國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布心臟射頻消融導(dǎo)管產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通告（第5號(hào)）

發(fā)布時(shí)間：2014-05-14

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局

通　　告

2014年　第5號(hào)

關(guān)于發(fā)布心臟射頻消融導(dǎo)管產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通告

為加強(qiáng)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進(jìn)一步提高注冊(cè)審查質(zhì)量，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了心臟射頻消融導(dǎo)管產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（見(jiàn)附件），現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

附件：心臟射頻消融導(dǎo)管產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2014年第5號(hào)）.doc

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局
2014年5月14日

附件

心臟射頻消融導(dǎo)管產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2014年第5號(hào)）

本指導(dǎo)原則旨在給出系統(tǒng)的、具有指導(dǎo)意義的指南性文件，一方面有利于監(jiān)管部門(mén)對(duì)心臟射頻消融導(dǎo)管上市前的安全性和有效性進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)，另一方面有利于指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范產(chǎn)品的研究開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)管理。

本指導(dǎo)原則系對(duì)心臟射頻消融導(dǎo)管的一般要求，申請(qǐng)人/制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。申請(qǐng)人/制造商還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人/制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、范圍

本指導(dǎo)原則適用于一次性使用的心臟射頻消融導(dǎo)管（以下簡(jiǎn)稱(chēng)導(dǎo)管）。導(dǎo)管的適用范圍為能夠經(jīng)血管腔道途徑，把射頻能量傳遞到目標(biāo)組織，應(yīng)具備“可操縱性”（即導(dǎo)管頭端可控彎曲）及標(biāo)測(cè)功能。根據(jù)需要，導(dǎo)管還可設(shè)計(jì)成具有測(cè)溫、阻抗監(jiān)測(cè)、測(cè)壓、磁導(dǎo)航、鹽水灌注等功能。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）技術(shù)資料

應(yīng)當(dāng)提供對(duì)導(dǎo)管進(jìn)行全面評(píng)價(jià)所需的基本信息，應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品的安全特性和性能特性

1.1 設(shè)計(jì)特征：產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)與功能的描述，內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡，便于了解導(dǎo)管的性質(zhì)和操作，應(yīng)提供圖樣（例如照片/詳細(xì)圖紙等）和樣品（必要時(shí)）。對(duì)所有功能（例如但不限于測(cè)溫、阻抗監(jiān)測(cè)、測(cè)壓、磁導(dǎo)航、鹽水灌注等）、實(shí)現(xiàn)原理與途徑、技術(shù)指標(biāo)與質(zhì)量控制的描述應(yīng)足夠詳盡。產(chǎn)品圖示中注明部件名稱(chēng)，明確各部件所使用全部材料（含涂層）的完整資料至少包括：每個(gè)材料的準(zhǔn)確通用名與化學(xué)名稱(chēng)，有機(jī)高分子材料應(yīng)列出其分子結(jié)構(gòu)圖、金屬材料應(yīng)列出其全部金屬名稱(chēng)、成分及其牌號(hào)，無(wú)機(jī)材料應(yīng)列出其結(jié)構(gòu)式、結(jié)晶狀況等資料。應(yīng)明確與導(dǎo)管兼容的設(shè)備及附件（射頻發(fā)生器、延長(zhǎng)電纜等）?；蚪o出兼容設(shè)備的技術(shù)規(guī)格，如射頻頻率、導(dǎo)管可承受的最大工作電壓、工作電流、射頻功率等。

1.2 物理性能

1.2.1導(dǎo)管及各部件形狀、尺寸（外徑、長(zhǎng)度、電極數(shù)及電極間距、彎形及范圍等）、導(dǎo)管的可見(jiàn)性（如X射線可探測(cè)性）及電學(xué)性能等指標(biāo)。

1.2.2機(jī)械和力學(xué)特性

導(dǎo)管、各部件連接部位的連接可靠性、抗拉強(qiáng)度、斷裂力、泄漏、彎曲疲勞性等。

1.3化學(xué)性能

重金屬、紫外吸光度、易氧化物、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、涂層性能等，?yīng)用環(huán)氧乙烷方式滅菌的產(chǎn)品需對(duì)環(huán)氧乙烷殘留量進(jìn)行控制。

