附件：體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2021年第103號(hào)）.doc

體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)體外膜氧合（ECMO，又譯為“體外膜肺氧合”）循環(huán)套包（以下簡(jiǎn)稱套包）注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門提供參考。

本指導(dǎo)原則系對(duì)套包的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包，按照體外膜氧合的臨床操作規(guī)范，用于需要開(kāi)展體外膜氧合的患者。通常將體內(nèi)血液引出體外，經(jīng)過(guò)氧合器具進(jìn)行氣體交換，然后在血泵推動(dòng)下回輸體內(nèi)，能夠?qū)粑?或循環(huán)衰竭患者進(jìn)行全部或部分心肺支持。套包一次性使用，使用時(shí)間通常大于24小時(shí)，可以包括膜式氧合器、體外循環(huán)管路、泵頭等組件，血液通路常帶有不同的涂層。

本指導(dǎo)原則的套包為無(wú)源醫(yī)療器械，不包含心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng)最多持續(xù)使用6小時(shí)的膜式氧合器及附件、其他血管通路（如動(dòng)靜脈插管、一次性使用吸引管、動(dòng)脈管路血液過(guò)濾器等），以及有源醫(yī)療器械。套包以無(wú)菌、無(wú)熱原狀態(tài)提供。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

套包產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《輸血、透析和體外循環(huán)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等文件的規(guī)定，描述申報(bào)產(chǎn)品的通用名稱及其確定依據(jù)。規(guī)定產(chǎn)品適用范圍，明確臨床推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間、額定最高血液流量、氣體流量、氣血比例等使用參數(shù)。套包按照第三類醫(yī)療器械管理，屬于《醫(yī)療器械分類目錄》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號(hào)）中10輸血、透析和體外循環(huán)器械項(xiàng)下06-00心肺轉(zhuǎn)流器具。

可以包括產(chǎn)品列明、既往溝通記錄（如適用）、主文檔授權(quán)信（如適用）以及符合性聲明等文件。

注冊(cè)單元?jiǎng)澐忠罁?jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》等文件進(jìn)行，包括但不限于主要部件原材料不同（如管路中增塑劑不同，涂層原材料不同）、技術(shù)原理不同、主要性能指標(biāo)不同等，建議區(qū)分不同注冊(cè)單元，提供各自完整的注冊(cè)申報(bào)資料。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品描述

描述工作原理、作用機(jī)理（如適用）、結(jié)構(gòu)及組成、原材料（與使用者和/或患者直接或間接接觸的材料成分；若套包中包含生物材料或衍生物，描述物質(zhì)來(lái)源和原材料、預(yù)期使用目的、主要作用方式；若套包中包含活性藥物成分或藥物（描述藥物名稱、預(yù)期使用目的、主要作用方式、來(lái)源）、交付狀態(tài)及滅菌方式，結(jié)構(gòu)示意圖和/或產(chǎn)品圖示、使用方法及圖示（如適用）以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。必要時(shí)提供圖示說(shuō)明。帶有涂層的產(chǎn)品應(yīng)列明涂層成分及比例。

型號(hào)規(guī)格：對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的套包，應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。采用對(duì)比表或帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，描述各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征和技術(shù)參數(shù)等內(nèi)容。

包裝說(shuō)明：提供套包包裝相關(guān)的信息，特別應(yīng)當(dāng)仔細(xì)說(shuō)明其無(wú)菌屏障系統(tǒng)（包括與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝）的信息與資料。

研發(fā)歷程：闡述套包的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較：列表比較說(shuō)明申報(bào)套包與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。

2.適用范圍

2.1適用范圍：應(yīng)當(dāng)明確申報(bào)套包可提供的治療功能，寫明預(yù)期用途，描述其適用的醫(yī)療階段。明確使用者應(yīng)當(dāng)具備的技能，說(shuō)明與套包組合使用實(shí)現(xiàn)預(yù)期用途的其他產(chǎn)品（如適用）。

2.2預(yù)期使用環(huán)境：明確套包預(yù)期使用的地點(diǎn)（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)），說(shuō)明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

2.3適用人群：建議注明不同型號(hào)推薦的適用患者。列明臨床推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間；額定最高血液流量、氣體流量等；如還有對(duì)適用患者有特殊要求，應(yīng)注明。

