附件：一次性使用腦積水分流器注冊技術審查指導原則（2016年第70號）.doc

一次性使用腦積水分流器注冊技術審查指導原則
（2016年第70號）

一、前言

本指導原則旨在指導注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)對一次性使用腦積水分流器注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對一次性使用腦積水分流器注冊申報資料的一般要求，申請人/生產(chǎn)企業(yè)應依據(jù)具體產(chǎn)品特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導性文件, 不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行, 如有能滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

二、適用范圍

本指導原則適用于無源一次性使用腦積水分流器注冊、延續(xù)注冊和注冊變更。

一次性使用腦積水分流器是一種包含單向壓力激活裝置或流量控制裝置，或兩者組合的管路系統(tǒng)，預期通過外科手術植入腦積水患者體內，旨在將腦脊液從中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的液腔（腦室或含有腦脊液的其他部位）的液腔引向身體另一部分的內部輸送部位，以降低顱內或脊髓內壓力，或減少腦脊液的量的醫(yī)療器械。目前該產(chǎn)品常見的腔室連接型式有：腦室-腹腔分流、腰-腹腔分流、腦室-心房分流、脊髓中央管-腹腔分流等。

本指導原則適用范圍不包括用于植入一次性使用腦積水分流器輔助器械，如穿刺針、導引器械等；以及與一次性使用腦積水分流器適配的體外調節(jié)器。

三、注冊申報資料要求

（一）產(chǎn)品注冊單元的劃分

按照一次性使用腦積水分流器產(chǎn)品的主要原材料、主要工作原理、主要部件生產(chǎn)工藝、腔室連接型式劃分為不同注冊單元。

（二）綜述資料

綜述資料應詳細論述產(chǎn)品的設計開發(fā)、生產(chǎn)控制、貨架壽命，以及相關驗證內容，所提交的資料應完整、標題明確、目錄清晰并具有系統(tǒng)性，至少應包括以下內容：

1.概述

應概述一次性使用腦積水分流器境內及原產(chǎn)國（適用于進口產(chǎn)品）的管理類別、分類編碼、名稱的確定依據(jù)等信息。

2.產(chǎn)品描述

應包括產(chǎn)品的腔室連接型式、結構組成、圖示（標明各組成名稱）、工作原理、制造原材料（使用國際通用規(guī)范化學名稱）、產(chǎn)品及其關鍵組件的主要功能、交付狀態(tài)等內容。產(chǎn)品如有區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征也應加以描述。

應闡明產(chǎn)品的開啟壓力及其設定理由或依據(jù)，提供壓力-流量特性圖，包括體位、皮下壓力對裝置特性影響的數(shù)據(jù)或圖示。若產(chǎn)品整個系統(tǒng)（管路、儲液器和其他裝置）會引起壓力-流量特性產(chǎn)生較大變化，應給出整個分流器及其組件的壓力-流量特性圖。產(chǎn)品若設計為可調壓產(chǎn)品，應詳細闡述壓力/流量的分檔情況及產(chǎn)品植入后的體外調節(jié)方式，特別應說明壓力/流量調節(jié)閥的檔位調節(jié)原理，提供調壓閥的剖面圖或工程圖，說明各組件的設計原理和功能。產(chǎn)品若帶有其他流量控制部件（如防虹吸裝置、流量控制裝置等），也應提供其結構組成、設計原理以及對產(chǎn)品整體系統(tǒng)的影響等資料。

3.規(guī)格型號

應從結構組成、原材料、功能、產(chǎn)品特征、性能指標、包裝等方面詳細列表說明各型號規(guī)格間的區(qū)別。應采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表對各種規(guī)格型號的不同之處加以區(qū)別。

4.包裝說明

應說明包裝的相關信息，至少包括初包裝材料、包裝方法、產(chǎn)品在包裝中的形態(tài)（如各組件及一起銷售的配件分別放置或包裝的情況）、初包裝與滅菌方法相適應的特點等內容。

5.預期用途和禁忌癥

預期用途的表述應客觀、清晰，使用有明確定義或有行業(yè)內公認的術語或名詞。描述內容應包括產(chǎn)品適用的人體分流腔室、用于治療或緩解的病癥名稱、適用人群（如成人、兒童和新生兒）、產(chǎn)品為一次性使用、與預期組合使用的器械名稱和規(guī)格型號。