1.4生物安全性

1.4.1每種材料的生產(chǎn)商名稱(chēng)、資質(zhì)、材料的性能標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告，全部材料應(yīng)逐一列出。

1.4.2產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品與人體接觸部位、接觸方式及接觸時(shí)間，按GB/T16886.1標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定要求進(jìn)行評(píng)價(jià)，本導(dǎo)管屬于與循環(huán)血液暫時(shí)（小于24小時(shí)）接觸類(lèi)產(chǎn)品。

2.產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及應(yīng)用現(xiàn)狀分析，與已批準(zhǔn)上市的同類(lèi)產(chǎn)品等同性的對(duì)比資料：詳細(xì)描述與已上市器械的相似點(diǎn)和不同點(diǎn)以及相對(duì)于市場(chǎng)上同類(lèi)常規(guī)產(chǎn)品在技術(shù)、設(shè)計(jì)和應(yīng)用方面的創(chuàng)新性報(bào)告與相關(guān)資料。

3.應(yīng)提供產(chǎn)品包裝及滅菌方法的選擇依據(jù)，按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制，滅菌水平（SAL）應(yīng)保證達(dá)到1×10-6。滅菌過(guò)程還應(yīng)開(kāi)展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性及滅菌有效期及貨架壽命。

4.電氣安全性

提供產(chǎn)品符合電氣安全標(biāo)準(zhǔn)的資料。

5.設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過(guò)程相關(guān)信息。應(yīng)包含產(chǎn)品的設(shè)計(jì)過(guò)程和生產(chǎn)工藝過(guò)程的資料?？刹捎昧鞒虉D的形式，設(shè)計(jì)過(guò)程和生產(chǎn)過(guò)程的概述，但不能替代質(zhì)量管理體系所需的詳細(xì)資料。

（二）風(fēng)險(xiǎn)管理資料

制造商應(yīng)按照YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，針對(duì)心臟射頻消融導(dǎo)管的安全特征，從能量危害、生物學(xué)及化學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、功能失效及存儲(chǔ)不當(dāng)引起的危害等方面，對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面分析并闡述相應(yīng)的防范措施，風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告及相關(guān)資料的要求可參考附錄I。

（三）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

導(dǎo)管產(chǎn)品的技術(shù)要求應(yīng)與產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證和臨床的結(jié)果一致。

1.一般描述

應(yīng)給出產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格、結(jié)構(gòu)組成（給出示意圖）、明確各部件的名稱(chēng)及制造材料（含涂層）（準(zhǔn)確化學(xué)名稱(chēng)、金屬牌號(hào)及通用名）、功能等內(nèi)容。

2.性能要求

導(dǎo)管產(chǎn)品的技術(shù)要求應(yīng)符合GB 9706.1、GB 9706.4、YY 0778、GB/T16886系列等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求，對(duì)導(dǎo)管具有的測(cè)溫、阻抗監(jiān)測(cè)、測(cè)壓、磁導(dǎo)航、鹽水灌注等功能應(yīng)明確其性能要求、參照標(biāo)準(zhǔn)及有效的驗(yàn)證方法。

（四）注冊(cè)/檢測(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t

根據(jù)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、制成材料、功能、預(yù)期用途等情況劃分注冊(cè)/檢測(cè)單元。

結(jié)構(gòu)功能（如彎型、是否具有測(cè)溫、阻抗、測(cè)壓、磁導(dǎo)航、鹽水灌注等功能）、制成材料（含涂層）、預(yù)期用途不同應(yīng)劃分為不同的單元注冊(cè)。如：固定彎、可控彎；測(cè)溫導(dǎo)管、測(cè)壓導(dǎo)管、磁導(dǎo)航功能導(dǎo)管、鹽水灌注導(dǎo)管應(yīng)作為獨(dú)立單元進(jìn)行申報(bào)。