2.4禁忌證（如適用）。

3. 申報(bào)套包上市歷史

如適用，應(yīng)當(dāng)提交下列資料：

3.1 上市情況

截至提交注冊(cè)申請(qǐng)前，套包在各國(guó)家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時(shí)間、銷售情況。若在不同國(guó)家或地區(qū)上市時(shí)有差異（如設(shè)計(jì)、標(biāo)簽、技術(shù)參數(shù)等），應(yīng)當(dāng)逐一描述。

3.2 不良事件和召回

如適用，應(yīng)當(dāng)以列表形式分別對(duì)套包上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時(shí)間、采取的處理和解決方案。分析不良事件、召回發(fā)生的原因，以及對(duì)安全性、有效性的影響

3.3 銷售、不良事件及召回率

如適用，應(yīng)當(dāng)提交申報(bào)套包近五年在各國(guó)家（地區(qū)）銷售數(shù)量的總結(jié)、不良事件、召回比率。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料是對(duì)套包的風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程及其評(píng)審的結(jié)果予以記錄所形成的資料，制定該文件時(shí)，應(yīng)充分考慮申報(bào)套包的組件、臨床使用方式、可能的臨床風(fēng)險(xiǎn)。

套包常見(jiàn)的危險(xiǎn)源包括但不限于：原材料來(lái)源變化、生產(chǎn)加工過(guò)程添加劑等的殘留、中空纖維膜功能降低阻礙氣血交換、血液中夾雜空氣、機(jī)械損壞引起大量失血、套包受到微生物污染、涂層失效、生物安全性危害、選擇型號(hào)與患者不匹配、未遵循規(guī)定使用套包、包裝破損等因素。

應(yīng)當(dāng)對(duì)套包提供風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)定，以及與產(chǎn)品受益相比綜合評(píng)價(jià)套包風(fēng)險(xiǎn)可接受的文件，并說(shuō)明對(duì)于每項(xiàng)已判定危害的下列各個(gè)過(guò)程的可追溯性。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說(shuō)明套包符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對(duì)于不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的規(guī)定編制產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。常見(jiàn)的參考標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則如：《YY 0604 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 血?dú)饨粨Q器（氧合器）》、《YY 1048心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道》、《YY/T 1492 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 表面涂層產(chǎn)品通用要求》、《YY/T 0730心血管外科植入物和人工器官 心肺旁路和體外膜肺氧合（ECMO）使用的一次性使用管道套包的要求》、《YY/T 1739 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 離心泵泵頭》、《一次性使用膜式氧合器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道注冊(cè)申報(bào)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等。對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人宣稱的技術(shù)參數(shù)和功能，建議在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。所有產(chǎn)品的組件、材料對(duì)應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不用“系列”“等”含糊用詞。

3.1 產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明

提供產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明各組件名稱及制造材料（與人體、進(jìn)入人體液體接觸的組件，應(yīng)注明其原材料符合的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或牌號(hào)）、滅菌方法、有效期等要求。如產(chǎn)品帶有涂層，建議提供涂層成分、比例或含量。規(guī)定套包原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及文件禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評(píng)估的物質(zhì)。

應(yīng)明確各型號(hào)規(guī)格產(chǎn)品之間區(qū)別，建議明確描述各型號(hào)產(chǎn)品適用人群、臨床推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間、額定最高血液流量、氣體流量、膜面積、預(yù)充量、血液側(cè)和氣體側(cè)最大壓力（如適用）等參數(shù)。

3.2 性能指標(biāo)

套包中各組件應(yīng)有適宜的性能指標(biāo)規(guī)定，建議根據(jù)產(chǎn)品特性參考上述標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則中適用條款，常見(jiàn)套包性能指標(biāo)包括：

3.2.1物理特性常見(jiàn)項(xiàng)目：外觀、尺寸、容量、無(wú)滲漏、連接強(qiáng)度、微粒污染、耐溫性能、接頭、預(yù)充量、流量、涂層性能（覆蓋度、穩(wěn)定性等）（如適用）、空氣過(guò)濾器濾除率（如適用）等。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)，應(yīng)規(guī)定該組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。

3.2.2使用性能常見(jiàn)項(xiàng)目：氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率、血細(xì)胞破壞（游離血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞等）、熱交換系數(shù)（如適用）、離心泵頭性能（如磁場(chǎng)強(qiáng)度、水力性能、軸承壽命）（如適用）。

