附件：植入式給藥裝置注冊技術審查指導原則（2019年第25號）.doc

植入式給藥裝置注冊技術審查指導原則
（2019年第25號）

本指導原則旨在幫助和指導注冊申請人對植入式給藥裝置注冊申報資料進行準備，以滿足技術審評的基本要求。同時有助于審評機構對該類產(chǎn)品進行科學規(guī)范的審評，提高審評工作的質量和效率。

本指導原則是對植入式給藥裝置注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。注冊申請人還應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據(jù)。

植入式給藥裝置及其附件（前臂/兒童型）

本指導原則是對注冊申請人和審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則所適用的產(chǎn)品為下文中定義的植入式給藥裝置，不包括與植入式給藥裝置配合使用的專用針，及輔助放置植入式給藥裝置其他手術器械或用具，如手術刀、導管鞘、導絲、穿刺針等。

植入式給藥裝置或稱完全植入式輸液港（TIAP）（簡稱“輸液港”）是一種長期留置于人體內(nèi)的輸液裝置，一般由皮下植入式輸液港（以下簡稱“港體”）、導管兩部分組成，部分產(chǎn)品帶有獨立的連接件。其中港體與連接件植入皮下，導管可植入靜脈、動脈、腹膜內(nèi)或椎管內(nèi)（鞘內(nèi)/硬膜外）等部位，為患者建立長期液體通路，可經(jīng)皮反復穿刺港體的注射座向人體內(nèi)輸注藥物或抽吸體液，適用于需要進行化療、營養(yǎng)支持、腹水或胸腔積液抽吸引流、疼痛管理、采血及其他臨床需反復輸注或抽吸的患者。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

（1）依據(jù)醫(yī)療器械分類目錄，輸液港產(chǎn)品管理類別為三類醫(yī)療器械，分類編碼14-02-10。

（2）產(chǎn)品名稱：注冊申請人應依據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號），在通用名中使用一個核心詞，建議使用“輸液港”或“給藥裝置”作為核心詞。通用名中的特征詞應不超過三個，一般包括如“一次性使用”等，對于具有特殊功能的，可適當增加前綴關鍵詞，但不應使用存在歧義或誤導性、商業(yè)性的描述內(nèi)容。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應全面、詳細，至少應包括申報產(chǎn)品名稱、組件名稱、工作原理、植入部位、預期用途、技術性能指標及其制定依據(jù)，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。

描述產(chǎn)品工作原理時，應說明產(chǎn)品在正常條件下的作用機理，通常結合產(chǎn)品的結構組成進行闡述，對于有特殊設計的產(chǎn)品，例如導管末端植入動脈中防止逆流的三向瓣膜/三向閥設計，應特別說明其防止逆流的作用機理；帶有涂層或藥物浸漬導管的產(chǎn)品應說明其涂層或藥物的預期用途。

描述產(chǎn)品結構組成時，應說明輸液港港體、導管的分腔情況，如單腔、雙腔或多腔，闡明各腔體的特征及用途（如適用），兩腔及以上的產(chǎn)品建議提供剖面圖以說明各腔的分布狀況。說明所配導管的數(shù)量、導管與港體是否為預連接。如為非預連接導管，需要說明連接件的結構、組成和固定方式。

描述產(chǎn)品植入部位時，可分別說明港體和導管的植入部位，若產(chǎn)品可放置于多個植入位點，應結合其臨床預期用途分別描述。

描述產(chǎn)品原材料時，應列出產(chǎn)品各組件所使用全部材料（包括涂層、粘合劑、著色劑、增塑劑等）名稱，建議將材料信息與產(chǎn)品組件相對應，以列表形式給出。

3.規(guī)格型號

說明產(chǎn)品的規(guī)格型號及劃分依據(jù)，明確各規(guī)格型號的區(qū)別?？刹捎脤Ρ缺韺Σ煌?guī)格型號的結構組成、性能指標等加以描述，也可采用示意圖進行描述。產(chǎn)品間的任何區(qū)別，如結構、材料、尺寸、預期植入部位（如適用）、臨床適應證（如適用）等（適用范圍與申請表一致），應結合規(guī)格型號上予以說明。