同一注冊(cè)單元選擇典型性產(chǎn)品檢測(cè)時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品之間的差異性，應(yīng)作相關(guān)檢測(cè)。

（五）臨床資料

臨床資料的詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)附錄II。

（六）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

1.應(yīng)當(dāng)提供完整的說(shuō)明書(shū)并包含申報(bào)范圍內(nèi)所有型號(hào)產(chǎn)品/所有組成部分。

2.應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》、GB 9706.1、GB 9706.4和YY0778等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中的要求，且至少應(yīng)給出以下內(nèi)容：

2.1明確的產(chǎn)品規(guī)格、型號(hào)、功能及結(jié)構(gòu)（如電極數(shù)量、間隔、是否有標(biāo)測(cè)功能及測(cè)溫方式等）型式。

2.2應(yīng)包含導(dǎo)管使用的臨床說(shuō)明。應(yīng)明確導(dǎo)管的適應(yīng)證。

2.3應(yīng)給出詳細(xì)的禁忌證、警告、注意事項(xiàng)等內(nèi)容，包括但不限于：

2.3.1導(dǎo)管使用資質(zhì)的要求，如只能由受過(guò)心內(nèi)電生理研究、導(dǎo)管消融和心臟暫時(shí)起搏培訓(xùn)的醫(yī)師使用。

2.3.2 適用人群的說(shuō)明。

2.3.3與X射線成像設(shè)備一起使用時(shí)，采取措施降低輻射的警告。

2.3.4 電磁兼容方面相關(guān)的警告及措施，如起搏器和植入式心電復(fù)律器可能受到RF信號(hào)影響的警告。

2.3.5 對(duì)于術(shù)中并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控的警告及建議。

2.3.6使用前，檢查包裝完整性、導(dǎo)管整體狀況、有效期等情況，如有異常不得使用。

2.4 應(yīng)明確與導(dǎo)管兼容的設(shè)備及附件（射頻發(fā)生器、延長(zhǎng)電纜等）；或給出兼容設(shè)備的技術(shù)規(guī)格，如射頻頻率、導(dǎo)管可承受的最大工作電壓、工作電流、射頻功率等。

2.5 應(yīng)給出導(dǎo)管的運(yùn)輸、儲(chǔ)存條件。

2.6 應(yīng)給出滅菌方式及有效期的說(shuō)明。

2.7 應(yīng)有不可重復(fù)使用的警告。

三、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》。

2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號(hào)）。

3.《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號(hào)）。

4.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號(hào)）。

5. GB9706.1-2007《醫(yī)用電氣設(shè)備第一部分：安全通用要求》。

6. GB9706.4-2009《醫(yī)用電氣設(shè)備第2-2部分：高頻手術(shù)設(shè)備安全專(zhuān)用要求》。

7. YY0778-2010 《射頻消融導(dǎo)管》。

8. GB/T16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》。

9.《Cardiac Ablation Catheters Generic Arrhythmia Indications for Use；Guidance for Industry》。

10.《Clinical Study Designs for Catheter Ablation Devices for Treatment of Atrial Flutter》。

11.《Clinical Study Designs for Percutaneous Catheter Ablation for Treatment of Atrial Fibrillation》。

附錄I

心臟射頻消融導(dǎo)管產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求

一、總要求

制造商應(yīng)提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告以及相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料。該風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)說(shuō)明：

—— 風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；

—— 綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；

—— 已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)和出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。

除此之外，風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告還應(yīng)扼要說(shuō)明：

—— 在產(chǎn)品研制的初期階段，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的策劃，和所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃；

—— 說(shuō)明已識(shí)別了產(chǎn)品的有關(guān)可能的危害，并對(duì)其危害產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了估計(jì)和評(píng)價(jià)；

—— 在降低風(fēng)險(xiǎn)措施方面，考慮了相關(guān)安全標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，并有針對(duì)性地實(shí)施了降低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)和管理方面的措施；

