大家好，我是醫(yī)療器械注冊領(lǐng)域的從業(yè)者。今天我們來聊聊醫(yī)療器械生物學(xué)評價中一個常見但又容易混淆的概念：“熱原”和“細(xì)菌內(nèi)毒素”。很多剛接觸這塊的朋友會問，這倆是不是一回事？能不能劃等號？這篇文章就詳細(xì)拆解一下它們的區(qū)別和聯(lián)系，把這個問題講清楚。

熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素的基本概念

要弄明白熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素的關(guān)系，得先知道它們各自是什么。

（1）熱原這個詞，在醫(yī)療器械領(lǐng)域，指的是能引起人或動物體溫異常升高（發(fā)熱）的一類物質(zhì)的總稱。簡單理解，就是那些能讓身體“發(fā)燒”的東西。在醫(yī)療器械的生物學(xué)評價中，熱原是一個需要重點(diǎn)考察的項(xiàng)目。它包含的信息比較廣，主要有兩個方面：一是材料本身可能引起的致熱（比如某些材料成分進(jìn)入人體后會刺激發(fā)熱），二是細(xì)菌內(nèi)毒素引起的致熱（這個下面細(xì)說）。所以，熱原屬于醫(yī)療器械生物學(xué)評價體系里必須要關(guān)注的一個點(diǎn)。

（2）細(xì)菌內(nèi)毒素呢，它特指革蘭氏陰性菌（像大腸桿菌、沙門氏菌這類）在死亡、破裂或者自己溶解之后，從它們細(xì)胞壁里釋放出來的一種成分，主要是脂多糖（LPS）。這種物質(zhì)不是細(xì)菌活著的時候主動排出的“代謝廢物”，而是細(xì)菌“尸體”分解后的產(chǎn)物。它通常是怎么跑到醫(yī)療器械上的呢？主要是在醫(yī)療器械的生產(chǎn)過程中，不小心被這類細(xì)菌污染了，然后細(xì)菌死掉后內(nèi)毒素就殘留下來了。在醫(yī)療器械質(zhì)量控制環(huán)節(jié)，細(xì)菌內(nèi)毒素檢測是控制產(chǎn)品無菌安全性的重要指標(biāo)，但它本身不屬于生物學(xué)評價的終點(diǎn)項(xiàng)目，而是生產(chǎn)污染控制的一部分。

關(guān)鍵結(jié)論：是包含關(guān)系，不是等同關(guān)系

把上面兩點(diǎn)結(jié)合起來看，就能得出一個核心結(jié)論：細(xì)菌內(nèi)毒素是熱原的一種，但熱原的范圍比細(xì)菌內(nèi)毒素大得多。

（1）為什么說“細(xì)菌內(nèi)毒素是熱原”？因?yàn)榧?xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)入人體后，確實(shí)能引起強(qiáng)烈的發(fā)熱反應(yīng)，這是它典型的生物活性之一。所以，它完全符合熱原的定義——能引起機(jī)體發(fā)熱的物質(zhì)。

（2）為什么說“熱原不全是細(xì)菌內(nèi)毒素”？因?yàn)槌思?xì)菌內(nèi)毒素（主要來自革蘭氏陰性菌）之外，還有其他東西也能當(dāng)熱原使：

（3）醫(yī)療器械用的材料本身或者其溶出物，如果某些成分具有刺激性或生物活性，也可能直接引發(fā)身體的發(fā)熱反應(yīng)，這叫材料介導(dǎo)的熱原性。

（4）其他微生物成分，比如革蘭氏陽性菌的某些產(chǎn)物（肽聚糖等）、真菌的產(chǎn)物等，也可能具有致熱活性。

（5）甚至一些化學(xué)物質(zhì)也可能引發(fā)類似熱原的反應(yīng)。

所以，熱原這個“籃子”里，裝的東西不止細(xì)菌內(nèi)毒素這一種。

在醫(yī)療器械評價和質(zhì)控中的不同定位

搞清楚基本概念和關(guān)系后，它們在醫(yī)療器械監(jiān)管體系里的“位置”和“管法”也不同：

（1）熱原（生物學(xué)評價項(xiàng)目）：前面說了，熱原屬于生物學(xué)評價的范疇。評價的是醫(yī)療器械材料或其浸提液引入體內(nèi)后，有沒有可能引起發(fā)熱風(fēng)險。這是一個綜合評價項(xiàng)目，關(guān)注的是材料本身或潛在的、廣泛的致熱可能性。評價方法通常采用家兔熱原試驗(yàn)。這個試驗(yàn)有個特點(diǎn)，它是個“黑盒子”測試——把樣品注射進(jìn)兔子體內(nèi)，看兔子體溫升不升高。如果體溫明顯升高了，說明樣品里有致熱物質(zhì)（可能是內(nèi)毒素，也可能是其他熱原），但具體是哪種物質(zhì)引起的，這個試驗(yàn)本身無法精確區(qū)分。所以它主要用來評估材料介導(dǎo)的熱原風(fēng)險。