4.包裝說明

標明無菌初包裝的信息，包括初包裝原材料、包裝形式、包裝原材料供應商信息等。

5.適用范圍和禁忌癥

（1）適用范圍：可包括產(chǎn)品的適應證（如營養(yǎng)支持、疼痛管理等）；預期的植入部位（尤其是導管末端預期植入部位）；與人體接觸方式；適用人群（如成人、兒童、新生兒）；適用的疾病的階段和程度；使用環(huán)境。

（2）禁忌癥（如適用）：應當明確說明不適用該器械的某些疾病、情況、人群、部位等。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品

應當提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

注冊申請人需綜述該類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。列表比較說明本次申報產(chǎn)品與已上市同類或前代產(chǎn)品（如有）的相同點和不同點，比較的項目應包括產(chǎn)品名稱、原材料、涂層（如適用）、結構、性能指標、適用范圍、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期、已上市國家，以及相對于市場上同類產(chǎn)品在技術、設計和應用方面的比較資料等。

7.與其他器械或產(chǎn)品的配合使用情況

輸液港一般需與其他器械配合使用以實現(xiàn)臨床預期用途，注冊申請人應提供輸液港預期與其他產(chǎn)品共同使用的情況說明、使用方式等信息。

（二）研究資料

至少應包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術要求的研究和編制說明，包括有效性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標的確定依據(jù)、所采用的標準或方法等。性能要求應能夠完全覆蓋強制性國家標準及行業(yè)標準，同時可參考推薦性標準和國際標準，如ISO 10555-6等（如有參考標準可列出）。

（1）物理性能研究

物理性能的研究項目首先應符合適用的現(xiàn)行強制性標準內(nèi)容，并根據(jù)產(chǎn)品的設計及使用特性對其適用項目展開研究，可能包括：港體尺寸和穿刺有效表面積、導管直徑和長度、距離標識、流速、耐腐蝕性、注射件的穿刺后自密封性能、針的穿刺力及拔出力、穿刺落屑、無泄漏、爆破壓力、導管及各連接部分峰值拉力、耐彎曲性、動態(tài)斷裂強度、MRI兼容性、產(chǎn)品連接件在干性/濕性環(huán)境下連接可靠性、沖洗體積、射線可探測性等。其中用于高壓輸液的輸液港應分別研究其承壓力、流速及破裂壓力。

（2）化學性能研究

應包括還原物質、可萃取金屬含量、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度和環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等要求。

（3）無菌

（4）熱原、細菌內(nèi)毒素

（5）涂層特性或藥物浸漬特性

如產(chǎn)品帶有涂層，應補充涂層相應要求，列明涂層化學成分、純度和比例信息。提供涂層定性、定量分析（如適用）、釋放性能（適用于含有藥物的產(chǎn)品）、使用性能評價（如親水性涂層潤滑性能）、脫落率（如適用）和安全性評價等文件。若涂層中包含藥物，需提供所添加藥物的安全有效性研究報告，應至少包括：藥物名稱、劑量；藥物與器械材料的相容性；給藥途徑、給藥劑量、藥物貯存條件若發(fā)生改變，對人體所產(chǎn)生的影響等。若涂層中包含生物活性物質，還需提供生物活性物質的生物安全性研究資料等。

對于注冊申請人采用新材料制造的產(chǎn)品、具有其他特殊性能的產(chǎn)品以及有功能性宣稱的產(chǎn)品，企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應的性能要求，設計相關性能的試驗方法，闡明試驗方法的來源或提供方法學驗證資料。

2.生物相容性評價研究

應根據(jù)產(chǎn)品與人體接觸部位、接觸方式及接觸時間，按GB/T 16886系列標準的規(guī)定要求進行評價并提交資料，本產(chǎn)品導管和港體依據(jù)GB/T 16886系列標準分類為持久植入器械，由于導管與人體接觸方式可為組織或血液，注冊申請人需加以明確。根據(jù)其接觸時間、接觸部位提交相應的生物學評價資料。

