在醫(yī)療器械與藥物所涉及的對(duì)科學(xué)性、倫理性以及數(shù)據(jù)可靠性具有重大影響意義的臨床試驗(yàn)領(lǐng)域范圍之內(nèi)，被廣泛認(rèn)知且起著核心準(zhǔn)則作用的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）以及《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，卻在實(shí)際實(shí)踐操作的具體環(huán)節(jié)過(guò)程當(dāng)中，出現(xiàn)了一種原本不該出現(xiàn)、本末倒置到令人堪憂程度的所謂“過(guò)度合規(guī)”現(xiàn)象，尤其是在對(duì)文件進(jìn)行嚴(yán)格受控管理這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)里頭，部分機(jī)構(gòu)以一種極為僵化生硬執(zhí)行內(nèi)部所規(guī)定流程的方式，而這種既繁瑣異常又相當(dāng)不切實(shí)際的做法，不但未能按照預(yù)期提升整體質(zhì)量，反而卻直接致使對(duì)GCP所明確的核心原則產(chǎn)生了嚴(yán)重的偏離情況發(fā)生。

文件受控的初衷與現(xiàn)實(shí)的背離

在GCP體系之中，被稱作文件受控（Document Control）的這一概念，其根本目的在于確保那涉及臨床試驗(yàn)的所有關(guān)鍵文件能夠具有版本正確性、完整性以及可追溯性等特性，同時(shí)防止那些未經(jīng)授權(quán)的修改情況出現(xiàn)，或者避免意外丟失事件發(fā)生，它作為一個(gè)基礎(chǔ)管理工具，是旨在保障試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量得以維持以及過(guò)程規(guī)范性能夠?qū)崿F(xiàn)的存在 。

然而在那部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)于執(zhí)行的這一層面之上，原本設(shè)定的這一美好初衷竟不知不覺(jué)間發(fā)生了令人意想不到的扭曲情況，此時(shí)整個(gè)關(guān)注點(diǎn)從原本至關(guān)重要的“保障試驗(yàn)質(zhì)量這個(gè)關(guān)鍵核心點(diǎn)”莫名地偏移到了僅僅“文件形式完整這樣表面的方面”，而這種極為不妥的偏移具體呈現(xiàn)出一種過(guò)度傾向的形式化管理模式，也就是無(wú)論各類文件本身性質(zhì)究竟如何以及在不同使用場(chǎng)景之下的特殊要求，一律均被要求加蓋那種標(biāo)有“文件受控”字樣的印章，此種做法乍看之下仿佛顯得相當(dāng)嚴(yán)謹(jǐn)，可是一旦缺乏具備高效且又合理特性的配套管理流程來(lái)加以支撐的話，便會(huì)以相當(dāng)迅速的速度演變成阻礙試驗(yàn)流程正常推進(jìn)的猶如“絆腳石”一般的存在，就好比要求所有的文件，其中還包括那種即時(shí)生成出來(lái)的受試者日記卡以及知情同意書(shū)（ICF）等諸多重要文件，都必須要經(jīng)過(guò)那種漫長(zhǎng)且繁瑣的內(nèi)部流程最終才完成受控蓋章的操作，這種顯得極為僵化的執(zhí)行方式，居然將“文件受控”這原本作為工具的事物凌駕到了GCP所具備的根本原則之上方，最終竟導(dǎo)致出現(xiàn)那種“為了達(dá)到形式上的合規(guī)要求，卻反而造成實(shí)質(zhì)上違規(guī)現(xiàn)象”這般令人尷尬不已的局面。

知情同意書(shū)（ICF）管理：違規(guī)操作的重災(zāi)區(qū)

知情同意過(guò)程作為GCP倫理原則那至關(guān)重要的基石，其核心要點(diǎn)就在于通過(guò)一系列措施對(duì)受試者所應(yīng)享有的知情權(quán)、選擇權(quán)以及自主權(quán)予以充分地保障，而依據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2020年版）明確給出的要求，研究者被強(qiáng)制要求務(wù)必針對(duì)試驗(yàn)情況向受試者作出十分詳細(xì)的說(shuō)明，并且在受試者簽署完知情同意書(shū)之后，為受試者提供一份已然簽署且仔細(xì)注明日期的知情同意書(shū)副本或者是原件，此一舉措實(shí)質(zhì)上構(gòu)成了對(duì)受試者權(quán)益的一種基本保障。