—— 通過(guò)產(chǎn)品性能測(cè)試、生產(chǎn)工藝檢驗(yàn)、相關(guān)文件的審查、試生產(chǎn)等活動(dòng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性實(shí)施驗(yàn)證；

—— 制造商應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的安全性作出承諾。

二、風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告及風(fēng)險(xiǎn)管理資料內(nèi)容

（一）職責(zé)權(quán)限

制造商應(yīng)明確參與風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的成員，包括風(fēng)險(xiǎn)分析人員、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)人員、風(fēng)險(xiǎn)控制措施制定人員及驗(yàn)證人員、風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程評(píng)審人員以及風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告的編制及審批人員，他們可能是同一組人，應(yīng)列出其姓名、職務(wù)及責(zé)任范圍。其成員應(yīng)具有與風(fēng)險(xiǎn)管理任務(wù)相適應(yīng)的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。

（二）產(chǎn)品描述

—— 通過(guò)照片、示意圖和文字等形式說(shuō)明產(chǎn)品的組成、型號(hào)規(guī)格。

—— 產(chǎn)品基本功能，以及是否有附加的測(cè)溫、測(cè)壓、鹽水灌注、磁導(dǎo)航等功能。

—— 產(chǎn)品預(yù)期用途，適應(yīng)癥。

—— 產(chǎn)品工藝流程圖。

（三）產(chǎn)品適用標(biāo)準(zhǔn)，包括但不限于：

GB9706.1、GB9706.4、YY0778 、GB/T16886系列等標(biāo)準(zhǔn)。

產(chǎn)品的安全特征判定制造商應(yīng)按照YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄C提示的問(wèn)題，對(duì)照產(chǎn)品的實(shí)際情況作針對(duì)性的簡(jiǎn)明描述。產(chǎn)品如存在附錄C提示以外的可能影響安全性的特征的情況，也應(yīng)作出說(shuō)明。最終形成一份《產(chǎn)品安全特征清單》。

（四）產(chǎn)品的可能危害判定

制造商應(yīng)在《產(chǎn)品安全特征清單》的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地判定產(chǎn)品在正常和故障兩種條件下的可預(yù)見(jiàn)的危害。并對(duì)危害的成因及后果進(jìn)行分析，即說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系。形成一份產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)的危害及危害分析清單。

下表為心臟射頻消融導(dǎo)管常見(jiàn)危害舉例，僅作為參考，制造商應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品具體情況編寫(xiě)風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。

心臟射頻消融導(dǎo)管常見(jiàn)危害舉例如下：

（五）對(duì)危害清單中每一危害處境下的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

制造商應(yīng)明確風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則，并對(duì)損害發(fā)生的概率和損害的嚴(yán)重程度予以明確定義；產(chǎn)品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中如涉及了相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的可接受準(zhǔn)則，該準(zhǔn)則應(yīng)作為制造商所確定的風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則之一，除非有證據(jù)證實(shí)其特定風(fēng)險(xiǎn)的可接受準(zhǔn)則不必符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。制造商應(yīng)依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則對(duì)危害清單中每一危害處境下的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的結(jié)果可以記入《風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表》中。

（六）降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施

制造商應(yīng)對(duì)經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)后不可接受的、或考慮可進(jìn)一步采取措施降低的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施。在制定降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施方案時(shí)，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。應(yīng)確保降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施在研制初期得到有效的輸入，并應(yīng)對(duì)措施的有效性實(shí)施驗(yàn)證。

制造商應(yīng)對(duì)采取降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施后的剩余風(fēng)險(xiǎn)以及是否會(huì)引發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

以上降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施、控制措施的驗(yàn)證、剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等信息可以記入《風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表》中。

（七）結(jié)論

制造商應(yīng)對(duì)綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是否可接受給出結(jié)論性意見(jiàn)，并對(duì)已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)和出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息進(jìn)行闡述并作出承諾。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)由制造商的最高管理者（法人）或其授權(quán)的代表簽字批準(zhǔn)。