3.生物安全性研究

如產(chǎn)品中含有動物源性材料，應按照動物源產(chǎn)品提交相關材料的生物安全性研究資料。應提供生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關資料，提供清除或降低動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質量控制指標與驗證性實驗數(shù)據(jù)和/或相關資料等。

4.滅菌工藝研究

（1）應明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）應達到1×10^-6。

（2）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

5.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

（1）貨架有效期

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗證可采用實時老化或加速老化的研究。實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法，應遵循極限試驗和過載試驗原則。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681系列標準或ASTM F1980。

（2）包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關國內(nèi)、國際標準進行（如GB/T 19633系列標準、ISO 11607系列標準、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝的有效期驗證，建議注冊申請人首先選擇恰當?shù)牟牧虾桶b結構，之后檢測最終成品包裝的初始完整性和維持完整性。在進行加速老化試驗研究時應注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應與宣稱的運輸儲存條件下真實發(fā)生的產(chǎn)品老化的機制相匹配一致。對于在加速老化研究中可能導致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法研究其包裝的有效期驗證，應以實時老化方法測定和驗證。

6.可瀝濾物安全性研究

如產(chǎn)品中含有對人體有潛在毒性的可溶出物，例如著色劑、增塑劑、單體（如聚氨酯材料中的異氰酸酯類單體）、降解產(chǎn)物等，應提供其毒性分析及殘留量檢測，以及相應的安全性評價資料。

安全性評價可參考GB/T 16886.17-2005《醫(yī)療器械生物學評價 第17部分：可瀝濾物允許限量的建立》（注：本指導原則中標準適用最新版本，下同）建立可允許限量。殘留量檢測應提供方法學的驗證報告，方法學驗證內(nèi)容可參考《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）中《藥品質量標準分析方法驗證指導原則》。

7.原材料控制

應說明終產(chǎn)品各部分組成的原材料的基本信息，原材料基本信息應包括：化學通用名、商品名或材料型號/牌號、化學結構式或分子式、純度（如適用）、組成比例（如適用）。說明材料所符合的標準或要求，建議以列表的形式提供。

說明原材料的選擇依據(jù)，建議選用已有相關人類臨床應用史的原材料。原材料不得人為添加已列入相關法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學評估的物質，常規(guī)使用過程中不得對人體產(chǎn)生有害影響。原材料應具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質證明及購銷協(xié)議。應明確所用原材料的質控標準，提交原材料符合相應標準的性能驗證報告。

原材料應進行質量控制，明確每種原材料組分（包括添加劑、潤滑劑、粘結劑或其他添加物，如著色劑、標記物等）及含量信息。原材料應符合相關材料標準。例如，產(chǎn)品硅橡膠彈性件應符合YY 0334-2002《硅橡膠外科植入物通用要求》，與組織直接或間接接觸的金屬件應采用符合ISO 5832系列標準的材料制造。其他材料應符合其相適用的標準如YY/T 1557-2017《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用熱塑性聚氨酯專用料》和YY/T 0660-2008《外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的標準規(guī)范》等，并提供滿足上述標準項目的檢測報告。

對于非首次用于植入式醫(yī)療器械，但首次應用于本產(chǎn)品的原材料，注冊申請人應提供該材料在醫(yī)療器械領域的應用史、選擇理由、適用于本產(chǎn)品的研究資料等。對于首次用于植入式醫(yī)療器械的新材料，應提供該材料適合用于人體預期使用用途、使用部位及安全性的相關研究資料。

如產(chǎn)品中含有動物源性材料，應根據(jù)《動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號）提交資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

應當明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關鍵工藝和特殊工藝，并闡明其過程控制點及控制參數(shù)。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應進行確認。明確生產(chǎn)過程中加工助劑、粘合劑等添加物質的使用情況及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物、同分異構體等）的控制情況，若對外購原材料進行改性，應提供工藝的詳細過程和參數(shù)，以及相應的研究依據(jù)。