禁忌癥應包括該器械不適用的疾病、情況及特定的人群，如新生兒、兒童、老年人、孕婦及哺乳期婦女、肝腎功能不全者等。

6.與參考產(chǎn)品的對比

應綜述參考產(chǎn)品國內外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。描述本次申報器械與國內外參考產(chǎn)品的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目應包括產(chǎn)品名稱、腔室連接型式、結構組成、工作原理（如適用，包括產(chǎn)品的可調壓原理、防虹吸原理、流量控制原理等）、預期用途、產(chǎn)品設計、原材料信息、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標、植入方式、有效期、已上市國家等。參考產(chǎn)品應符合本指導原則的定義范疇，可包括本企業(yè)或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品，建議采用目前應用較為廣泛的產(chǎn)品。

7.配合使用附件的信息

該產(chǎn)品若預期與手術器械、體外調節(jié)工具等器械配合使用，且配合使用器械已獲得批準，應提交批準文號和批準文件復印件，并提供與這些器械的配合使用說明。

（三）研究資料

產(chǎn)品的研究資料應當從技術層面論述所申報產(chǎn)品的預期用途、設計、技術特征、產(chǎn)品性能指標及制訂依據(jù)、生物安全性、產(chǎn)品滅菌驗證、產(chǎn)品包裝驗證、產(chǎn)品有效期驗證等，對產(chǎn)品所應達到的安全性及有效性給予資料支持。該部分資料應標題明確，目錄清晰。至少應包含如下內容：

1.產(chǎn)品性能研究

應提交產(chǎn)品性能的研究資料以及產(chǎn)品技術要求的研究和編制說明，主要包括產(chǎn)品技術要求內容和說明書中所宣稱的物理性能、化學性能、生物性能以及與質量控制相關的其他方面的指標要求、采用標準及試驗方法的理論基礎或實施依據(jù)。產(chǎn)品的性能要求及試驗方法可參考YY/T 0487《一次性使用無菌腦積水分流器及其組件》進行制定。若未采用YY/T 0487中給出的試驗方法，應提供所使用的試驗方法的來源依據(jù)或方法學驗證資料。

產(chǎn)品若帶有涂層，闡明涂層物質的基本信息，如化學組成、配方、涂層工藝及輔料、揮發(fā)物及遷移物等。明確涂層的添加目的和研發(fā)背景，包括涂層物質的選用理由或依據(jù)，添加涂層的臨床意義等內容。對涂層的預期使用性能、對產(chǎn)品的影響、臨床上可能帶來的風險進行分析，并對上述問題進行研究并逐一驗證。

產(chǎn)品若含有藥物，應明確藥物的名稱、劑量、劑型，提供藥物在生產(chǎn)國或我國的藥品注冊證書，闡明與藥物的說明書相比，藥物的臨床適用范圍、使用劑量、給藥途徑以及貯存條件是否發(fā)生改變，若發(fā)生改變，應評價該給藥方式用于人體的安全性和有效性，尤其是對靶器官的影響。同時，還應考慮藥物與高分子材料結合后是否對任何一方產(chǎn)生性質改變或其他影響，應有相應的檢驗或論證資料。

對于采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，需根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應的性能指標和試驗方法，應提供性能要求的制定依據(jù)或理由、試驗方法的來源或方法學驗證資料。

產(chǎn)品技術要求編制說明還包括以下內容：

植入人體的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

引用或參考的相關標準及資料；

產(chǎn)品概述及主要技術條款確定的依據(jù)；

其他需要說明的內容。

2.生物相容性評價研究

一次性使用腦積水分流器應根據(jù)與人體的接觸部位、接觸方式及接觸時間，依據(jù)GB/T 16886.1進行生物相容性評價。該產(chǎn)品接觸類型為與組織（分流入心血管系統(tǒng)則為組織和血液）持久接觸（>30天）的植入器械。若有其他接觸方式的產(chǎn)品，應詳細描述產(chǎn)品所用的材料及與人體接觸的性質。

研究資料還應包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法，實施或豁免生物學試驗的理由和論證，以及對現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結果的評價。