附錄Ⅱ

臨床資料

一、背景

基于導(dǎo)管的射頻消融治療目前已成為快速性心律失常的常規(guī)治療，包括房室折返性心動(dòng)過(guò)速、房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速、房性心動(dòng)過(guò)速、房顫、房撲和部分室性心律失常。

用于快速性心律失常射頻消融治療的導(dǎo)管系統(tǒng)上市前需要進(jìn)行前瞻性臨床研究，以獲取數(shù)據(jù)，證實(shí)其對(duì)治療心律失常的有效性和安全性。

二、研究設(shè)計(jì)

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是驗(yàn)證快速性心律失常射頻消融導(dǎo)管安全性和有效性最為科學(xué)、可靠的方法。由于不同的患者具有不同的人口學(xué)特征和臨床特點(diǎn)，且手術(shù)成功率和并發(fā)癥的發(fā)生率還受到術(shù)者操作經(jīng)驗(yàn)等因素的影響。因此，為保證試驗(yàn)組和對(duì)照組的可比性，最好的方法就是按照隨機(jī)分組的方法將不同的個(gè)體分入試驗(yàn)組和對(duì)照組。如無(wú)陽(yáng)性對(duì)照，可與現(xiàn)有臨床采用的對(duì)于相同適應(yīng)癥的治療手段進(jìn)行對(duì)照。如果因?yàn)榕R床可行性或其他原因，無(wú)法采用隨機(jī)對(duì)照方式，也可采用非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，但應(yīng)保證組間的基線均衡可比性。

為了保證病人的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議采用中央隨機(jī)系統(tǒng)或中央注冊(cè)系統(tǒng)。

三、研究終點(diǎn)

（一）主要有效性研究終點(diǎn)

參考或根據(jù)臨床診療規(guī)范的治療終點(diǎn)。

針對(duì)陣發(fā)性室上速導(dǎo)管消融，主要研究終點(diǎn)：即刻成功率：消融術(shù)后即刻旁道阻斷，藥物和/或電生理刺激不再誘發(fā)出臨床心律失常。

針對(duì)室性心律失常導(dǎo)管消融，主要研究終點(diǎn)：即刻成功率：消融術(shù)后臨床心律失常消失或顯著（大于等于80%以上）減少，藥物和/或電生理刺激不再誘發(fā)出臨床心律失常。

針對(duì)房撲導(dǎo)管消融，主要研究終點(diǎn)：即刻成功率：消融術(shù)后關(guān)鍵峽部雙向阻滯，臨床心律失常消失，藥物和/或電生理刺激不再誘發(fā)出臨床心律失常。

針對(duì)房顫導(dǎo)管消融，主要研究終點(diǎn)：即刻成功率：消融術(shù)后達(dá)到相關(guān)術(shù)式終點(diǎn)要求；遠(yuǎn)期成功率：至少隨訪12個(gè)月，房性快速心律失常不再發(fā)生或發(fā)生減少（不服用抗心律失常藥物情況下）。

（二）次要終點(diǎn)

1.遠(yuǎn)期成功率終點(diǎn)：

針對(duì)陣發(fā)性室上速導(dǎo)管消融，遠(yuǎn)期成功率：至少隨訪6個(gè)月，無(wú)臨床心律失常復(fù)發(fā)。

針對(duì)室性心律失常導(dǎo)管消融，遠(yuǎn)期成功率：至少隨訪6個(gè)月，臨床心律失常無(wú)復(fù)發(fā)或顯著（大于等于80%以上）減少。

