參考品時，基質(zhì)應采用與臨床樣本相似的基質(zhì)并說明基質(zhì)的具體配制過程，如唾液樣本基質(zhì)，需明確人工唾液的制備方法。應當注意所采用標準物質(zhì)的成分，如為鹽酸鹽、硫酸鹽等。應當在配制參考品過程中計算參考品所含堿基的絕對濃度，以相應化合物單純堿基的濃度作為參考濃度。企業(yè)參考品的設置建議如下：

5.1.3.1陽性參考品

企業(yè)陽性參考品設置應包括正常陽性樣本、主要代謝產(chǎn)物及結構類似物樣本（如適用）。

5.1.3.2陰性參考品

企業(yè)陰性參考品設置除應包括正常陰性樣本外，還應包括其他易引起干擾的結構類似物、常見濫用藥物等含藥樣本。

5.1.3.3檢出限參考品

可設置系列稀釋樣本，其中應包含檢出限水平。

5.1.3.4重復性參考品

建議包括高、低兩個濃度的樣本，其中一個濃度應為檢出限附近的濃度。

5.2生產(chǎn)工藝研究資料

5.2.1產(chǎn)品基本反應原理介紹。

5.2.2主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

5.2.3固相載體、顯色系統(tǒng)的介紹及篩選，最適反應條件的研究。

5.2.4包被/標記工藝研究，注冊申請人應考慮如包被/標記液量、濃度、時間、條件等指標對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述指標的最佳組合。

（四）臨床評價資料

列入《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》的藥物濫用檢測試劑，可通過與境內(nèi)同類已上市產(chǎn)品的方法學比對進行臨床評價，評價方法可參照《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則》相關內(nèi)容，其中陰性樣本還應考慮與其他藥物濫用的交叉反應樣本及服用常見藥物的潛在干擾樣本。對于包含多種包裝規(guī)格（如，條型、板型、檢測杯型等）的產(chǎn)品，因不同包裝規(guī)格存在反應體系的差異，臨床評價應含蓋產(chǎn)品所有包裝規(guī)格，并進行匯總統(tǒng)計分析，同時對不同包裝規(guī)格進行分層統(tǒng)計。

鑒于與境內(nèi)同類已上市產(chǎn)品的方法學比對所能提供的性能信息較為有限，且抗體對待檢藥物/化合物的反應性不同，以及考慮到交叉反應等因素。同時，還應選擇檢測范圍內(nèi)一定數(shù)量（60例，如被考核試劑無境內(nèi)同類已上市產(chǎn)品，則應擴大樣本數(shù)量）樣本，在具備中國合格評定國家認可委員會（CNAS）認可的實驗室，與參考方法（如液相色譜-質(zhì)譜法、氣相色譜-質(zhì)譜法、高效液相色譜法等）進行比對試驗。

與參考方法的比對應以陽性樣本為主，并包括部分陰性樣本，低濃度樣本應涵蓋檢出限、檢出限上下約50%濃度，對于臨床較難獲得的低值樣本，可采用陰性基質(zhì)對高值樣本進行稀釋的方式獲得，但應對稀釋樣本進行說明。

應對參考方法的方法選擇及方法學考察結果進行詳細描述。如氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）應詳細介紹樣本的衍生化方法、色譜條件、質(zhì)譜條件、檢測離子并提供典型色譜圖與質(zhì)譜圖，并說明對確定的檢測條件進行方法學考察的具體結果，如方法專屬性、靈敏度、線性、精密度、回收率等。

由于某些藥物在樣本中存在分解或反應過程，因此為保證對比試驗結果的準確，應盡量同步進行參考方法和被考核試劑的檢測，避免兩種檢測方法之間樣本的長時間放置。

針對目前尚無同類產(chǎn)品上市的新型毒品檢測試劑及適用于新樣本類型的毒品檢測試劑，應通過臨床試驗路徑進行臨床評價。臨床試驗應符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》和《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，如相關法規(guī)、文件有更新，臨床試驗應符合更新后的要求。下面僅說明該類產(chǎn)品臨床試驗中應關注的重點問題。

