在醫(yī)療器械生產(chǎn)，特別是涉及高風(fēng)險植入或介入人體的器械時，清洗工藝是確保產(chǎn)品安全有效、符合無菌要求的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。其中，“末道清洗”更是重中之重，它直接決定了最終產(chǎn)品上殘留的微粒、微生物及其代謝產(chǎn)物（如熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素）的水平。法規(guī)對某些特定類別的器械，尤其是那些會接觸人體特別敏感部位（如心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊髓液）的器械，其末道清洗介質(zhì)有明確嚴(yán)格的要求。最典型的規(guī)定就是“間接接觸腦脊液的產(chǎn)品末道清洗應(yīng)用注射用水”。這條規(guī)定是基于注射用水在控制熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素方面無可比擬的優(yōu)勢。然而，醫(yī)療器械的材料和設(shè)計千差萬別，確實存在一些產(chǎn)品本身對水（即使是高純度的注射用水）敏感的情況，比如某些材料遇水會發(fā)生水解、溶脹、性能改變或引入新的風(fēng)險。這就引出了一個非常實際的問題：對于這類法規(guī)明確要求使用注射用水進(jìn)行末道清洗，但產(chǎn)品本身又對水敏感的特殊情況，是否可以用其他方式來清洗？這并非一個簡單的是與否的問題，而是需要在嚴(yán)格遵守法規(guī)精神和確?；颊甙踩那疤嵯拢M(jìn)行科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u估和驗證。下面我們就來具體看看應(yīng)該怎么思考和解決這個問題。

法規(guī)規(guī)定“間接接觸腦脊液的產(chǎn)品末道清洗應(yīng)用注射用水”

這個要求并非空穴來風(fēng)，而是有著深刻的科學(xué)依據(jù)和法規(guī)基礎(chǔ)。核心法規(guī)依據(jù)主要來源于《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的附錄，特別是針對無菌醫(yī)療器械和植入性醫(yī)療器械的具體要求。例如，《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄 無菌醫(yī)療器械》或更具體的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄 植入性醫(yī)療器械》中明確規(guī)定：對于直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊髓液或藥液的無菌醫(yī)療器械，末道清洗應(yīng)使用符合《中華人民共和國藥典》要求的注射用水（或通過超濾等方法產(chǎn)生的無菌、無熱原的同等要求的注射用水）。注射用水之所以被嚴(yán)格指定用于這些高敏感部位的器械清洗，核心原因在于其極低的內(nèi)毒素限值（通常要求≤0.25 EU/mL）。腦脊髓液、心血管系統(tǒng)等部位對細(xì)菌內(nèi)毒素異常敏感，極微量的內(nèi)毒素進(jìn)入就可能引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)甚至危及生命。注射用水通過蒸餾等嚴(yán)格工藝去除熱原，是確保這些器械不引入額外內(nèi)毒素風(fēng)險的最可靠介質(zhì)。因此，這條規(guī)定是醫(yī)療器械生產(chǎn)中的一條“硬杠杠”，其目的是為了最大程度地保障患者的生命安全。

理解“末道清洗”的定義與范疇

在探討替代方案之前，明確“末道清洗”的具體含義非常重要。法規(guī)本身有時并未對這個術(shù)語進(jìn)行極其精確的定義，這導(dǎo)致在行業(yè)內(nèi)可能存在一些操作層面上的理解差異。主要的理解方向有兩個：第一種理解側(cè)重于生產(chǎn)流程的“末端”，即產(chǎn)品完成所有加工組裝后、進(jìn)行最終包裝和滅菌前的那最后一次清洗。這次清洗的目的是去除在之前的組裝、加工、環(huán)境暴露等環(huán)節(jié)可能引入的微粒、微生物及其代謝產(chǎn)物，確保最終包裝前的產(chǎn)品達(dá)到最高的潔凈度要求。第二種理解則側(cè)重于對進(jìn)入潔凈生產(chǎn)環(huán)境的原材料或零部件進(jìn)行的最后一道清洗工序。如果原材料在進(jìn)入潔凈區(qū)組裝前需要清洗，那么其進(jìn)入潔凈區(qū)前的最后一次清洗也被認(rèn)為是“末道清洗”。對于接觸腦脊髓液的器械，無論是哪種理解下的“末道清洗”，只要該清洗步驟被確定為法規(guī)所指的、影響最終產(chǎn)品安全性的關(guān)鍵末道清洗點，原則上都適用“應(yīng)使用注射用水”的要求。明確具體產(chǎn)品生產(chǎn)工藝中哪個環(huán)節(jié)被定義為“末道清洗”是后續(xù)評估的基礎(chǔ)。