針對(duì)房撲導(dǎo)管消融，遠(yuǎn)期成功率：至少隨訪6個(gè)月，臨床心律失常無(wú)復(fù)發(fā)。

針對(duì)房顫導(dǎo)管消融，至少隨訪12個(gè)月，房性快速心律失常不再發(fā)生或發(fā)生減少（服用抗心律失常藥情況下）。

2.安全性終點(diǎn)：

臨床研究中發(fā)生的所有不良事件必須上報(bào)。特別是如下主要并發(fā)癥：與器械和操作相關(guān)的需要處理的相關(guān)不良事件，包括：氣胸或血?dú)庑?、穿刺局部血腫、假性動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈瘺、需要輸血的嚴(yán)重出血、房室傳導(dǎo)阻滯、心肌梗死、心臟穿孔/心包填塞、膈神經(jīng)麻痹、肺靜脈狹窄、左房-食管瘺、短暫性腦缺血發(fā)作/卒中、死亡等。

四、樣本量的確定依據(jù)

針對(duì)陣發(fā)性室上速導(dǎo)管消融：依據(jù)當(dāng)前國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的報(bào)道，即刻成功率應(yīng)≥98%，考慮到室上速導(dǎo)管消融技術(shù)的成熟情況，因此，以即刻成功率作為樣本量計(jì)算的依據(jù)。在非劣效界值5%、顯著性水平取0.05（雙側(cè)檢驗(yàn)），把握度為80%，考慮10%的脫落率的情況下，每組樣本量140例。

針對(duì)室性心律失常導(dǎo)管消融：以當(dāng)前臨床有效性較成熟的右室流出道特發(fā)性室性心律失常作為參考，其即刻成功率應(yīng)≥90%，以其即刻成功率作為樣本量計(jì)算的依據(jù)。在非劣效界值10%、顯著性水平取0.05（雙側(cè)檢驗(yàn)），把握度為80%，考慮10%的脫落率的情況下，每組樣本量160例。

針對(duì)房顫導(dǎo)管消融治療：據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，肺靜脈隔離成功率95%。在非劣效界值5%、雙側(cè)顯著性水平0.05、把握度80%時(shí)，考慮10%的脫落率的情況下，每組樣本量330例。

同時(shí)申請(qǐng)典型房撲治療的適應(yīng)證時(shí)，考慮到典型房撲治療的原理與房顫的相似性，在做房顫治療的同時(shí)，需有至少20例典型房撲的臨床驗(yàn)證治療。

僅申請(qǐng)典型房撲治療時(shí)，可參考陣發(fā)性室上速心律失常導(dǎo)管來(lái)進(jìn)行。

五、入選排除標(biāo)準(zhǔn)

（一）受試者入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡在18～75歲之間；愿意參加試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)并能完成隨訪。

針對(duì)陣發(fā)性室上速導(dǎo)管消融：

經(jīng)臨床癥狀和體表心電圖診斷為房室折返性心動(dòng)過(guò)速、房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速、房性心動(dòng)過(guò)速。

針對(duì)室性心律失常的導(dǎo)管消融：右室流出道特發(fā)性室性心律失常。

針對(duì)房顫、房撲導(dǎo)管消融：陣發(fā)性房顫、典型性房撲；

（二）受試者排除標(biāo)準(zhǔn)

左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%；

心功能NYHA Ⅲ級(jí)-Ⅳ級(jí)；

既往曾行射頻消融術(shù)不成功或復(fù)發(fā)病例；

妊娠期婦女；

有明顯出血傾向或患血液系統(tǒng)疾?。?/p>

急性或嚴(yán)重全身感染，肝腎功能明顯異常，或者惡性腫瘤及終末期疾病的患者；

術(shù)前確定合并存在多種類(lèi)型的快速性心律失常；

合并有嚴(yán)重器質(zhì)性心血管疾??；

近3個(gè)月內(nèi)中風(fēng)及其他腦血管疾??；

血栓栓塞性疾病。

六、隨訪

為了保證數(shù)據(jù)的完整性和病人的安全性，隨訪率不得低于90%，臨床研究主辦方應(yīng)當(dāng)制定標(biāo)準(zhǔn)的隨訪方案，如：術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月（詳見(jiàn)本附錄第3部分研究終點(diǎn)），隨訪應(yīng)包括：癥狀體征、12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖、24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)或進(jìn)行其他等效的心律監(jiān)測(cè)方法（如循環(huán)事件記錄儀等）。