（四）產(chǎn)品的風險分析資料

按照YY/T 0316-2016 《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》標準的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風險管理。注冊申請人在產(chǎn)品注冊上市前，應對風險管理過程進行評審。評審應至少確保：風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?；綜合剩余風險是可接受的；已有適當方法獲得相關生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結果應形成風險管理報告。風險管理資料應至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

企業(yè)應參考YY/T 0316-2016附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關特征的問題，但識別風險的來源并不局限于此。申請者應對該類產(chǎn)品進行充分的風險識別，風險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學文獻、實驗室檢測、動物試驗數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標簽標識、專家觀點等。對于風險識別信息的來源企業(yè)應具體說明，并提交有關支持文件或文獻。

2.產(chǎn)品有關危害的清單

注冊申請人應詳細列出與產(chǎn)品有關的已知和可預見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

注冊申請人應指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風險，說明風險分析的方法。已識別的風險應至少包括但不局限于以下方面：

a.原材料的生物學和化學危害

材料或材料來源變化

原材料純度

材料的生物相容性和可降解性能

b.生產(chǎn)

加工過程可能產(chǎn)生的危害

污染

添加劑、助劑、輔劑的殘留

病毒滅活（如適用）

工藝用水

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

熱原

內(nèi)毒素

c.產(chǎn)品使用風險因素：

規(guī)格型號選擇不當

術中并發(fā)癥如穿刺損傷、氣體栓塞等

護理

感染

導管血栓

纖維蛋白鞘

導管脫落、斷裂

夾閉綜合征

d.滅菌過程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全等

e.不正確使用產(chǎn)生的危害：

未按照說明書中操作方法操作，使用過程中損傷導管等

f.產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損、標識不清等

注冊申請人應對所識別的風險提出具體的降低風險的措施。降低所申報產(chǎn)品的風險應依據(jù)YY/T 0316-2016要求從設計方法、防護措施、安全性信息等進行考慮。注冊申請人應在產(chǎn)品全生命周期中對風險進行管理控制，以使剩余風險在可接受范圍內(nèi)。

（五）產(chǎn)品技術要求

注冊申請人應結合產(chǎn)品的技術特征和臨床使用情況來編制技術要求。產(chǎn)品技術要求中應明確規(guī)格型號及其劃分的說明、產(chǎn)品性能指標及試驗方法等，建議提供產(chǎn)品示意圖。產(chǎn)品技術要求中的內(nèi)容引用國家標準、行業(yè)標準或中國藥典的，應保證其適用性，并注明相應標準的編號、年號及《中國藥典》的版本號，其中強制性標準需全面執(zhí)行。隨著標準的起草修訂工作，適用的標準應隨之更新。

對宣稱的所有其他技術參數(shù)和功能，適用條款應在產(chǎn)品技術要求中予以規(guī)定。

產(chǎn)品技術要求應包括但不局限于以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品型號規(guī)格劃分說明及產(chǎn)品規(guī)格型號。

2.產(chǎn)品基本信息，包括：

（1）產(chǎn)品各組件與原材料化學名稱對應列表

（2）產(chǎn)品滅菌方式、有效期、無菌初包裝材料信息。

3.性能要求及試驗方法

（1）物理、化學性能

技術要求中的列出的物理、化學性能要求項目應參考現(xiàn)行有效的標準，具有特殊設計或性能的產(chǎn)品，注冊申請人應針對產(chǎn)品特性，參考研究資料中內(nèi)容，并將有針對性的性能指標列入技術要求中。

（2）無菌

（3）熱原、細菌內(nèi)毒素

（4）其他

若產(chǎn)品帶有涂層或藥物，應提供相關定性、涂布均勻度、功能性要求，其中藥物還需提供定量（如適用）、釋放性能及其他根據(jù)產(chǎn)品特性而制定的要求。

