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　　本文主要為處理數(shù)不清的瑣碎但必要的細節(jié)提供參考——錯過的會診，病人的主訴，試驗方案的偏差，這些會不可避免地出現(xiàn)在大范圍長期系列臨床試驗中。同時也涉及某些更嚴重的事件，諸如可能導致試驗提前終止的高發(fā)的不良事件。

　　與病人相關(guān)的情況

　　1、漏服藥物

　　病人打電話給研究人員說他們漏服藥物是很常見的事情。病人指南和研究人員的操作指南中都應(yīng)該包括一項關(guān)于錯過服藥的統(tǒng)一策略。

　　2、錯過訪視

　　錯過訪視也很常見，不依從病人尤其容易犯這種錯誤。研究部門應(yīng)該制訂一項預先通知的政策（可以是會診前一周發(fā)一份信件，或前一天打個電話）。同時，在每個試驗點聘用一個由申辦者支付薪酬的協(xié)調(diào)員以確保該政策得到實施。

　　病人，尤其是那些健康狀況得到改善的或那些不喜歡這些治療的病人，不能指望他們自己重視時間表。一且病人沒有在既定的訪視時出現(xiàn)，請現(xiàn)場協(xié)調(diào)員馬上致電該病人。

　　假設(shè)（你總是應(yīng)該假設(shè)最壞的事情，因為這是無法避免的）病人沒有在一個月隨訪檢查時出現(xiàn)而確實出現(xiàn)在了兩個月隨訪檢查前的某個時間。如果病人在第五周出現(xiàn),是否可以當成一個月隨訪？如果病人在第七周才第一次出現(xiàn)，是否把一個月隨訪記錄成缺失或把本次測試記錄成兩個月隨訪的數(shù)據(jù)？

　　如何對待那些在其他中間時間出現(xiàn)的病人？你和你的設(shè)計團隊需要建立一個統(tǒng)一的策略,并在試驗過程中貫徹落實。

　　3、不依從

　　病人對治療方案不配合主要有三大主要原因：

　　1. 病人指南模糊；
　　2. 不合作或有恐懼心理；
　　3. 未經(jīng)報告而使用合并治療。

　　前面兩點可以通過制作詳細的病人指南、培訓與病人直接接觸的人員來加以解決。解決第三個問題，需要在每次隨訪檢查時都把合并用藥問題（包括處方藥與自服藥）考慮在內(nèi)。

　　4、不良反應(yīng)

　　醫(yī)生們非常在意那些罕見但又不可避免的情況，比如說病人對治療措施或者對與治療相關(guān)的收集和診斷操作出現(xiàn)即刻的不良反應(yīng)。類似的，任何外科手術(shù)干預也可能伴有一些與試驗手術(shù)過程不直接相關(guān)的、不希望出現(xiàn)的事件。需要列出所有的這些可能的反應(yīng)，并準備好處理它們的書面程序。這些列表將成為呈交給藥政管理當局的書面文件中的一部分。

　　5、報告不良事件

　　需要一份獨立的表格來記錄試驗過程中發(fā)生的不良事件，并據(jù)此（可能）向藥政管理當局報告。這份表格既包含預期事件（惡心，頭痛）也包含非預期事件（其他），既包含輕微的（惡心，頭痛）也包含嚴重的。

　　表格中應(yīng)該注明該不良反應(yīng)是持續(xù)的還是先前存在的,以及（根據(jù)研究人員的評價）與干預相關(guān)的程度如何。采取的措施及其結(jié)果也應(yīng)該在已經(jīng)完成的后續(xù)表格中作出注釋。

　　應(yīng)該指示研究人員，一旦了解到不良事件就要馬上填寫并向你呈送不良事件表格。一如往常，計算機輔助數(shù)據(jù)錄入方法便于完成和呈遞這些表格。

　　6、什么時候破盲？

　　當收到不良事件表格時，應(yīng)該對這些已呈遞的表格進行比較分析，并關(guān)注以下兩個問題：

　　1. 是否大多數(shù)事件發(fā)生在一個或幾個特定試驗中心？
　　2. 是否有一個特定的事件或事件模式以不尋常的頻率發(fā)生？

　　如果大部分不良事件發(fā)生在一個或幾個特別的試驗中心，臨床研究監(jiān)查員們對于以下可能發(fā)生的情況應(yīng)該有所反應(yīng) 如果那些試驗點正在治療大部分病人 高比例的不良事件是可以預見的 而且不需要更多的干預；如果那些試驗點對記錄不良事件是最認真負責的 則監(jiān)測不良反應(yīng)的重要性需要對其他試驗點的協(xié)調(diào)者進行強調(diào)；如果其他試驗點可能偏離了協(xié)議，應(yīng)該對這些試驗點進行一次拜訪。

　　對不尋常的高發(fā)不良事件應(yīng)該做出何種反應(yīng)，應(yīng)該根據(jù)不良事件的嚴重性以及它們是否是預見到的。以保證治療安全性為主要職能的外部評審委員會應(yīng)該對不良事件的相關(guān)數(shù)據(jù)進行檢查。這個專門委員會的成員不應(yīng)該是申辦公司的固定員工，他們的技能應(yīng)與試驗設(shè)計隊伍成員的水平相當。根據(jù)這個專門小組的建議，可以破盲并對到手的數(shù)據(jù)進行綜合統(tǒng)計學分析。