1.臨床試驗機構

應選擇具備相應條件且按照規(guī)定備案的醫(yī)療器械臨床試驗機構開展臨床試驗。由于該產(chǎn)品具有特殊使用目的，可以在已經(jīng)備案的?？漆t(yī)院、戒毒中心等相關診療機構開展臨床研究，臨床試驗機構數(shù)量應不少于3家，且具專業(yè)優(yōu)勢，實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)，熟悉評價方案。在整個試驗中，試驗體外診斷試劑和對比方法/試劑均應處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復性。

2.臨床試驗方法

2.1新型毒品檢測試劑臨床試驗方法

申請人可采用試驗體外診斷試劑與相應參考方法（如氣相色譜-質(zhì)譜法、高效液相色譜法等）進行臨床比對，考察試驗體外診斷試劑與臨床參考方法檢測結果的一致性。針對臨床參考方法應明確其陽性判斷值確定方法并提供相關依據(jù)。

臨床試驗資料中各家機構使用的臨床參考方法應一致。應對臨床參考方法進行詳細的介紹，并提交性能驗證數(shù)據(jù)，證明臨床參考方法與試驗體外診斷試劑的可比性。如臨床參考方法委托其他機構完成，還應提交由臨床試驗機構委托第三方機構/實驗室開展相關試驗的服務合同/協(xié)議，提交相關機構資質(zhì)（實驗室應具備中國合格評定國家認可委員會即CNAS資質(zhì)等）和選擇依據(jù)。

2.2 適用于新樣本類型的毒品檢測試劑

該類產(chǎn)品臨床試驗可選擇與相應參考方法（如氣相色譜-質(zhì)譜法、高效液相色譜法等）進行臨床比對，試驗體外診斷試劑與臨床參考方法檢測的應為同一份樣本。具體要求詳見2.1。

此外，針對已有其他已經(jīng)公認的樣本類型上市的產(chǎn)品，臨床試驗還應選擇部分病例采用已上市的產(chǎn)品與試驗體外診斷試劑進行公認樣本類型與新樣本類型的比對研究。

3.臨床試驗受試人群的選擇

臨床試驗的受試人群應來自產(chǎn)品的預期適用人群，該產(chǎn)品的適用人群為藥物濫用人群，除有針對性選擇目標人群外，還應選擇其他藥物濫用的交叉反應病例、服用常見藥物的潛在干擾病例。所有臨床樣本來源應可追溯，此外臨床試驗應納入部分弱陽性樣本。

4.臨床試驗樣本類型

該類產(chǎn)品可能涉及的樣本類型包括尿液、唾液等。臨床樣本的采集建議按照相關實驗室檢測技術方案執(zhí)行。

臨床研究人員應注意某些藥物在臨床樣本中的含量會隨時間的推移而逐漸減少，在設計方案及試驗操作步驟上，應盡可能地縮短在考核試劑與對比試劑/參考方法間的樣本放置時間，避免由此帶來的試驗結果偏差。

5.臨床試驗樣本量

臨床試驗陽性樣本和陰性樣本數(shù)量應分別滿足統(tǒng)計學要求。針對與臨床參考方法的對比試驗，可采用目標值法公式分別估算最低陽性和陰性樣本例數(shù)。

樣本量估算公式如下，

公式中，n為樣本量；Z1-α、Z1-β為顯著性水平和把握度的標準正態(tài)分布的分數(shù)位，P0為評價指標的臨床可接受標準，PT為試驗體外診斷試劑評價指標預期值。

其中陽性符合率和陰性符合率的臨床可接受標準（P0）建議不低于95%。臨床試驗結果中，相關評價指標的95%置信區(qū)間下限應不低于預設的臨床可接受標準。當評價指標P接近100%時，上述樣本量估算方法可能不適用，應考慮選擇更加適宜的方法進行樣本量估算和統(tǒng)計學分析，如精確概率法等。