但在那所謂“過(guò)度合規(guī)”的實(shí)踐進(jìn)程當(dāng)中，本該被重視的這一基本要求卻常常被忽視不見(jiàn)，其中有一個(gè)極具代表性的違規(guī)場(chǎng)景可被提及，某研究中心曾做出這樣的規(guī)定，即所有的知情同意書(shū)（ICF）都必須要加蓋文件受控章之后才能夠被認(rèn)定為“生效”與“完整”，然而因?yàn)闄C(jī)構(gòu)內(nèi)部蓋章流程存在滯后的情況——這之中或許涵蓋部門(mén)流轉(zhuǎn)以及專人審批等諸多環(huán)節(jié)——所以就使得蓋章行為根本無(wú)法在ICF簽署的那個(gè)當(dāng)下順利完成，于是所有受試者在簽署ICF之后，卻并不能像GCP所明確要求的那般能夠直接就獲取到已簽署的ICF副本，而是不得不經(jīng)歷數(shù)天甚至更為漫長(zhǎng)的等待時(shí)間，直到文件完成受控蓋章之后方可領(lǐng)取，并且此問(wèn)題并不僅僅局限于首次知情的情況，在試驗(yàn)進(jìn)行期間一旦發(fā)生方案或者ICF更新，進(jìn)而需要再次簽署的時(shí)候，同樣這般的狀況依舊會(huì)重復(fù)地上演，這樣的操作實(shí)際上已然直接侵犯了由GCP所賦予給受試者的基本權(quán)益，反而是將內(nèi)部管理流程的優(yōu)先級(jí)置于法規(guī)要求以及受試者權(quán)益之上。

盡管針對(duì)ICF受控蓋章延遲精確統(tǒng)計(jì)的缺少是既定事實(shí)，但從諸如臨床試驗(yàn)合同審批這類有著一定關(guān)聯(lián)性流程所耗費(fèi)的時(shí)長(zhǎng)里面，能夠隱隱察覺(jué)到，臨床試驗(yàn)各環(huán)節(jié)那并非屬于個(gè)別現(xiàn)象的審批以及蓋章出現(xiàn)延遲情況，這些流程所經(jīng)歷的延遲進(jìn)一步對(duì)ICF被納入到繁瑣的蓋章流程后所產(chǎn)生的現(xiàn)實(shí)風(fēng)險(xiǎn)起到了佐證作用。

需注意的是，所提及之上的數(shù)據(jù)，是源自那些由不同研究以及各類機(jī)構(gòu)所分享出來(lái)的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，然而具體對(duì)應(yīng)時(shí)間方面，會(huì)由于各個(gè)機(jī)構(gòu)自身所設(shè)定執(zhí)行的SOP流程以及實(shí)際執(zhí)行時(shí)候所體現(xiàn)出的效率這些因素，從而出現(xiàn)有所差異的狀況，可不管怎樣它們卻共同達(dá)成對(duì)一種情況的揭示，即文件在流轉(zhuǎn)過(guò)程當(dāng)中進(jìn)行蓋章這一環(huán)節(jié)可能存在著那種較為顯著的延遲情形 。

亡羊補(bǔ)牢式“合規(guī)”背后的更大風(fēng)險(xiǎn)

那種于監(jiān)管檢查重壓之下所呈現(xiàn)出的類似“亡羊補(bǔ)牢”這般有著更高風(fēng)險(xiǎn)性的操作，就如同某研究中心在遭受監(jiān)管機(jī)構(gòu)現(xiàn)場(chǎng)檢查之際，被明確指出存在“文件未受控”這樣問(wèn)題的情形；而該中心為應(yīng)對(duì)此一缺陷項(xiàng)，在檢查結(jié)束之后，對(duì)項(xiàng)目之下所有已然簽署的ICF，實(shí)施了統(tǒng)一且具備追溯性質(zhì)的受控蓋章這一行為，其中甚至涵蓋在檢查之前早已完成簽署流程的ICF 。

這種被稱為“事后補(bǔ)章”的行為，從表面的視角來(lái)進(jìn)行觀察，它好像是對(duì)文件在形式層面所存在的“缺陷”給予了一定程度上的彌補(bǔ)，然而就其實(shí)際的本質(zhì)而言，實(shí)則是對(duì)文件所應(yīng)具備的真實(shí)性以及嚴(yán)肅性造成了破壞；原因在于一方面這種做法根本無(wú)法改變文件于簽署那個(gè)特定時(shí)刻并未處于受控狀態(tài)這樣的事實(shí)，另一方面在已經(jīng)完成簽署的文件之上開(kāi)展任何后續(xù)的且未加以明確說(shuō)明的添加操作比如蓋章之類的行為，極有可能引發(fā)眾人對(duì)于文件原始狀態(tài)的深深質(zhì)疑。按照相關(guān)的質(zhì)量管理規(guī)范要求，對(duì)于臨床試驗(yàn)記錄的任何更改都必須嚴(yán)格遵循既定的程序，也就是要保留住原始記錄，并且由實(shí)施修改的人員進(jìn)行簽名、注明日期以及闡述相應(yīng)的理由。而在經(jīng)過(guò)檢查之后對(duì)數(shù)量眾多的歷史文件實(shí)施統(tǒng)一蓋章的行為，顯然是不符合這一重要原則的。在《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目檢查要點(diǎn)及判定原則》當(dāng)中，已然將“修改……臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，嚴(yán)重影響安全性有效性評(píng)價(jià)”這一情況列為嚴(yán)重不符合的項(xiàng)目。雖然蓋章這一行為并不直接就等同于修改數(shù)據(jù)，然而這種追溯性的操作毫無(wú)疑問(wèn)地觸及了文件完整性以及原始性的紅線，極有可能被視作是一種影響文件可信度的不規(guī)范行為，從而為后續(xù)埋下了更為巨大的合規(guī)隱患。