七、統(tǒng)計(jì)分析方法

（一）數(shù)據(jù)分析

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說(shuō)明。

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補(bǔ)方法應(yīng)在方案中事先予以說(shuō)明，并進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。

主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；對(duì)于基線組間均衡性比較和次要終點(diǎn)應(yīng)在全分析集和符合方案集的基礎(chǔ)上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)分析方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類(lèi)型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值或目標(biāo)值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

對(duì)于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過(guò)將組間療效差的95%可信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的界值進(jìn)行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿(mǎn)足方案提出的假設(shè)。不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。

試驗(yàn)組與對(duì)照組基線變量間應(yīng)該是均衡可比的，如果基線變量存在組間差異，應(yīng)該分析基線不均衡可能對(duì)結(jié)果造成的影響；分析時(shí)還必須考慮中心效應(yīng)，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應(yīng)對(duì)結(jié)果造成的影響。

申辦者應(yīng)提供基于所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，以便臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位根據(jù)此報(bào)告撰寫(xiě)臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。

（二）臨床試驗(yàn)實(shí)施與管理

1.不良事件的監(jiān)測(cè)及應(yīng)當(dāng)采取的措施

臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中出現(xiàn)的任何不良事件，無(wú)論是預(yù)期的還是非預(yù)期的，均應(yīng)如實(shí)記錄和報(bào)告，并由臨床專(zhuān)家分析原因、判斷其與器械的關(guān)系。對(duì)于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時(shí)上報(bào)；同時(shí)臨床試驗(yàn)人員應(yīng)當(dāng)及時(shí)作出臨床判斷，采取措施，保護(hù)受試者利益；必要時(shí)中止臨床試驗(yàn)。不良事件應(yīng)作為結(jié)果變量參加臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析。

2.為了保證數(shù)據(jù)的完整性和受試者的安全，隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)應(yīng)采用基于互聯(lián)網(wǎng)/電話的中央隨機(jī)系統(tǒng)分配隨機(jī)號(hào)，所有隨機(jī)號(hào)不得二次使用。該措施主要為了將所有入組病人的基本信息記錄在中央計(jì)算機(jī)系統(tǒng)內(nèi)，以備今后對(duì)其進(jìn)行跟蹤、核查。

心臟射頻消融導(dǎo)管產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
編制說(shuō)明

一、編寫(xiě)目的

心臟射頻消融導(dǎo)管已在臨床廣泛應(yīng)用，并且注冊(cè)申報(bào)數(shù)量不斷增加。本指導(dǎo)原則旨在給出系統(tǒng)的、具有指導(dǎo)意義的指南性?xún)?nèi)容，以便于監(jiān)管部門(mén)對(duì)心臟射頻消融導(dǎo)管上市前的安全性和有效性進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。

二、有關(guān)內(nèi)容說(shuō)明

（一）產(chǎn)品的技術(shù)資料部分，旨在以統(tǒng)一的總結(jié)或概括的形式，給審評(píng)人員提供足夠詳細(xì)的信息，以履行他們的職責(zé)。

（二）結(jié)合心臟射頻消融導(dǎo)管的產(chǎn)品特點(diǎn)，本指導(dǎo)原則引入了差異檢測(cè)的內(nèi)容。

（三）考慮該類(lèi)產(chǎn)品因?yàn)檫m用人群的不同，導(dǎo)管結(jié)構(gòu)、規(guī)格尺寸、技術(shù)指標(biāo)等性能存在差異，因此，該指導(dǎo)原則內(nèi)容僅適用于成人。

（四）本原則中包含了臨床試驗(yàn)方法的建議，編寫(xiě)單位認(rèn)為通過(guò)這些方法可以為上市申請(qǐng)?zhí)峁┛茖W(xué)有效的支持性證據(jù)，但不應(yīng)看作是強(qiáng)制要求。制造商可建立自己的假設(shè)，計(jì)算樣本量，并應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其合理性。

三、編寫(xiě)單位

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。