臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)（clinical trial design）或稱臨床研究方案是臨床研究設(shè)計(jì)、實(shí)行、報(bào)告和評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。一篇高水平的臨床科研論文不僅在理論上有所領(lǐng)先，方法先進(jìn)，而且具有完整、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)及科學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。循證醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展證明了以規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲性O(shè)計(jì)為基礎(chǔ)并正確運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的論文才是高質(zhì)量的論文。然而，從一些調(diào)查研究可以看出，國內(nèi)的科研論文尤其是臨床試驗(yàn)論文的質(zhì)量并不高，有些所謂的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（randomized clinical trials，RCTs）并不是真正的RCTs。國內(nèi)外的研究均表明，科研設(shè)計(jì)不完善是造成論文質(zhì)量不高的重要原因之一。本刊來稿中有2/3的稿件是臨床科研型論文，筆者分析近幾年的來稿發(fā)現(xiàn)，高質(zhì)量的論文往往科研設(shè)計(jì)比較規(guī)范，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法正確，而大多數(shù)退稿的論文，其科研設(shè)計(jì)比較簡(jiǎn)單和粗糙，從而造成研究有明顯的“硬傷”。在最終發(fā)表出來的論文中也有相當(dāng)一部分是經(jīng)過反復(fù)修改后才能見刊。為了幫助廣大作者特別是年輕的臨床醫(yī)師提高論文撰寫的水平，本文主要從臨床科研設(shè)計(jì)方面總結(jié)和歸納一些常用的基本規(guī)范。

臨床試驗(yàn)的定義

為了了解一定時(shí)期內(nèi)某種臨床操作方法、藥物或儀器在某些患者中應(yīng)用的臨床效果，科研人員設(shè)計(jì)的一種前瞻性的試驗(yàn)方案，稱之為臨床試驗(yàn)（clinical trial）。高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)才能獲得。然而，有些臨床研究由于其特殊性，只能進(jìn)行觀察性的研究（observational study），不在本文的討論范圍之內(nèi)。此外，麻醉學(xué)論文常常涉及到麻醉藥物的觀察，可能是Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)，本文討論的僅是Ⅲ期臨床試驗(yàn)，即在患者身上所做的試驗(yàn)。

結(jié)局指標(biāo)的定義和選擇

臨床研究所要解決或探討的問題是通過觀察干預(yù)方法（intervention）對(duì)某個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)的影響來分析的。通常這個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)被稱為主要結(jié)局指標(biāo)（primaryoutcome）。一般來說，主要結(jié)局指標(biāo)只有一個(gè)，其他指標(biāo)均為次要結(jié)局指標(biāo)（secondaryoutcome）。例如，術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率被設(shè)定為主要指標(biāo)，那么術(shù)中麻醉藥用量、手術(shù)時(shí)間、拔管時(shí)間等均可列為次要指標(biāo)。有些作者在論文中會(huì)分析和探討干預(yù)措施在某個(gè)亞組的影響效果，如男性患者或肥胖患者，那么這些亞組分析在研究設(shè)計(jì)時(shí)就應(yīng)該被考慮到。然而，分析這些論文后筆者發(fā)現(xiàn)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，作者并沒有考慮到要做亞組分析，僅僅是因?yàn)檠芯康贸龅闹饕Y(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但為了論文發(fā)表，作者不得不去做亞組分析，從而有可能得出陽性結(jié)果。但是，這樣的亞組分析需要作者和審稿者格外注意，因?yàn)檠芯吭O(shè)計(jì)的檢驗(yàn)效能只是針對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)，不能為亞組分析得出有意義的結(jié)果。而且，即使得出陽性結(jié)果，也很有可能是偶然因素造成。

主要結(jié)局指標(biāo)的選擇對(duì)臨床試驗(yàn)的結(jié)果和結(jié)論至關(guān)重要。研究什么樣的問題，選擇什么樣的指標(biāo)，這些指標(biāo)應(yīng)該是行業(yè)內(nèi)公知公認(rèn)的。如對(duì)患者術(shù)后疼痛的影響，雖然VAS評(píng)分和NRS評(píng)分均為主觀性指標(biāo)，影響因素較多，但是用其評(píng)價(jià)術(shù)后疼痛強(qiáng)度被同行廣泛接受。當(dāng)然，如果能結(jié)合鎮(zhèn)痛藥物的使用情況進(jìn)行綜合分析，研究的結(jié)果將會(huì)更具有指導(dǎo)意義。因此，為了解釋某些臨床現(xiàn)象和效果，多個(gè)指標(biāo)共同闡述研究的問題可能更加合理，同時(shí)也能減少需要的樣本量。

不論選擇哪個(gè)或哪些指標(biāo)，在測(cè)量這些指標(biāo)時(shí)應(yīng)盡可能采用盲法和標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量方法。相對(duì)于國外作者，國內(nèi)作者在科研設(shè)計(jì)時(shí)尤其要注意采用標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量方法和療效判定標(biāo)準(zhǔn)，從而讓研究的結(jié)果被同行認(rèn)可，同時(shí)具有行業(yè)可比性，為循證醫(yī)學(xué)提供有效證據(jù)。