（2）細(xì)菌內(nèi)毒素（生產(chǎn)質(zhì)控指標(biāo)）：細(xì)菌內(nèi)毒素檢測屬于生產(chǎn)質(zhì)量控制環(huán)節(jié)。它的目的非常明確：監(jiān)控醫(yī)療器械（尤其是那些會接觸血液、腦脊液或可被人體吸收的產(chǎn)品）在生產(chǎn)過程中有沒有被革蘭氏陰性菌污染過，以及殘留的內(nèi)毒素水平是不是在安全范圍內(nèi)。檢測方法是鱟試劑法（LAL試驗(yàn)）。這個方法很專一，就像一把“特制的鑰匙”，專門識別細(xì)菌內(nèi)毒素這種特定的“鎖”（脂多糖），靈敏度高、速度快、操作也相對簡便。它測出來的數(shù)值，就是樣品里內(nèi)毒素的含量（單位是EU）。藥典和標(biāo)準(zhǔn)里會給不同器械規(guī)定一個內(nèi)毒素限值（比如多少EU/件或EU/ml），只要檢測結(jié)果低于這個限值，就認(rèn)為內(nèi)毒素風(fēng)險可控。但它只能管住內(nèi)毒素，管不了其他類型的熱原。

為什么不能簡單用內(nèi)毒素檢測代替熱原評價？

這里有個很重要的實(shí)踐問題：既然鱟試劑法又快又準(zhǔn)，能不能用它代替又慢又貴的兔子試驗(yàn)來評價熱原呢？答案通常是否定的。

（1）原因一：檢測目標(biāo)不同。鱟試劑法只認(rèn)細(xì)菌內(nèi)毒素這一種物質(zhì)。如果醫(yī)療器械引起發(fā)熱的“元兇”是材料本身成分或者其他非內(nèi)毒素的微生物產(chǎn)物（比如革蘭氏陽性菌的成分），鱟試劑法就檢測不出來，測出來的結(jié)果再好也沒用，產(chǎn)品用到人身上可能還是會發(fā)熱。

（2）原因二：風(fēng)險來源不同。材料介導(dǎo)的熱原風(fēng)險來源于材料配方和生產(chǎn)工藝本身，需要通過生物學(xué)評價來確認(rèn)材料的安全性。內(nèi)毒素污染風(fēng)險則來源于生產(chǎn)環(huán)境和過程控制，需要通過嚴(yán)格的微生物控制和內(nèi)毒素檢測來把關(guān)。兩者管理的側(cè)重點(diǎn)不同。

（3）原因三：法規(guī)要求明確。像我們國家的重要標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886.11《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第11部分：全身毒性試驗(yàn)》里就寫得清清楚楚：內(nèi)毒素污染引起的致熱性（內(nèi)毒素介導(dǎo)）和材料本身引起的致熱性（材料介導(dǎo)）是兩碼事，不能混為一談。材料介導(dǎo)的熱原性評價，目前推薦的方法還是家兔熱原試驗(yàn)。

總結(jié)一下

最后簡單歸納幾點(diǎn)：

1.熱原是導(dǎo)致發(fā)熱物質(zhì)的總稱，是醫(yī)療器械生物學(xué)評價項(xiàng)目，包含材料致熱和內(nèi)毒素致熱兩方面。

2.細(xì)菌內(nèi)毒素特指革蘭氏陰性菌死亡后釋放的脂多糖（LPS），是生產(chǎn)污染控制的關(guān)鍵指標(biāo)。

3.細(xì)菌內(nèi)毒素是熱原的一種，但熱原還包括其他來源（如材料本身、其他微生物成分等）。

4.家兔熱原試驗(yàn)用于評估材料介導(dǎo)的廣泛致熱風(fēng)險（生物學(xué)評價）。

5.鱟試劑法用于精準(zhǔn)檢測細(xì)菌內(nèi)毒素的含量（生產(chǎn)質(zhì)量控制）。

6.不能只用細(xì)菌內(nèi)毒素檢測結(jié)果來判斷整個熱原風(fēng)險，尤其對于新材料或可能接觸循環(huán)血液/可吸收的產(chǎn)品，材料介導(dǎo)的熱原評價通常需要獨(dú)立進(jìn)行。

希望這篇文章能幫您清晰理解“熱原”和“細(xì)菌內(nèi)毒素”在醫(yī)療器械領(lǐng)域的區(qū)別與聯(lián)系。如果在實(shí)際注冊工作中遇到具體問題，建議咨詢像思途CRO這樣經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)機(jī)構(gòu)。