針對適用于新樣本類型的毒品檢測試劑與適用于公認的樣本類型的毒品檢測試劑進行同源比對試驗，亦應入組一定數(shù)量的陽性及陰性病例，可采用抽樣精度的公式進行樣本量估算。

6.臨床試驗結果的統(tǒng)計分析

臨床試驗結果一般以四格表的形式進行總結，并據(jù)此計算試驗體外診斷試劑的靈敏度和特異度，或與對比方法的陽性/陰性符合率及其95%置信區(qū)間。

臨床試驗報告中應對入組受試者的基本情況進行分析，包括受試者年齡、性別的分布情況，以及臨床診斷背景等。特別應針對用于特異性評價的各類受試者進行歸類匯總，確認入組樣本具有較好的代表性。臨床試驗中如涉及不同樣本類型，應針對每種樣本類型分別進行統(tǒng)計分析。

臨床試驗中所有不一致結果均應結合病例的藥物濫用史、藥物使用情況臨等信息進行充分的分析。臨床試驗結果應能夠證明產(chǎn)品臨床性能滿足臨床要求。

7.境外臨床試驗數(shù)據(jù)的認可

境外臨床試驗數(shù)據(jù)應符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗數(shù)據(jù)的注冊審查指導原則》的相關要求。提交完整的臨床試驗方案、報告和倫理審查意見，以及該數(shù)據(jù)適用于中國患者人群的論證資料、境內(nèi)外臨床試驗質(zhì)量管理差異的對比資料和臨床試驗質(zhì)量管理差異對于臨床試驗結果影響的論證資料。

注冊申請人應根據(jù)上述臨床試驗技術審評要求，論證境外臨床試驗數(shù)據(jù)的充分性。

8.臨床證據(jù)的形式要求

申請人應按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》等法規(guī)文件要求提交各機構倫理審查意見、臨床試驗方案、臨床試驗小結、臨床試驗報告以及臨床試驗數(shù)據(jù)庫。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

說明書承載了產(chǎn)品預期用途、試驗操作方法、檢驗結果的解釋以及相關注意事項等重要信息，是指導使用人員正確操作、針對檢驗結果給出合理醫(yī)學解釋的重要依據(jù)，也是體外診斷試劑注冊申報的重要文件之一。藥物濫用檢測試劑通常用于藥物濫用的初篩檢測，鑒于其預期用途的特殊性，說明書中對預期用途的準確描述、對樣本要求與采集、檢驗結果的解釋、檢驗方法的局限性、注意事項等內(nèi)容的解釋尤為重要，有助于使用者正確使用試劑，正確解讀結果。

產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應與注冊申請人提交的注冊申報資料中的相關研究結果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標注，并單獨列明參考文獻的相關信息。結合相關法規(guī)要求及藥物濫用檢測試劑的特性，下面對說明書的重點內(nèi)容作詳細說明。

1.【產(chǎn)品名稱】

產(chǎn)品的通用名稱按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》中通用名稱的命名原則應為：被測物名稱＋檢測試劑盒（方法學）。如：嗎啡檢測試劑盒（膠體金法）；如為多項檢測試劑盒，可命名為：被檢物名稱（分別列出）＋聯(lián)合檢測試劑盒（方法學）。如：嗎啡、氯胺酮聯(lián)合檢測試劑盒（膠體金法）；如為多項檢測試劑盒，且包裝規(guī)格具有不同的組合形式，可命名為：多項毒品檢測試劑盒（方法學）；如試劑用于唾液樣本，可命名為：被檢物名稱＋唾液檢測試劑盒（方法學）。如：嗎啡唾液檢測試劑盒（膠體金法）。