例如氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率宜達(dá)到如下要求：在最大血流量時(shí)，血紅蛋白（120±10）g/L，血氧飽和度65%±5%的血液進(jìn)入膜式氧合器后，O2的結(jié)合量不低于45ml/L。在最大血流量時(shí)，血液內(nèi)二氧化碳分壓小于45mmHg條件下，血液經(jīng)過(guò)氧合器后二氧化碳排出量不低于38ml/L。

3.2.3化學(xué)性能常見(jiàn)項(xiàng)目：還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、紫外吸光度、色澤、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

3.2.4其他性能常見(jiàn)項(xiàng)目：無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效期等。穩(wěn)定性建議使用模擬血液的液體，37℃下連續(xù)循環(huán)推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間后，應(yīng)符合上述無(wú)滲漏、連接強(qiáng)度、耐溫性能、使用性能等要求。

3.3 檢驗(yàn)方法

有關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定各個(gè)性能技術(shù)指標(biāo)的檢測(cè)方法，建議作為各條款對(duì)應(yīng)的檢測(cè)方法。

3.4 術(shù)語(yǔ)（如適用）

3.5檢驗(yàn)報(bào)告及典型性樣品

應(yīng)當(dāng)提交符合相關(guān)要求的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告。典型性產(chǎn)品選擇包含全部原材料和組件、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高、使用性能可以覆蓋本注冊(cè)單元其他型號(hào)的產(chǎn)品，進(jìn)行符合法規(guī)要求的檢測(cè)。所有組件均應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)，特別是具有特殊結(jié)構(gòu)、性能的組件。完成典型性產(chǎn)品檢測(cè)后，同一注冊(cè)單元其他型號(hào)可進(jìn)行差異性檢測(cè)。

4.研究資料

根據(jù)申報(bào)套包適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述，逐項(xiàng)描述所開(kāi)展的研究，概述研究方法和研究結(jié)論。各項(xiàng)研究一般包含研究方案、研究報(bào)告。研究資料中的項(xiàng)目、方法、來(lái)源和驗(yàn)證等，宜包含并多于技術(shù)要求相應(yīng)條款，并可以作為后者的制定依據(jù)和理由。

從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證，以及技術(shù)特征、生產(chǎn)工藝、滅菌工藝研究等內(nèi)容。所有研究建議選擇典型性型號(hào)進(jìn)行，部分項(xiàng)目研究可選擇適當(dāng)?shù)膶?duì)照品作為比較，驗(yàn)證方法和結(jié)果分析應(yīng)具有科學(xué)性，研究資料應(yīng)包含套包各組件適宜的性能。確定研究條件時(shí)，建議盡量選擇臨床最嚴(yán)格使用環(huán)境。對(duì)產(chǎn)品性能考驗(yàn)最嚴(yán)格的參數(shù)，考慮在不同使用情況（如額定最高血液流量和對(duì)應(yīng)低血液流量等）下分別進(jìn)行研究。所選擇的液體介質(zhì)應(yīng)有科學(xué)性，并考慮目標(biāo)物質(zhì)、臨床使用時(shí)實(shí)際接觸液體如人體血液的生理特性等性質(zhì)來(lái)確定。

至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：

4.1 產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供套包化學(xué)/材料表征、物理和/或機(jī)械性能指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因等。

4.1.1設(shè)計(jì)特征

提供氧合器中空纖維膜的物理、化學(xué)等性能表征文件。常見(jiàn)項(xiàng)目包括壁厚、內(nèi)外徑、拉伸強(qiáng)度、膜內(nèi)外承受壓力、斷裂伸長(zhǎng)率、氮?dú)馔?、溶?稀釋劑/非溶劑添加劑殘留等，以及膜結(jié)構(gòu)和膜參數(shù)的特性項(xiàng)目（如膜切面結(jié)構(gòu)等），宜包括使用性能的研究文件。建議提供中空纖維膜的安全性評(píng)價(jià)文件。

應(yīng)列明套包各部件的名稱、材料、結(jié)構(gòu)和功能，提供圖樣（單個(gè)部件與總裝圖），內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。提交各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)的制定與驗(yàn)證的研究文件。研究方法可參考適用的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中條款。帶有涂層的產(chǎn)品，建議先完成涂層特性的驗(yàn)證，再開(kāi)始產(chǎn)品相關(guān)性能的研究。如產(chǎn)品具有特殊結(jié)構(gòu)、組件、功能等，應(yīng)提供相應(yīng)結(jié)構(gòu)特征、參數(shù)和性能分析，以及針對(duì)性設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的內(nèi)容。