某產(chǎn)品對水敏感的情況分析

確實存在一些醫(yī)療器械或其部件對水敏感。這種“敏感”可能表現(xiàn)為多種形式：材料兼容性問題：某些高分子材料（如一些可降解聚合物、特定親水涂層材料）或金屬（如某些鎂合金）可能在水環(huán)境中發(fā)生水解、溶脹、降解加速或性能（如機械強度、降解速率）發(fā)生不可控的改變。殘留風(fēng)險：即使使用高純度水清洗，對于結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜（如細(xì)長管腔、多孔結(jié)構(gòu)、微結(jié)構(gòu)表面）的產(chǎn)品，水分可能難以徹底清除。殘留的水分在后續(xù)滅菌（如環(huán)氧乙烷滅菌）或儲存過程中，可能導(dǎo)致材料性能變化、腐蝕或成為微生物滋生的溫床。功能性影響：水分殘留可能影響產(chǎn)品的電學(xué)性能（如有源植入器械）、藥物釋放特性（如載藥涂層或器械）或潤滑性能等。當(dāng)產(chǎn)品因上述原因被判定為對水敏感，嚴(yán)格遵循“必須使用注射用水”的規(guī)定可能會對產(chǎn)品本身造成損害或引入新的風(fēng)險時，就需要認(rèn)真評估替代方案的可行性。這絕不是為了規(guī)避法規(guī)，而是在認(rèn)識到水作為清洗介質(zhì)存在局限性的前提下，尋求同樣能保障甚至超越其安全目標(biāo)的解決方案。

是否可以用其他方式清洗？——評估與驗證是關(guān)鍵

直接回答：在特定條件下，經(jīng)過極其嚴(yán)格和科學(xué)的評估與驗證，并得到監(jiān)管機構(gòu)認(rèn)可后，有可能使用注射用水以外的其他方式進(jìn)行末道清洗。但這絕非輕而易舉或隨意替代的過程。核心的法規(guī)依據(jù)在于《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄的基本原則：企業(yè)應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的實際情況，選用適宜的末道清洗介質(zhì)，對清洗過程進(jìn)行充分評價并采取適當(dāng)?shù)拇胧?，避免引入新的污染源。這條原則為特殊情況下的處理提供了法規(guī)空間，但同時也設(shè)定了極高的門檻。替代方案的成功實施必須基于以下關(guān)鍵步驟：

1.深入的風(fēng)險評估：這是所有工作的起點。必須系統(tǒng)性地分析：

（1）水敏感的具體風(fēng)險是什么？(材料降解？性能喪失？殘留難除？) 其嚴(yán)重程度如何？發(fā)生的可能性有多大？

（2）替代清洗介質(zhì)的可行性是什么？考慮使用何種介質(zhì)？（如：高純度有機溶劑（如藥用級乙醇、異丙醇）、特殊配方的清洗劑、超臨界二氧化碳清洗、特定的干燥氣體吹掃等）。選擇這些介質(zhì)的理由是什么？它們是否能有效去除微粒、微生物和內(nèi)毒素？特別是對內(nèi)毒素的清除能力，必須作為核心評估項，因為這是注射用水被指定的首要原因。

（3）替代方案可能引入的新風(fēng)險是什么？(如：溶劑殘留毒性、易燃易爆性、與材料的兼容性、對環(huán)境的影響、對操作人員的安全、清洗效果是否可驗證、成本等)。

（4）比較風(fēng)險：詳細(xì)比較繼續(xù)使用注射用水帶來的風(fēng)險（產(chǎn)品損壞或性能不可控）與使用替代方案的風(fēng)險（可能清洗不徹底或有新殘留）。目標(biāo)是通過替代方案將產(chǎn)品的總體風(fēng)險降低到可接受的水平，且不亞于（最好是優(yōu)于）使用注射用水能達(dá)到的安全水平。

2.全面的清洗工藝開發(fā)與驗證：一旦確定了替代介質(zhì)方向，就必須進(jìn)行嚴(yán)格的工藝開發(fā)和驗證，這是證明方案可行性的核心證據(jù)。

（1）清洗工藝開發(fā)：確定具體的清洗介質(zhì)、濃度（如適用）、溫度、時間、清洗方式（浸泡、超聲、噴淋、循環(huán)沖洗等）、清洗次數(shù)、漂洗程序（如果替代介質(zhì)本身也需要清除）等關(guān)鍵參數(shù)。目標(biāo)是找到能有效去除污染物（重點是微粒、微生物、內(nèi)毒素）且對產(chǎn)品無不良影響的工藝窗口。