上述性能要求應有明確對應的試驗方法。試驗方法可采用國內(nèi)外標準中給出的方法，也可采用注冊申請人自行制定的方法。若采用后者，應在研究資料中補充方法學驗證報告。

（六）產(chǎn)品檢測報告

注冊申請人應提供具有醫(yī)療器械檢驗資質的醫(yī)療器械檢驗機構出具的檢測報告，并應附該機構出具的預評價意見。

注冊申請人應提供典型性檢驗樣品的選擇說明，所檢驗型號產(chǎn)品應當是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品，若一個型號不能覆蓋，除選擇典型型號進行全性能檢驗外，還應選擇其他型號進行差異性檢驗。

（七）臨床評價資料

臨床評價資料應按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）要求提交，并參考醫(yī)療器械臨床評價相關指導原則，如《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）選擇適合的評價方法。建議注冊申請人先對已有的境內(nèi)外臨床數(shù)據(jù)（包括文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床研究數(shù)據(jù)）進行收集、歸納、評估和分析，并結合風險管理確認是否需要產(chǎn)生新的臨床數(shù)據(jù)。若使用在境外產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)，注冊申請人應確保其符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）中的要求；若使用同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，注冊申請人應保證數(shù)據(jù)來源的合法性，并需建立申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品的等同性。

若在中國境內(nèi)進行臨床試驗，應按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）提交倫理委員會批件、臨床試驗方案、臨床試驗報告、分中心小結及統(tǒng)計分析總報告。若在中國境外開展臨床試驗，應參考《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》提交倫理意見、臨床試驗方案及臨床試驗報告。臨床試驗應充分考慮臨床試驗目的、產(chǎn)品的適用范圍及技術特征，建議參考《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號）開展試驗設計。

注冊申請人應提交臨床試驗典型性型號的選取說明，充分考慮各型號產(chǎn)品適用范圍及技術特征。由于輸液港植入部位不同可能導致其預期用途不同，產(chǎn)品在臨床評價指標、臨床操作過程、可能發(fā)生的不良事件等方面均有差異，因此輸液港所連接或配用的導管末端植入硬膜外、蛛網(wǎng)膜下腔、動脈、靜脈的產(chǎn)品應分別進行臨床評價，其中導管末端植入胸腹腔的產(chǎn)品可與植入靜脈的產(chǎn)品共同評價。輸液港港體為雙腔或多腔設計的產(chǎn)品，在適用范圍一致的前提下，可依據(jù)上述規(guī)則與單腔產(chǎn)品共同評價。

1.試驗的基本設計

臨床試驗設計應充分考慮其試驗目的及器械特性。建議優(yōu)先考慮選擇隨機、對照研究設計。應選用已上市的同類產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品進行對比，對照產(chǎn)品建議考慮目前主流的、共識性較高的產(chǎn)品。比較類型可采用等效性、非劣效性或優(yōu)效性檢驗。對照產(chǎn)品應在材料化學組成、產(chǎn)品結構設計、產(chǎn)品工作原理、適用范圍等方面與擬申報產(chǎn)品相同或近似，試驗組與對照組應采用統(tǒng)一的入選標準、排除標準和隨訪時間。進行雙中心或多中心研究時，各個中心應采用同一試驗方案，完成試驗后，將各中心試驗數(shù)據(jù)整合后進行統(tǒng)計分析，提交統(tǒng)計分析總報告，并最終根據(jù)統(tǒng)計分析總報告出具臨床試驗總報告，總報告中應有臨床試驗的最終結論。建議提交各中心出具的分中心小結。

2.病例選擇

入選病例：建議優(yōu)先選擇病情相對穩(wěn)定、病種較單一、需要長期反復輸液、間斷性引流或注射藥物、植入部位皮膚無感染、首次進行輸液港植入手術、植入位點不與放射治療部位重合、預期生存期大于10個月的受試者，其中用于椎管的產(chǎn)品（導管末端植入蛛網(wǎng)膜下腔或硬膜外腔），受試者預期生存期大于6個月，并不對該產(chǎn)品過敏。