3.生物安全性研究

若產(chǎn)品帶有包含動物源性成分物質的涂層或其他組成，應按照《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）附件4第五條第（三）款規(guī)定提供相應資料。產(chǎn)品若涉及其他生物安全性研究項目，應在該項中補充具體內容。

4.滅菌工藝研究

提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗證報告。器械的滅菌應通過GB 18278、GB 18279或GB 18280確認并進行常規(guī)控制，無菌保證水平應保證（SAL）達到1×10-6。滅菌過程的選擇應考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過程間的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性。若滅菌使用的方法易出現(xiàn)殘留，應明確殘留物的名稱、限量及其確定依據(jù)、采取的處理措施及相應的殘留量檢測報告。

5.產(chǎn)品有效期和包裝研究

產(chǎn)品貨架有效期是指產(chǎn)品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下保持其物理、化學、生物學和微生物學性質的期限。有效期的研究應貫穿于產(chǎn)品研究與開發(fā)的全過程，在產(chǎn)品上市后還應繼續(xù)進行有效期的研究。

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗證可采用加速老化或實時老化的研究，實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法。對于包裝的有效期驗證，建議提交在選擇恰當?shù)牟牧虾桶b形式，并檢測合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結果。

在進行加速老化試驗研究時應注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應與宣稱的貯存、運輸環(huán)境條件下產(chǎn)品老化的機制相匹配，不應相背離。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681.1。

產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關國內、國際標準進行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。其包裝驗證的資料內容應與包裝說明中給出的信息相符。

6.臨床前動物實驗

對需要進行臨床前動物實驗的產(chǎn)品，應選取適宜的動物種類，并盡可能根據(jù)產(chǎn)品的實際臨床使用情況進行原位植入實驗。至少應考慮：

所選實驗動物的種類、數(shù)量、年齡及其選取理由；

實驗過程中選用的儀器、設備、試劑、制備品等；

對照產(chǎn)品及對照組類型的選取理由（如有）；

實驗方法及步驟，包含產(chǎn)品的具體使用方法；

觀察指標及時間；

結果判定標準及實驗結論。

對于申請人自行制定的實驗方法，應給出實驗方法的來源依據(jù)或方法學的實驗資料。

7.原材料控制資料

應逐一列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始物質至終產(chǎn)品過程中所需全部材料的化學名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學結構式/分子式、分子量及分子量分布、使用量、供應商名稱、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。

說明原材料的選擇理由，原材料應具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質證明及外購協(xié)議。應明確所用原材料的質控標準，提交原材料符合相應標準的全性能驗證報告。國內常用的原材料標準包括YY 0334《硅橡膠外科植入物通用要求》、GB 15593《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、GB 4234《外科植入物用不銹鋼》、YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》等。對于首次應用于該產(chǎn)品的新材料，應提供該材料適合用于人體預期使用部位、預期使用方式的相關研究資料。對于自行研制生產(chǎn)的原材料粒料，應提供詳細的配方及研制報告。

對于調節(jié)閥所采用的關鍵原材料（如換擋撥片、彈簧）應進行耐疲勞試驗，試驗次數(shù)應不小于100萬次。試驗方法應模擬臨床實際使用情況。

（四）生產(chǎn)制造信息

應詳細描述該產(chǎn)品的設計過程及生產(chǎn)工藝過程，建議采用流程圖的形式表述。對于壓差閥組件，應從臨床應用角度說明對該組件的精度要求，詳細闡述產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定依據(jù)、質量控制標準及控制措施，標明特殊工藝過程及關鍵工藝過程的質量控制參數(shù)及其對產(chǎn)品物理、化學、機械、生物性能的影響。提交產(chǎn)品工藝穩(wěn)定性的驗證報告。對生產(chǎn)加工過程中所使用的添加劑（輔劑、助劑、粘合劑等）的使用劑量、遷移物的控制措施和標準，提供驗證性資料。對含有涂層、藥物浸漬的產(chǎn)品，應詳細說明涂層和藥物的制備、涂層或浸漬工藝和原理。