2.【包裝規(guī)格】

對產(chǎn)品包裝規(guī)格的描述應包括試劑（不同組合形式）的類型（條型、板型、檢測杯型等）以及每包裝的數(shù)量（人份）。如：“嗎啡/氯胺酮檢測試劑：板型：40人份/盒；條型：50人份/盒；嗎啡/氯胺酮/甲基安非他明檢測試劑：板型：40人份/盒；條型：50人份/盒；尿杯型：5人份/盒”。

3.【預期用途】應至少包括以下幾部分內(nèi)容：

3.1對預期用途的具體描述應包括以下內(nèi)容：該產(chǎn)品用于定性檢測，說明適用的樣本類型，明確被測物通用名，被測物名稱請參照《麻醉藥品品種目錄》和/或《精神藥品品種目錄》中藥品通用名，且被測物應為藥物濫用、藥物主要代謝產(chǎn)物及其結構類似物，說明被測物的檢出限，并強調(diào)用于“被測物”的初篩檢測。如：該產(chǎn)品用于定性檢測人體尿液中最低檢出濃度為50 ng/mL的四氫大麻酚酸，用于四氫大麻酚酸的初篩檢測。

3.2簡介待測藥物的特征，包括分子式、分子結構、其結構類似物、主要代謝途徑、藥代動力學特征（半衰期）、主要代謝產(chǎn)物及其結構類似物。簡介該藥物的藥理作用，濫用后導致的軀體及精神表現(xiàn)。

3.3被測物檢測的確認方法。

預期用途中應描述該試劑僅用于藥物濫用的初篩檢測，需要進一步確認及評價的樣本應采用靈敏度及特異性更高的檢測方法進行。如：液相色譜-質(zhì)譜法（LC-MS）、氣相色譜法-質(zhì)譜法(GC-MS)、高效液相色譜法（HPLC）等。

4.【主要組成成分】

4.1應描述試劑條/板/杯結構組成、檢測線、質(zhì)控線包被及金標記的抗原抗體的生物學來源信息，如抗原結合物、單克隆抗體或多克隆抗體、抗體的動物源性等信息。

4.2應說明試驗需要但本試劑盒未提供的主要材料，并提供注冊證號/備案號等信息。

5.【儲存條件及有效期】

儲存條件及有效期包括試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性等有關試劑保存的重要信息；如有必要，應注明試劑表面變化或變質(zhì)時情況的描述及相關警示。

應注意描述膠體金試劑對環(huán)境溫度及濕度的要求，儲存條件等。

6.【樣本要求】

應明確樣本類型、采集方法及樣本采集的注意事項；描述樣本應使用的收集容器，保持樣本穩(wěn)定性的儲存、運輸條件及儲存時間；描述避免使用的樣本類型；描述樣本處理方法：如尿液混濁是否需要離心、過濾等；說明樣本采集、儲存不當可能造成的影響、樣本中可能含有其他物質(zhì)（應明確）造成的影響。

如用于唾液樣本的檢測，應詳細規(guī)定唾液樣本的采集方法，包括采樣部位、停留時間等。該方法應具有良好的重復性，并能保證采集量的基本恒定。唾液樣本應注意提示樣本收集前應避免飲水、進食、吸煙、咀嚼口香糖等可能干擾檢測樣本的行為。

7.【檢驗方法】

建議描述并以圖示形式顯示正確的檢驗操作方法、程序及注意事項，可用圖示顯示不正確的操作方法等。特別注意應強調(diào)操作溫度及濕度條件、讀取結果的時間。

8.【陽性判斷值】

應說明被測物在待測樣本類型中可檢出的最低檢出濃度。依據(jù)試劑所能夠檢測的目標藥物/化合物情況對陽性判斷值進行科學描述。如產(chǎn)品被測物還包括藥物主要代謝產(chǎn)物及其結構類似物，對陽性判斷值的描述應概括為能夠檢出某樣本中高于某濃度的藥物和/或相當量的藥物主要代謝產(chǎn)物/結構類似物。