3.人口統(tǒng)計學和基線特征

應收集但不限于以下人口統(tǒng)計學和基線特征信息，包括：受試者人口統(tǒng)計學：受試者年齡、性別、體重、身高情況等。受試者基線特征：病種、病情嚴重程度、受試者體型、既往病史、術前用藥情況、術前感染指標、出/凝血指標等，植入蛛網(wǎng)膜下腔的產(chǎn)品還應包括腦脊液檢測指標。

4.臨床評價指標

（1）有效性評價項目

有效存留率。指產(chǎn)品在正常使用條件下植入后第1個月觀察期內(nèi)正常操作下輸注流速可達到臨床需求，同時可順暢回抽體液（適用于需要回抽血液、腹水、腦脊液等體液的病例）；1個月后的觀察期內(nèi)至少每個月有沖管或輸注的使用過程，首次植入輸液港直至觀察期結束，未經(jīng)過任何修正手術或移除受試品的情況的比例。

（2）次要評價指標：

①港體與導管連接便利性（適用于非預連接的產(chǎn)品）；

②港體的穩(wěn)定性。即港體是否發(fā)生移位、扭轉等；

③定位性能。即港體與導管不透射線標記應在X光下清晰可見，便于定位；

④抗回流能力（適用于導管末端植入動脈的產(chǎn)品）；

⑤輸液港持針力。即使用植入式給藥裝置專用針穿刺后，留置時間內(nèi)，針體在輸液港中無明顯位移；

⑥操作便利性。包括術中評價和使用中評價兩部分。術中評價為植入過程中產(chǎn)品是否易于放置，使用中評價主要為皮下港體輪廓是否清晰，輸注、采樣是否方便；

⑦受試者舒適度。即植入產(chǎn)品后受試者是否感覺舒適，行動是否受影響，護理是否方便等。

（2）安全性評價項目

①不良事件

并發(fā)癥：

無論受試者是否完成臨床試驗，或并發(fā)癥是否與器械直接相關，術中及術后所觀察到的并發(fā)癥數(shù)據(jù)都應被收集，包括并發(fā)癥的發(fā)生部位、發(fā)生時間、發(fā)生頻次。

植入輸液港常見并發(fā)癥包括術中并發(fā)癥及使用中并發(fā)癥。術中并發(fā)癥包括：氣胸、血氣胸、氣體栓塞、心律失常、心包或血管穿透傷、神經(jīng)損傷、胸導管損傷、心包填塞等。使用中并發(fā)癥包括：感染、血栓、纖維蛋白鞘、夾閉綜合征、發(fā)熱等；港體植入位點為上臂的產(chǎn)品，可能的并發(fā)癥還包括手臂活動障礙。

所記錄的并發(fā)癥應記錄其診斷的方法和依據(jù)，建議采用臨床標準診斷方法，詳細描述并發(fā)癥的嚴重程度和發(fā)生頻次。

其他不良事件：

應觀察和記錄發(fā)生的其他不良事件，如導管堵塞、導管斷裂、泄漏（包括港體滲漏、導管滲漏、連接處滲漏、穿刺位點滲漏）、港體移位、術后出血、皮膚壓迫性壞死、過敏以及受試者其他不適癥狀等。所觀察的不良事件均需注明發(fā)生的時間、嚴重程度、發(fā)生頻次和處理措施。

②臨床及生理、生化指標應記錄受試者術后一周之內(nèi)的臨床及生理、生化指標包括：生命體征、常規(guī)生化指標、血常規(guī)、感染指標（如C反應蛋白、降鈣素原、白介素-6）等。

③MRI環(huán)境下的兼容性評價

若受試者術后需進行MRI檢查，應記錄產(chǎn)品在MRI環(huán)境下的使用兼容性的評價內(nèi)容。

5.評價時間點

需定期對輸液港的輸液通暢指標和不良事件進行觀察和評價。用于椎管的輸液港需提交不少于3個月的評價記錄；用于其他部位的輸液港需提交不少于6個月的評價記錄。評價時間點：用于椎管的產(chǎn)品為術后1天、7天、15天、1個月、2個月、3個月；用于動脈、靜脈、胸腹腔的產(chǎn)品為術后1天、3天、5天、7天、14天、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月。