患者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，患者的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該被確切定義，并寫入設(shè)計(jì)方案中。國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）推薦的醫(yī)學(xué)論文撰寫格式和規(guī)范（ICMJE Recommendations）中明確指出，患者的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不僅要被寫入方案中，而且應(yīng)該發(fā)表出來，即在相關(guān)網(wǎng)站（如www.clinicaltrials.gov）進(jìn)行注冊(cè)和登記。國際醫(yī)學(xué)期刊界一致認(rèn)為，通過這樣的方式，能夠提高臨床試驗(yàn)的透明度和結(jié)果的可靠性。因此，筆者建議國內(nèi)的作者在臨床試驗(yàn)方案確定后及時(shí)到相關(guān)網(wǎng)站進(jìn)行登記，獲取注冊(cè)號(hào)，為研究論文能夠在高質(zhì)量期刊上發(fā)表提供保障。

納入和排除標(biāo)準(zhǔn)必須具備可操作性，因?yàn)槠溆绊懥搜芯康慕Y(jié)果能否被同行采納（外部有效性）。如讀者可能關(guān)心的是該研究的方法能否用于孕婦，能否被長期隨訪等。一旦確定了納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，作者需要根據(jù)擬研究的問題采取不同的隨機(jī)化方法，如簡(jiǎn)單隨機(jī)，分層隨機(jī)，群體隨機(jī)等。雖然患者隨機(jī)選擇的方法有多種，但作者仍然需要注意患者的代表性和可能產(chǎn)生的選擇偏倚?！敖】抵驹刚咝?yīng)”表明，即時(shí)患者是自愿加入研究，他們?nèi)杂锌赡茉谀承┓矫媾c其他患者存在顯著不同。

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型

根據(jù)所研究的問題不同，作者需要選擇不同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型。多數(shù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)用來證明擬采用的干預(yù)措施優(yōu)于傳統(tǒng)方法或安慰劑對(duì)照，如平行組設(shè)計(jì)，交叉設(shè)計(jì)等。通常，對(duì)照組可以選擇不接受干預(yù)措施（空白對(duì)照），安慰劑，或現(xiàn)有治療方法。但是，當(dāng)作者決定讓患者接受空白對(duì)照時(shí)，需要注意倫理學(xué)問題。沒有通過倫理批準(zhǔn)的研究方案是不能被注冊(cè)的。不管怎樣，作者如果選擇空白對(duì)照或安慰劑對(duì)照，在確定研究方案時(shí)必須給出合理的理由。

有研究表明，影響力較大的期刊更傾向于發(fā)表有陽性結(jié)果的研究，即發(fā)表偏倚。實(shí)際上，有些研究的目的并不是要證明兩種方法哪個(gè)更好，而只是表明擬采用的干預(yù)措施不良反應(yīng)更少，對(duì)患者更有益。不過，這樣的研究設(shè)計(jì)對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的要求較高，作者需充分掌握相關(guān)知識(shí)，否則很難分析得出有說服力的結(jié)果。

樣本量確定

國內(nèi)發(fā)表的論文普遍存在樣本量計(jì)算缺失的問題。樣本量計(jì)算應(yīng)該在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)或預(yù)試驗(yàn)結(jié)束時(shí)就已經(jīng)完成，并寫入方案中。樣本量計(jì)算的方法比較復(fù)雜，不在本文的討論范圍之內(nèi)，但作者應(yīng)該了解決定樣本量的基本要件，包括主要指標(biāo)的類型（連續(xù)性變量，二分類變量），檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α），把握度（1-β），以及效應(yīng)量（即兩種方法對(duì)指標(biāo)造成的差異大小）。需要提醒作者的是，并非每一項(xiàng)研究都要將所有擬納入的患者進(jìn)行干預(yù)，只要兩種方法對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)造成的差異達(dá)到了預(yù)先確定的檢驗(yàn)水準(zhǔn)（通常P<0.05），就可以提前結(jié)束試驗(yàn)，避免不必要的浪費(fèi)。同時(shí)，這些與原先方案不一致的內(nèi)容應(yīng)該在發(fā)表的論文中報(bào)道出來。

隨機(jī)化方法

眾所周知，患者隨機(jī)選擇不同的干預(yù)措施對(duì)研究結(jié)果具有極其顯著的影響。國內(nèi)已發(fā)表或未發(fā)表的論文中不做隨機(jī)或隨便進(jìn)行干預(yù)措施的研究并不少見。隨機(jī)等同于隨便的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生。原因就在于很多作者對(duì)隨機(jī)化的意義理解不夠，或者在實(shí)際操作中覺得麻煩而未認(rèn)真執(zhí)行。歸根結(jié)底是某些作者的科研態(tài)度不夠端正，需要通過不斷學(xué)習(xí)提高認(rèn)識(shí)。