若申報產(chǎn)品有多個研制、生產(chǎn)場地，應概述每個研制、生產(chǎn)場地的概況。

（五）臨床評價資料

臨床評價資料應按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）要求提交，并可參考《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）選擇適合的評價方法。若產(chǎn)品需要進行臨床試驗，應按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第25號）提交臨床試驗方案、臨床試驗報告、分中心小結、統(tǒng)計分析總報告及倫理委員會批件。臨床試驗的設計應緊密圍繞產(chǎn)品的適用范圍進行，從預期臨床效果、應用病種、適用人群等方面充分驗證產(chǎn)品的安全性及有效性。對于腔室連接型式不同的分流器，應分別進行臨床試驗。

1.試驗的基本設計

建議選擇前瞻性、雙中心或多中心、隨機、對照研究設計。應選用已上市的同類產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品進行對比，對照產(chǎn)品建議考慮目前主流的、有效的產(chǎn)品。比較類型可采用等效性、非劣效性或優(yōu)效性檢驗。對照產(chǎn)品應在材料化學組成、產(chǎn)品結構、產(chǎn)品工作原理、適用范圍等方面與擬申報產(chǎn)品相同或近似，試驗組與對照組應采用統(tǒng)一的入選標準、排除標準和隨訪時間。進行多中心研究時，各個中心應采用同一試驗方案，完成試驗后，將各中心試驗數(shù)據(jù)整合后進行統(tǒng)計分析，提交統(tǒng)計分析總報告，并最終根據(jù)統(tǒng)計分析總報告出具臨床試驗總報告，總報告中應有臨床試驗的最終結論。根據(jù)要求，各中心根據(jù)本中心臨床試驗情況出具分中心小結。

2.病例選擇

入選病例：建議優(yōu)先選擇病情較穩(wěn)定、病種較單一、首次進行分流器植入手術、預期生存期大于1年的腦積水患者。

3.人口統(tǒng)計學和基線特征

應收集但不限于以下人口統(tǒng)計學和基線特征信息，包括：

受試者人口統(tǒng)計學：受試者年齡、性別、體重、身高情況等。

受試者基線特征：腦積水病因、病情嚴重程度、臨床分類、既往病史、術前用藥情況、腦脊液檢測指標等。

4.臨床評價指標

（1）有效性評價項目

①主要評價指標：

適用于腦室-腹腔分流和腦室-心房分流的一次性使用腦積水分流器主要評價指標：

術后30天內顱內壓或椎管內壓力的達標率，同一試驗應判定方法統(tǒng)一。達標是指患者術后實測的顱內壓或椎管內壓力水平不超過預設值的正負5mmH2O，試驗組或對照組的達標率等于對應分組中達標患者所占的比例。

首次植入分流器后1年時分流器存留率（即植入后未經(jīng)過任何修正手術或移除受試品的情況的比例）。對于1年存留率，試驗組與對照組間應進行組間比較，同時要求試驗組1年的存留率應不小于90%。

適用于腰-腹腔分流的一次性使用腦積水分流器主要評價指標：

術后30天內顱內壓或椎管內壓力的達標率，同一試驗應判定方法統(tǒng)一。達標是指患者術后實測的顱內壓或椎管內壓力水平不超過預設值的正負5mmH2O，試驗組或對照組的達標率等于對應分組中達標患者所占的比例。

首次植入分流器后1年時分流器存留率（即植入后未經(jīng)過任何修正手術或移除受試品的情況的比例）, 對于1年存留率，試驗組與對照組間應進行組間比較，同時要求試驗組1年的存留率應不小于90%。

適用于脊髓中央管-腹腔分流的一次性使用腦積水分流器主要評價指標：

術后30天內經(jīng)CT檢查脊髓空洞縮小患者所占比例。

首次植入分流器后1年時分流器存留率（即植入后未經(jīng)過任何修正手術或移除受試品的情況的比例）, 對于1年存留率，試驗組與對照組間應進行組間比較，同時要求試驗組1年的存留率應不小于90%。

②次要評價指標：

受試者癥狀、體征的改善。

影像學指標。其中適用于腦室-腹腔分流和腦室-心房分流的一次性使用腦積水分流器應提供頭部影像學指標；適用于腰-腹腔的一次性使用腦積水分流器治療脊髓空洞受試者時需評價其脊髓影響指標。