9.【檢驗結果的解釋】

建議明確該檢測試劑在設計用途范圍內(nèi)能夠檢出的藥物（藥物原型及其代謝產(chǎn)物、同類藥物/結構類似物等）。介紹可能造成藥物檢測陰性的原因，可說明藥物轉(zhuǎn)陰取決于多種因素，包括藥物使用頻率、服藥量、代謝率和身體脂肪含量等。結合藥物的藥代動力學及藥理作用，介紹待測藥物在體內(nèi)可能存在的時間以及可能持續(xù)作用的時間，描述樣本采集時間點對檢測結果的影響，有助于結果的解釋和判斷。

建議描述并以圖示形式顯示所有可能出現(xiàn)的檢測結果（如陽性、陰性、無效等）及檢測結果的解釋，包括觀察到特定結果之后應當采取的處理方法。如質(zhì)控線未出現(xiàn)（無效結果）代表的意義、原因分析、應采取的下一步方法、復測與否、復測后結果仍無效所應采取的措施、是否需要使用特異性更高的確認方法等。服用藥物之后，可能需要一段時間藥物才會在樣本中出現(xiàn)，且藥物在樣本中存在的時間有限，如果樣本采集過早或過晚，都可能獲得陰性結果。建議說明“如檢測結果是陰性，不一定代表未服用藥物，可能是數(shù)天內(nèi)沒有服用受試藥物，或可能服用了藥物，但未檢出。”應建議何種情況下需要進行重新檢測或采用其他方法確認，如懷疑藥物濫用時，應當選擇另一時間再次檢測，或針對其他不同種類藥物進行檢測。

10.【檢驗方法的局限性】

10.1強調(diào)該試劑只用于初篩使用，檢測結果不能作為確認藥物濫用的依據(jù)。對結果的確認必須使用靈敏度和特異性更高的參考分析方法。

10.2描述該方法可能導致假陽性及假陰性結果的原因。

造成假陰性結果的原因包括：樣本中藥物濃度低于檢測試劑檢出限，低濃度樣本無法檢出；操作不正確或可能影響檢測的其他因素，如運輸及儲存不當使試劑失效等。

造成假陽性結果的原因包括：服用某些常用藥物或食用某些食物所致（請舉例）。

10.3其他影響產(chǎn)品性能的因素。

11.【產(chǎn)品性能指標】

產(chǎn)品性能指標的描述應與分析性能評估資料一致，注冊申請人除了提供分析性能數(shù)據(jù)的摘要之外，還應對性能評價相應的試驗方法（試驗設計、地點、人員、操作方法等）進行簡要敘述。具體內(nèi)容包括：

11.1相應國家參考品的符合情況（如適用）。

11.2檢出限、檢出限濃度附近樣本的驗證情況。

11.3精密度的研究情況。

11.4特異性研究結果：

交叉反應：應列出所有可能產(chǎn)生交叉反應的藥物/化合物及其最低檢出濃度，所有經(jīng)驗證無交叉反應性的藥物/化合物及其驗證的最高濃度。

干擾物質(zhì)：介紹體內(nèi)吸收的常用藥物或物質(zhì)、內(nèi)源性物質(zhì)或生理條件變化對檢測的干擾驗證情況。

11.5臨床評價結果的總結。

12.【注意事項】

12.1有關試劑準備的注意事項：如保存、運輸條件，檢測環(huán)境要求等。

12.2有關樣本準備、儲存的注意事項：有關樣本可能受到污染導致的錯誤結果，如尿液中含有漂白劑、明礬以及樣本量是否會影響測試結果等。

12.3保證檢測結果正確判讀的注意事項：如讀取結果的時間、光線條件以及在判讀時間內(nèi)顏色深淺對判讀結果的影響。

12.4生物安全性警告：接觸到的臨床樣本、試驗廢棄物、一次性使用物品等材料應當作為潛在傳染物進行處理，并且采用符合法規(guī)的預防措施。

12.5其他可能影響檢測靈敏度和特異性的注意事項。

四、參考文獻 

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[2]國家市場監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則：國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年72號[Z].

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