隨機(jī)化的作用就是將患者間可能存在的混雜因素平衡在各個(gè)組中，從而避免干預(yù)措施對(duì)研究結(jié)果的判斷。臨床上常用的隨機(jī)化方法有:簡(jiǎn)單隨機(jī)，區(qū)組隨機(jī)和分層隨機(jī)。不同的方法有不同的應(yīng)用環(huán)境，作者在做科研設(shè)計(jì)前應(yīng)參考相關(guān)書籍或文獻(xiàn)，對(duì)隨機(jī)化的方法有個(gè)基本的了解。筆者在分析一些論文時(shí)發(fā)現(xiàn)，有的研究實(shí)際上采用的是分層隨機(jī)，而不是簡(jiǎn)單隨機(jī)的方法，但作者在論文中對(duì)具體細(xì)節(jié)只字不提，原因可能是作者對(duì)方法學(xué)的知識(shí)掌握不足。但有趣的是，國內(nèi)作者撰寫的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)論文中，隨機(jī)化方法的描述卻比較清楚，如具體描述如何做區(qū)組設(shè)計(jì)，這在臨床試驗(yàn)論文中是很少見到的。

盲法

現(xiàn)代試驗(yàn)方法學(xué)認(rèn)為，盲法與隨機(jī)化和分配隱藏是不能分割的整體，都是為了保證試驗(yàn)的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，避免研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。沒有盲法的研究，即使做了隨機(jī)化分組，其結(jié)果通常都是被夸大的。根據(jù)設(shè)盲對(duì)象的不同，盲法通?？梢苑譃?單盲，雙盲和三盲。單盲是僅對(duì)患者盲，患者不知道自己接受何種干預(yù)措施，但由于操作者清楚干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)，因此往往造成試驗(yàn)結(jié)果傾向于研究者希望得到的結(jié)果。雙盲是臨床試驗(yàn)普遍采用的盲法，即對(duì)患者和操作者同時(shí)設(shè)盲，大大減少了兩者對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的主觀影響。為了提高試驗(yàn)結(jié)果的可靠性，某些研究還會(huì)對(duì)測(cè)量人員或數(shù)據(jù)分析人員設(shè)盲，即三盲，更加提高了研究結(jié)果的可靠性，但是由于操作復(fù)雜，沒有雙盲使用的普遍。麻醉學(xué)論文中常見有主觀性指標(biāo)，如VAS評(píng)分，這樣的研究如果不采用盲法，試驗(yàn)結(jié)果很可能存在測(cè)量偏倚。

結(jié)果分析

在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，研究結(jié)果的分析方法應(yīng)該已經(jīng)確定。目前方法學(xué)上建議采用的是意向性治療分析（intention to treat，ITT），即結(jié)果分析的人群是最初納入的全部患者，如果有患者由于各種原因被剔除出組或改變治療方案，在結(jié)果分析時(shí)依然將這些患者按照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方案進(jìn)行分析，從而減少分析偏倚。充分隨機(jī)化的分組設(shè)置平衡了各種因素，因此組間均衡可比。如果在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)剔除一些患者，可能會(huì)造成組間基線不一致，失去可比性。

論文撰寫規(guī)范

有研究表明，多達(dá)50%的醫(yī)學(xué)論文在發(fā)表后存在多種撰寫不規(guī)范的情況。國內(nèi)醫(yī)學(xué)論文的撰寫質(zhì)量也不容樂觀。許多研究表明，國內(nèi)醫(yī)學(xué)論文的撰寫質(zhì)量與國外論文存在較大差距。原因可能是許多國際期刊已經(jīng)在十多年前開始采用《臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（CONSORT聲明）》。有研究表明，CONSORT聲明能夠明顯提高醫(yī)學(xué)論文的報(bào)告質(zhì)量。國內(nèi)外醫(yī)學(xué)論文或研究方案常見的不足主要體現(xiàn)在隨機(jī)化方法交代不清，樣本量計(jì)算缺失，未定義和描述主要結(jié)局指標(biāo)等。因此，國內(nèi)作者應(yīng)該盡快熟悉CONSORT聲明，了解臨床試驗(yàn)報(bào)告的必備條目。此外，試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案也已有統(tǒng)一的規(guī)范，即SPIRIT聲明。作者如果能將兩者結(jié)合使用，應(yīng)該可以顯著提高試驗(yàn)設(shè)計(jì)和論文撰寫的質(zhì)量。

小結(jié)

臨床試驗(yàn)的成功實(shí)施需要研究者付出較多的時(shí)間和精力。廣大醫(yī)務(wù)工作者特別是年輕的醫(yī)師應(yīng)該學(xué)習(xí)掌握必備的科研設(shè)計(jì)和論文撰寫的基本知識(shí)，從而提高臨床研究的質(zhì)量和論文撰寫水平。可以根據(jù)自身?xiàng)l件，選擇適合自己的臨床科研課題，但科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范的試驗(yàn)設(shè)計(jì)才是高質(zhì)量論文產(chǎn)出的有效保證。為了給我國醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展提供良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨g床科研人員應(yīng)將有限的資源用于高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，從而推動(dòng)整個(gè)醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步。
　　轉(zhuǎn)自：藥物與用藥安全 公眾號(hào) 2020年12月24日