術后抗生素使用劑量及時間。

產(chǎn)品操作順應性。

壓力設定的讀數(shù)是否準確清晰。

閥門結構及引流方向判定是否清晰。

體外閥門調節(jié)的可靠性和便利性。

安全性評價指標。

（2）并發(fā)癥

無論受試者是否完成1年的植入觀察時間，或并發(fā)癥是否與器械直接相關，都應收集以下數(shù)據(jù)：

所有并發(fā)癥的發(fā)生率、發(fā)生部位、發(fā)生時間及判定其與產(chǎn)品的關系，如：分流器阻塞、感染（包括顱內、體腔、臟器和心血管系統(tǒng)等，其中用于腦室-心房分流的一次性使用腦積水分流器還應特別觀察是否發(fā)生細菌性心內膜炎、血液感染）、出血、縫隙樣腦室綜合征、導水管閉塞、顱內積氣、癲癇、組織損傷以及其他可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。

所記錄的并發(fā)癥應記錄其診斷的方法和依據(jù)，建議采用臨床標準診斷方法，詳細描述并發(fā)癥的嚴重程度和發(fā)生頻率。

（3）臨床及生理、生化指標

應記錄受試者術后一周之內的臨床及生理、生化指標包括：生命體征、血生化、血常規(guī)、感染指標（如c反應蛋白、CRT、降鈣素原、白介素6）等。適用于腦室-心房分流的一次性使用腦積水分流器還應補充心肺功能指標；適用于脊髓中央管-腹腔和腰-腹腔的一次性使用腦積水分流器還應觀察感覺運動功能、大小便功能指標。

（4）其他不良反應

應記錄受試者術后的其他不良反應，需注明發(fā)生的時間、嚴重程度、發(fā)生頻率和處理措施。

（5）MRI環(huán)境下的安全性

若受試者術后需進行MRI檢查，應記錄產(chǎn)品在MRI環(huán)境下的使用安全性的評價內容。

5.評價時間點

需定期對并發(fā)癥進行評價，應提交不少于1年的隨訪記錄。評價時間點為術后一周內、1個月、3個月、6個月及12個月。

對于術后1年內進行了修正手術（如更換受試品或受試品組件）的受試者，或移除分流器后不能再次植入的受試者，應按臨床方案的規(guī)定繼續(xù)采集這些受試者的安全性指標數(shù)據(jù)直至試驗結束。

6.樣本量的計算

在臨床試驗中納入的樣本量應滿足統(tǒng)計學要求，在主要評價指標上，使試驗產(chǎn)品與相應對照產(chǎn)品的對比結果具有統(tǒng)計學意義。樣本量應基于對主要評價指標預期療效的假設、以及所設定的評價標準（非劣效界值、目標值）來計算，并應結合實際情況考慮可能的脫落率。應提供樣本量計算中所選用的參數(shù)和過程的依據(jù)，至少包括：

主要評價指標的效應大?。?/p>

臨床上認可的非劣效界值或等效性界值（如適用）；

主要評價指標的總體變異；

顯著性水平α和把握度（Power）；

采用的假設和樣本量計算公式；

脫落率（失訪率）；

樣本量計算參數(shù)的參考文獻。

對腔室連接型式不同的分流器，應分別進行獨立的臨床試驗。以適用于腦室-腹腔分流和腦室-心房分流的一次性使用腦積水分流器為例，在驗證該類產(chǎn)品時，因為有兩個主要指標：30天顱內壓達標率和1年時的產(chǎn)品存留率，且對1年存留率有兩個對應的假設，那么在樣本量設計時須考慮：

（1）驗證試驗組30天顱內壓達標率非劣效于對照組：假設某對照產(chǎn)品30天顱內壓達標率為95%，假設試驗產(chǎn)品與對照產(chǎn)品性能相當，非劣效界值設為8%，在雙側顯著性水平0.05（雙側），把握度80%時，按統(tǒng)計學原則計算的樣本量為117例每組。

（2）驗證試驗組1年的存留率非劣效于對照組：假設某對照產(chǎn)品1年存留率為95%，假設試驗產(chǎn)品與對照產(chǎn)品性能相當，非劣效界值設為8%，在雙側顯著性水平0.05（雙側），把握度80%時，計算得到每組的樣本量為117例。