對于試驗期限內(nèi)進行了修正手術（如更換產(chǎn)品或產(chǎn)品組件）的受試者，或移除輸液港后不能再次植入的受試者，應按臨床方案的規(guī)定繼續(xù)采集這些受試者的安全性指標數(shù)據(jù)直至試驗結束。

6.樣本量的計算

試驗例數(shù)應具有統(tǒng)計學意義。樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品特性、臨床試驗設計類型、主要有效性評價指標等因素來確定。需詳細寫明樣本量估算采用的軟件或公式、公式中所有參數(shù)、估計值，并說明其來源或理由，還應結合臨床實際情況，考慮試驗對象的可能脫落率等因素。一般情況下，用于椎管內(nèi)的產(chǎn)品脫落率考慮為25%，用于其他部位的產(chǎn)品可考慮為15—20%。

例如：非劣效試驗設計時假設對照產(chǎn)品有效存留率為95%，預計試驗產(chǎn)品與對照產(chǎn)品的有效存留率相當，臨床認可非劣效界值為8%，則在顯著性水平0.05（雙側）、80%把握度、考慮20%脫落率的情況下，每組需要147例試驗對象，兩組共需要294例試驗對象。

（八）產(chǎn)品說明書和標簽

產(chǎn)品說明書和標簽應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求，同時，還應滿足以下要求：

1.適應證（適用范圍）

應列出具體的適用范圍，并明確是否可以高壓注射。

2.說明書中應包含以下內(nèi)容：

產(chǎn)品描述；

植入式給藥裝置及附件中各組件的圖示；

導管的放置；

植入方法。根據(jù)植入路徑不同，各路徑的說明及相應操作說明；

港體和導管的使用說明；

植入式給藥裝置的維護；

植入式給藥裝置的植入持續(xù)時間及拆除說明；

高壓注射/動力注射信息；

MRI兼容信息。

3.禁忌癥

應列出適用于輸液港的禁忌癥。禁忌癥中應包含不適用于所申報產(chǎn)品的手術類型、身體部位和人群。

4.警示信息

應列出適用于輸液港的警告。警告中包括器械相關的嚴重不良事件或潛在的安全危害，并且還應包含可能的后果。

5.注意事項

應列出適用于輸液港的注意事項。如避免或減少器械使用時的可能不良事件，或發(fā)生安全危害時的處理措施等。與警告事項相同，注意事項中也應說明可能的后果情況。

6.已知不良事件

應列出使用輸液港的已知的不良事件或潛在并發(fā)癥。

7.滅菌方式

應標明輸液港的滅菌方式，其中射線滅菌應標明射線種類。

8.可追溯性標簽

應通過適當方法提供產(chǎn)品可追溯性信息，如使用可追溯性標簽，信息應至少包括：產(chǎn)品和制造商名稱、標記和型號、批號或序列號。

四、名詞解釋

皮下植入式輸液港（港體）：一般由注射件、儲液腔、連接管和外殼組成。

導管：單腔或多腔管路，允許其末端進入身體內(nèi)的某個點。

連接件：用于固定皮下植入式輸液港和導管的裝置。

五、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

4.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5.《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

6.《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）

7.《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號）

8. 中心靜脈通路上海協(xié)作組. 完全植入式輸液港上海專家共識[J]. 介入放射學雜志, 2015, 24（12）:1029-1033

9. ISO 10555-6:2015 Intravascular catheters -- Sterile and single-use catheters -- Part 6: Subcutaneous implanted ports

10. Guidance on 510（k） Submissions for Implanted Infusion Ports. Center for Devices and Radiological Health Office of Device Evaluation, Division of Gastroenterology /Urology and General Use Devices, October 1990

六、起草單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心起草并負責解釋。