　　與研究者相關(guān)的情況

　　1、招募工作滯后

　　應(yīng)該對招募工作進行持續(xù)監(jiān)控。幸運的是有大量的商用軟件來幫助完成這份差事。

　　入選表格應(yīng)該在病人接受檢查的同一天填完并上交給你。如果只有少數(shù)研究中心招募工作滯后,，你需要在那些試驗中心多花點心思。如果招募工作出現(xiàn)全面問題，你有五種選擇：

　　1. 增加預期試驗完成的時間；
　　2. 加強招募工作強度（見第九章）；
　　3. 招募額外的試驗中心；
　　4. 修改入選條件；
　　5. 放棄試驗。

　　做好最壞的打算并制定好補救措施。

　　2、試驗方案偏差

　　可能的試驗方案偏差包括以下所有：

　　● 招募了不合格病人
　　● 沒有讓每個病人簽署知情同意書
　　● 開始進行的干預與原定方案不同
　　● 在未經(jīng)允許或沒有告知的情況下改變了干預的
　　● 沒有按特定方式或在特定時間記錄數(shù)據(jù)
　　● 記錄了虛假的數(shù)據(jù)

　　預防措施包括：

　　● 監(jiān)控招募程序
　　● 保持干預和測定方法簡單易懂、容易操作
　　● 制作一份詳細的，使用方便的操作手冊
　　● 提供一個全面的訓練課程
　　● 數(shù)據(jù)收集的同時就要進行監(jiān)測

　　3、與研究機構(gòu)相頭的問題

　　如果招募工作滯后、病人不合格、病人中途退出、表格呈遞拖延、試驗方案偏差、不良反應(yīng)數(shù)量過大或存在欺詐的證據(jù)等只發(fā)生在幾個特定的研究中心，那么很明顯，第一步就是讓臨床研究監(jiān)查員拜訪這些研究中心，多數(shù)情況下，問題可以通過這種拜訪得到解決?？赡苄枰M行額外的訓練，包括各種干預和記錄的細節(jié)問題。要讓醫(yī)療監(jiān)查員拜訪一些失控的醫(yī)生。

　　如果上述友好的勸說是徒勞的，就需要換一種方法。對于小的問題——太多不合格病人、太多中途退出病人、呈遞表格拖延——解決方法如同對付那些對你不服從但暫時有用的員工——停止該地點進一步的招募工作，花更多額外的時間用來保證已招募病人的依從性，還有，最關(guān)鍵的是只為正確完成了的表格買單。

　　對于嚴重的違背方案問題，你的選擇將受到很大限制。需要將偏離方案的任何情況告知藥政管理當局，藥政管理當局會讓你繼續(xù)提供治療并監(jiān)控那些暫時還由犯錯醫(yī)生照顧的病人情況。這涉及法律和倫理兩個方面的問題，不要讓事態(tài)發(fā)展到這種地步。

　　有必要采取預防措施,其中包括以下所有的步驟：

　　● 謹慎招募醫(yī)生和實驗室
　　● 與醫(yī)生和實驗室簽署協(xié)議，包括程序上的要求以及違反程序的懲罰
　　● 數(shù)據(jù)收集的同時就要進行數(shù)據(jù)監(jiān)測，以便及早采取補救措施

　　4、試驗結(jié)束

　　因為高發(fā)的不良事件而出現(xiàn)非預期終結(jié)的可能性。很少有中期分析就能顯示出清晰的結(jié)論：治療組差但對照組好，或者治療組好而對照組差。更常見的情況是結(jié)果提示外部因素是引起不良事件的原因，或不良事件只影響到了一個亞組（比如說那些具有特異性高危因素或大多數(shù)先前就有并發(fā)癥的人）。在這種情況下，可以終止從那個亞組人群中繼續(xù)招募病人。只有在單項治療看上去對所有亞群都有害的情況下，才應(yīng)該終止這種干預，并將這些病人分配到其他治療組或交還到他們的私人醫(yī)生那里。

　　注意：如果終止了對所有病人的治療，就必須報告藥政管理當局，并繼續(xù)監(jiān)測試驗主體直到達到規(guī)定的試驗終結(jié)時間。

　　5、意向性治療

　　當采用意向性治療方案時，醫(yī)生可以根據(jù)病人的病情自由修改或停止治療。為了將理論落實到實踐中，在這類試驗開始之前，就應(yīng)該建立修改治療方案的指導方針。確定醫(yī)生是否可以自由改變劑量，或增加一項輔助治療。醫(yī)生的選擇將被限制在試驗方案的可選部分，還是可以采用其他合適的治療手段？得到肯定的答案后再開始試驗吧。

　　你的計劃完整嗎？

　　確定下述內(nèi)容：

　　● 研究目的
　　● 主要反應(yīng)（有效性）
　　● 次要反應(yīng)（安全性）
　　● 如何解釋反應(yīng)
　　● 基線變量
　　● 研究人群
　　● 時間表
　　● 試驗結(jié)束
　　● 由誰監(jiān)查

　　根據(jù)負責觀察的個體（或?qū)嶒炇遥┖褪占瘯r間將觀察群組化。開始招募執(zhí)行隊伍和試驗評審小組。

　　完整的試驗設(shè)計應(yīng)提供：

　　● 對照
　　● 隨機性
　　● 盲態(tài)
　　● 意向性治療
　　● 入選和排除標準
　　● 樣本量

　　也應(yīng)該為例外情況提供詳細說明。應(yīng)該明確由誰來監(jiān)測，誰來回應(yīng)，以及應(yīng)該如何處理以下這些情況：

　　● 病人相關(guān)的例外情況
　　● 試驗人員相關(guān)的例外情況
　　● 不良事件
　　● 違背試驗方案的情況

　　文章選自《臨床試驗設(shè)計與實施管理者指南》