（3）驗證試驗組1年的存留率達到目標值要求：假設試驗產(chǎn)品1年隨訪時存留率為97.5%，臨床上所要求達到的存留率最低為90%（即目標值為90%），在雙側顯著性水平0.05（雙側），把握度80%時，計算得到至少需入選試驗組93例。

待驗證的分流器必須同時滿足上述三項要求，因此試驗樣本量要覆蓋（1）—（3）中的最低例數(shù)要求，同時若考慮10%的脫落率，將試驗規(guī)模設定在每組130例患者。其中對可調壓產(chǎn)品，臨床試驗應覆蓋調壓范圍兩端的極限數(shù)值，每一端極限數(shù)值應納入不少于10例。

7. 臨床試驗統(tǒng)計處理方法

（1）數(shù)據(jù)分析

數(shù)據(jù)分析時應考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏離方案數(shù)據(jù)的處理必須有科學依據(jù)和詳細說明。

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法應在方案中予以說明，并進行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結果穩(wěn)定性的影響，如末次數(shù)據(jù)結轉法（Last Observation Carried Forward, LOCF）、最差值法（Worst Scenario Analyses）等。

主要評價指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行；對于基線組間均衡性比較和次要評價指標應在全分析集上進行；安全性指標的分析應基于安全集。

臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應采用國內外公認的經(jīng)典統(tǒng)計方法。臨床試驗方案應該明確檢驗假設、統(tǒng)計檢驗的類型、判定療效有臨床意義的界值（如非劣效界值）等，界值的確定應有依據(jù)。

對于主要評價指標，統(tǒng)計結果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行評價，不能僅將p值作為對主要評價指標進行評價的依據(jù)。

試驗組與對照組基線變量間應該是均衡可比的，如果基線變量存在組間差異，應該分析基線不均衡可能對結果造成的影響；分析時還必須考慮中心效應，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應對結果造成的影響。

（2）臨床試驗實施與管理

①不良事件的監(jiān)測及應當采取的措施

臨床試驗實施過程中出現(xiàn)的任何不良事件應如實記錄并判斷與試驗器械的關系，分析原因。對于嚴重不良事件應按照法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗人員應當及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。

無論是預期還是非預期不良事件，都應如實記錄和報告。不良事件應作為結果變量參加臨床試驗的統(tǒng)計分析。

②為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)/電話/傳真等的中央隨機系統(tǒng)分配隨機號，所有隨機號不得二次使用。該措施主要為了將所有入組受試者的基本信息記錄在中央計算機系統(tǒng)內，以備今后對其進行跟蹤、核查。

8.臨床試驗報告

臨床試驗報告應能夠體現(xiàn)臨床試驗是嚴格按照臨床方案進行的。臨床試驗總報告應將各中心的原始數(shù)據(jù)進行匯總后進行統(tǒng)計分析，報告中應有統(tǒng)計分析的結果，并最終出具臨床結論。

（1）臨床試驗概況（各中心受試者入選、脫落及治療情況等）

（2）受試者基線特征

（3）有效性分析

（4）伴隨治療

（5）安全性評價

應提交每種并發(fā)癥在每個時間點的累計發(fā)生率，包括進行修正術和移除手術的數(shù)據(jù)。在同一受試者相同的并發(fā)癥報告超過一次，且從第一次報告該并發(fā)癥至隨訪結束時間內未能解決該癥狀，則計為1例次并發(fā)癥；若一個受試者出現(xiàn)一個并發(fā)癥，解決后在后續(xù)的另一時間點再次發(fā)生，應計為2例次并發(fā)癥。

若同一受試者出現(xiàn)兩種及以上的并發(fā)癥，應將每種并發(fā)癥分別計為1例次并發(fā)癥。

（6）不良事件分析

臨床試驗報告中應對所有試驗中出現(xiàn)的不良事件進行匯總，詳細說明不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生原因、與器械相關性、嚴重程度、處理措施及轉歸等。

（六）產(chǎn)品風險分析資料

按照YY 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》標準的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風險管理。申請人在產(chǎn)品準備注冊上市前，應對風險管理過程進行評審。評審應至少確保：產(chǎn)品的風險已被全面地分析；風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤痪C合剩余風險是可接受的；已有適當方法獲得相關生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結果應形成風險管理報告。風險管理資料應至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