（2）清洗效果驗證：這是驗證的核心。必須通過科學(xué)實驗證明：

a.微粒去除效果：清洗后產(chǎn)品的微粒污染水平符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（如藥典或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)）。

b.微生物負(fù)載控制/無菌保證：清洗后產(chǎn)品的微生物負(fù)載（Bioburden）應(yīng)極低且穩(wěn)定可控，為后續(xù)滅菌工藝提供良好基礎(chǔ)。需驗證清洗工藝降低微生物負(fù)載的穩(wěn)定性和有效性。

c.內(nèi)毒素/熱原去除效果：這是替代注射用水最關(guān)鍵、最難的驗證點！必須通過挑戰(zhàn)性試驗（如在產(chǎn)品上人為添加已知量的內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)品）證明該清洗工藝能穩(wěn)定、有效地將內(nèi)毒素水平降低到安全限值以下（通常要求≤20 EU/件，或根據(jù)產(chǎn)品特性確定更嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn)）。需要提供充分的數(shù)據(jù)證明該工藝去除內(nèi)毒素的能力等同于甚至優(yōu)于注射用水清洗。

d.殘留物清除驗證：如果使用了有機溶劑或清洗劑，必須驗證清洗后的產(chǎn)品上相關(guān)殘留物的水平符合安全性要求（如ICH Q3指南或針對特定溶毒的毒理學(xué)評估得出的允許限量）。

（3）產(chǎn)品兼容性驗證：必須證明在整個清洗（及后續(xù)必要干燥）過程中，產(chǎn)品的物理、化學(xué)、機械和功能性能均未受到不可接受的影響。

（4）工藝穩(wěn)定性驗證：驗證該清洗工藝在預(yù)設(shè)的參數(shù)范圍內(nèi)運行是穩(wěn)定、可靠的，能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品。通常需要多批次（如連續(xù)3批）的成功驗證。

3.嚴(yán)格的變更控制與監(jiān)管溝通：采用替代注射用水的末道清洗工藝是一個重大的工藝變更。

（1）內(nèi)部變更控制：企業(yè)必須嚴(yán)格按照質(zhì)量體系要求執(zhí)行變更控制程序，全面評估變更影響，更新所有相關(guān)文件（如工藝規(guī)程、作業(yè)指導(dǎo)書、風(fēng)險管理文件、驗證報告等）。

（2）監(jiān)管溝通與申報：至關(guān)重要！對于已上市產(chǎn)品，此變更通常需要向藥品監(jiān)督管理部門（如國家藥監(jiān)局NMPA）提交變更申請（可能是許可事項變更），并提供全套的評估和驗證資料。必須獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)后方可實施變更。對于尚未上市的新產(chǎn)品，應(yīng)在注冊申報資料（如研究資料、生產(chǎn)信息、驗證資料）中充分闡述為何不使用注射用水、替代方案的合理性以及詳實的驗證數(shù)據(jù)，供審評部門評估。試圖繞開監(jiān)管溝通直接變更工藝是嚴(yán)重違規(guī)行為。

總結(jié)

法規(guī)規(guī)定“間接接觸腦脊液的產(chǎn)品末道清洗應(yīng)用注射用水”是基于控制熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素風(fēng)險、保障患者安全的強制性要求。對于確實因材料或設(shè)計特性而對水敏感的產(chǎn)品，探索使用其他方式進(jìn)行末道清洗在理論上是可能的，但必須認(rèn)識到這是一條充滿挑戰(zhàn)且監(jiān)管門檻極高的路徑。其核心在于：依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄，企業(yè)應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的實際情況，選用適宜的末道清洗介質(zhì)，對清洗過程進(jìn)行充分評價并采取適當(dāng)?shù)拇胧?，避免引入新的污染源?/strong>任何替代方案都必須建立在深入的風(fēng)險評估、全面的清洗工藝開發(fā)以及極其嚴(yán)格的驗證（尤其是對內(nèi)毒素去除效果的驗證）基礎(chǔ)之上，并且必須通過嚴(yán)格的內(nèi)部變更控制和監(jiān)管審批流程。最終目標(biāo)始終是確保產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不低于甚至優(yōu)于使用注射用水清洗所能達(dá)到的水平。企業(yè)在考慮此類替代方案時務(wù)必謹(jǐn)慎行事，確?？茖W(xué)依據(jù)充分、驗證數(shù)據(jù)扎實、并保持與監(jiān)管機構(gòu)的透明溝通。