回歸GCP本質(zhì)：以原則指導(dǎo)實(shí)踐

導(dǎo)致臨床試驗(yàn)文件管理呈現(xiàn)出亂象的這一情形，其深層根源被認(rèn)定為對(duì)GCP精神產(chǎn)生了那種將合規(guī)僅僅狹隘地理解為對(duì)形式主義盲目跟從的誤讀，而真正意義上的質(zhì)量管理所應(yīng)達(dá)成的局面，理應(yīng)是讓程序以服務(wù)于原則為目的去運(yùn)作，而絕非出現(xiàn)讓原則被迫屈從于程序這般狀況。

將保障受試者權(quán)益作為GCP那不可動(dòng)搖的且處于最高層級(jí)的原則，而于知情同意這一重要環(huán)節(jié)之中，無(wú)論機(jī)構(gòu)內(nèi)部所存在的文件受控流程究竟呈現(xiàn)何種狀態(tài)，受試者簽署ICF之后能夠獲取其副本這一點(diǎn)必須要得以確保，此乃是堅(jiān)決需要堅(jiān)守的底線，并且任何內(nèi)部管理規(guī)定均不得與該底線之間產(chǎn)生沖突狀況。

因此對(duì)于臨床試驗(yàn)各參與方而言，像申辦方、臨床研究中心以及倫理委員會(huì)這樣的主體，必須要重新去審視那現(xiàn)行的文件管理流程這一情況。要是文件受控是必須執(zhí)行的情況，那么就至關(guān)重要的一點(diǎn)在于，建立起一個(gè)能夠與臨床實(shí)踐節(jié)奏互相匹配的高效管理流程這件事，例如對(duì)使用電子化系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行文件簽署與管理予以推廣，通過(guò)這樣做可以將因人工流轉(zhuǎn)所帶來(lái)的延遲有效地減少。同時(shí)，當(dāng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)與倫理委員會(huì)處于進(jìn)行審查的階段的時(shí)候，也需要具備那種能夠穿透表象、并且直擊本質(zhì)的能力，也就是不僅要去看文件上是否存在所謂的“受控章”，更加要去關(guān)注文件管理的實(shí)際執(zhí)行過(guò)程究竟是否真正地對(duì)受試者權(quán)益起到了保護(hù)作用，又是否切實(shí)保障了數(shù)據(jù)的可靠性。

文件管理作為一種在確保臨床試驗(yàn)質(zhì)量方面發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵手段，然而其絕不應(yīng)當(dāng)被異化為一種如同阻礙科學(xué)與倫理前行腳步般的枷鎖，尤其當(dāng)某個(gè)旨在達(dá)成“合規(guī)”目標(biāo)而專門(mén)設(shè)立的流程，其執(zhí)行之后所呈現(xiàn)出來(lái)的結(jié)果卻總是頻繁地導(dǎo)向“違規(guī)”狀況之時(shí)，那么這個(gè)流程便已然失去了其存在所應(yīng)具備的價(jià)值，要知道臨床試驗(yàn)所追求的質(zhì)量與合規(guī)這兩個(gè)關(guān)鍵方面，追根溯源最終是來(lái)源于對(duì)GCP核心原則進(jìn)行的那種深刻理解以及堅(jiān)定執(zhí)行過(guò)程，而絕非是通過(guò)機(jī)械又僵化地去堆砌各種各樣管理形式來(lái)實(shí)現(xiàn)，在此過(guò)程中，申辦方、研究中心以及監(jiān)管方都必須以共同努力的方式，去確保諸如文件受控之類的管理措施能夠真正地服務(wù)于試驗(yàn)質(zhì)量獲得提升這一根本目的，而不是讓這些措施成為一個(gè)出現(xiàn)本末倒置情形且華而不實(shí)的所謂“合規(guī)陷阱”。