應參考YY 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關特征的問題，但識別風險的來源并不局限于此。應對該類產(chǎn)品進行充分的風險識別，風險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學文獻、實驗室檢測、產(chǎn)品標簽標識、專家觀點等。對于風險識別信息的來源企業(yè)應具體說明，并提交有關支持文件或文獻。

2.產(chǎn)品有關危害的清單

應詳細列出與產(chǎn)品有關的已知和可預見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

應指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風險，說明風險分析的方法。已識別的風險應至少包括但不局限于以下方面：

（1）材料的生物學和化學危害：

材料的化學結構及來源；

材料的生物相容性。

（2）生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害：

污染；

添加劑、助劑、輔劑的殘留；

工藝用水；

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度；

細菌內毒素。

（3）產(chǎn)品使用風險因素：

阻塞；

引流量過度或引流不足；

折斷、斷開或移位；

功能失效。

（4）滅菌過程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對產(chǎn)品不適宜；

滅菌不完全。

（5）不正確使用產(chǎn)生的危害：

植入產(chǎn)品時未按照說明書中操作方法操作；

忽視說明書中禁忌癥、警示信息內容；

患者使用或維護時錯誤操作。

（6）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害

包裝破損；

標識不清；

與貯存和運輸過程不適宜；

應對所識別的風險提出具體的降低風險的措施。降低所申報產(chǎn)品的風險應依據(jù)YY0316要求依次從設計、保護、說明書進行考慮；

應在產(chǎn)品生命全周期中對風險進行管理控制，以使剩余風險在可接受范圍內?？赏ㄟ^產(chǎn)品設計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術性能指標的制定、臨床試驗、正確的標簽標識、滅菌等多項措施以降低風險至可接受水平，但不局限于以上所述。

（七）產(chǎn)品技術要求

產(chǎn)品技術要求應符合總局發(fā)布的《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》中的相關要求。產(chǎn)品的性能指標應不低于相關的強制性國家標準和行業(yè)標準，產(chǎn)品技術要求中的試驗方法應有制定依據(jù)或為已經(jīng)過驗證的方法。應根據(jù)所申報產(chǎn)品特點制定產(chǎn)品技術要求，對宣稱的所有技術參數(shù)和功能，在產(chǎn)品技術要求中予以規(guī)定。

產(chǎn)品技術要求中應標明產(chǎn)品的規(guī)格型號并說明規(guī)格型號劃分的依據(jù)，不使用“主要”、“等”之類模糊詞語。產(chǎn)品的性能指標及試驗方法，可參考引用YY/T 0487《一次性使用無菌腦積水分流器及組件》作為性能指標和試驗方法的選擇依據(jù)，性能指標一般應至少包括以下內容：

物理性能：外觀、尺寸、不透射線、抗泄漏性、分流器在體內識別、壓力-流量特性、抗過壓性能、動態(tài)斷裂強度、破壞壓力、回流性能、長期穩(wěn)定性、調節(jié)閥的調壓穩(wěn)定性等。若產(chǎn)品帶有可穿刺的儲液囊，還應包括穿刺限位、穿刺泄漏等內容。

化學性能：干燥失重、微量元素、蒸發(fā)殘渣、酸堿度、過氧化物、還原物質、紫外吸收、重金屬、環(huán)氧乙烷殘留量等。

生物性能：產(chǎn)品應無菌無熱原，細菌內毒素應小于2.15EU/件。

產(chǎn)品若帶有涂層，應明確涂層的相關性能指標要求，包括涂層的化學成分、比例、定性、定量、使用性能、脫落率和其他安全性指標。產(chǎn)品若含有藥物，還應包括藥物的通用名稱、性狀、含量、釋放曲線及其他安全性指標。

對于采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，應根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應的物理、化學、生物性能要求，設計驗證該項特殊性能的試驗方法，指標的制定依據(jù)、試驗方法的來源及方法學驗證資料應在產(chǎn)品性能研究資料中闡明。

應注意：在說明書中所宣稱的可客觀判定產(chǎn)品功能性、安全性及與質量控制相關的指標，應在產(chǎn)品技術要求中列出對應的性能要求項目和試驗方法。

（八）產(chǎn)品注冊檢驗報告

注冊檢驗資料應包括注冊檢驗報告及預評價意見。注冊檢驗報告應由具有醫(yī)療器械檢驗資質的檢驗機構出具，產(chǎn)品在檢驗機構承檢范圍內。

所檢測型號產(chǎn)品應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。應選擇結構組成最復雜、所使用的原材料最全面、功能最完全的產(chǎn)品作為典型樣品。若型號間的差異可能導致對產(chǎn)品性能和技術特征的影響，應分別選作典型樣品。

（九）產(chǎn)品說明書和最小銷售單元的標簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標簽應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求及YY/T 0487《一次性使用無菌腦積水分流器及其組件》中的相關要求。所提交的文本和標簽樣圖應內容清晰、完整。說明書中所描述的臨床適用范圍、禁忌癥、注意事項應與產(chǎn)品的臨床資料保持一致。產(chǎn)品的描述、滅菌方式、貨架有效期應與綜述資料和研究資料中所描述及驗證的內容一致。此外，還應特別注意以下內容：

應列明所有相關的禁忌癥，可能包括絕對禁忌癥和相對禁忌癥。

所有相關的警示信息，至少包括：

適宜的植入部位及放置位置/角度，閥門應放置于易于感知的部位；

已知的潛在并發(fā)癥列表；

與環(huán)境的兼容性（如暴露于磁場、微波、高電壓等環(huán)境的影響）；

與患者攜帶的其他器械的兼容性（如攜帶起搏器的患者，產(chǎn)品是否與起搏器有相互影響）；

頻繁的抽吸操作可能導致過度引流；

患者體位的變化可能導致的影響；

儲液囊的穿刺次數(shù)限定及所使用穿刺針的規(guī)格；

當產(chǎn)品組成或組分為已知或疑似致敏原時，應警告過敏者；

所有列入警示信息內容，須得到相應研究資料支持。

操作信息，至少包括：

產(chǎn)品及患者的術前準備，包括產(chǎn)品植入前的性能測試和植入前調壓操作內容；

植入說明，包括手術方法和與產(chǎn)品特點相關的操作內容；

植入后的調壓操作及調壓讀數(shù)方法；

通過X光檢查植入后產(chǎn)品情況的方法；

故障處理及措施。

（十）注冊證有效期內產(chǎn)品分析報告（適用于延續(xù)注冊）

產(chǎn)品分析報告應能夠體現(xiàn)產(chǎn)品在上市期間的市場情況和臨床使用情況，應提供以下信息：

所建立的不良事件監(jiān)測機制及產(chǎn)品隨訪機制；

產(chǎn)品臨床應用情況，用戶投訴情況及采取的措施；

醫(yī)療器械不良事件匯總分析評價報告，包括產(chǎn)品上市后發(fā)生的可疑不良事件列表、說明每一種情況下采取的處理和解決方案，并對上述不良事件進行分析評價，闡明不良事件發(fā)生的原因及其對產(chǎn)品安全性、有效性的影響；

在所有國家和地區(qū)的產(chǎn)品市場銷售情況說明，如銷售量，銷售單位等。產(chǎn)品型號間差別較大時，應分別提交；

產(chǎn)品監(jiān)督抽查情況（如有）；

若產(chǎn)品上市后發(fā)生了召回，應當說明召回的原因、過程和處理結果；

原醫(yī)療器械注冊證中載明要求繼續(xù)完成工作的，應提供相關總結報告，并附相應資料；

建議提供上市以來各型號產(chǎn)品的臨床回顧分析資料，尤其是隨訪時間超過1年的臨床使用數(shù)據(jù)。

四、名詞解釋

一次性使用腦積水分流器是一種包含單向壓力激活裝置或流量控制裝置，或兩者組合的管路系統(tǒng)，預期通過外科手術植入腦積水患者體內，旨在將腦脊液從中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS，腦室或含有腦脊液的其他部位）的液腔引向身體另一部分的內部輸送部位，以降低顱內或脊髓內壓力，或減少腦脊液的量的醫(yī)療器械。

五、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第650號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3. 《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局第25號）

4.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5.《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

6.Standard Practice for Evaluating and Specifying Implantable Shunt Assemblies for Neurosurgical Application1；F674-94（Reapproved 2000）；ASTM.

六、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心。