套包若在不同年齡段人群均有使用，設(shè)計(jì)特征應(yīng)包括對(duì)不同體重適用人群生理特點(diǎn)的分析、針對(duì)性設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的內(nèi)容，以及針對(duì)性設(shè)計(jì)輸出文件。列出產(chǎn)品部件所使用全部材料（包括增塑劑、粘合劑等添加劑）名稱，一般包括：每個(gè)材料的通用名稱與準(zhǔn)確的化學(xué)名稱、選用材料商品名及牌號(hào)、使用時(shí)材料及添加劑組成比例。有機(jī)高分子材料還應(yīng)列出其結(jié)構(gòu)式、平均分子量（如適用），金屬材料應(yīng)列出其全部金屬元素名稱、比例及其牌號(hào)。

4.1.2涂層特性研究（如有）

產(chǎn)品帶有涂層時(shí)，應(yīng)說(shuō)明涂層作用原理，提供涂層成分、性能特性等研究和支持性文件。常見(jiàn)項(xiàng)目包括有效性、覆蓋度、穩(wěn)定性，以及對(duì)被涂覆材料/部件結(jié)構(gòu)、性能的影響等研究。

根據(jù)涂層宣稱的性能，建議提供其對(duì)器械表面進(jìn)行修飾后，對(duì)比無(wú)涂層或/和不同材質(zhì)涂層等產(chǎn)品性能的研究文件。以宣稱改善套包血液相容性的肝素涂層舉例，研究項(xiàng)目可選擇：抑制血液成分（蛋白質(zhì)和細(xì)胞）的沉積、減少血小板活化和吸附、避免過(guò)度激活凝血過(guò)程、減弱炎癥反應(yīng)指標(biāo)如補(bǔ)體系統(tǒng)激活、穩(wěn)定血液成分 （血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞、紅細(xì)胞等）、限制血漿游離血紅蛋白上升、其他適宜反映血液相容性的指標(biāo)等。

建議采用適宜方法對(duì)涂層進(jìn)行定性、定量研究，觀察或驗(yàn)證涂層的覆蓋度，例如：對(duì)含有肝素涂層的覆蓋度，可選擇通過(guò)陽(yáng)離子染料（如甲苯胺藍(lán)）處理后進(jìn)行驗(yàn)證。涂層穩(wěn)定性研究時(shí)，可選擇適當(dāng)液體介質(zhì)（如血液替代溶液），模擬臨床使用最大額定條件下（流量、溫度、壓力、持續(xù)推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間等），觀察涂層脫落或覆蓋度完整性等穩(wěn)定性能。若涂層可能釋放顆粒進(jìn)入人體，或其會(huì)被人體吸收、代謝，應(yīng)當(dāng)分別提供相關(guān)生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)、相容性的研究資料。

建議說(shuō)明涂層使用時(shí)副作用、禁忌證和關(guān)聯(lián)其他物質(zhì)使用時(shí)的相互作用。

4.1.3套包物理性能、使用性能、化學(xué)性能和其他性能的常見(jiàn)研究項(xiàng)目，宜包含并多于技術(shù)要求中內(nèi)容，其中氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率宜觀察額定最高血液流量、不同氣血比例下的數(shù)值。如產(chǎn)品有特殊功能，應(yīng)有專門的規(guī)定和研究文件。

4.1.4觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置：套包的使用會(huì)持續(xù)一定的時(shí)間。因此，對(duì)以下性能項(xiàng)目的觀察時(shí)間應(yīng)不短于產(chǎn)品推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間。

涉及項(xiàng)目至少包括：無(wú)滲漏、連接強(qiáng)度、耐溫性能、流量、使用性能、涂層性能、血液側(cè)壓力降（如適用）等。研究的檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)設(shè)置應(yīng)合理，例如建議至少為產(chǎn)品使用0-6小時(shí)、推薦使用最長(zhǎng)時(shí)間點(diǎn)后的6小時(shí)，可適當(dāng)設(shè)置中間觀察時(shí)間點(diǎn)。除血液項(xiàng)目在觀察時(shí)間點(diǎn)采用血液進(jìn)行循環(huán)外，其他時(shí)間和非血液觀察項(xiàng)目，可使用適當(dāng)液體介質(zhì)（如血液替代溶液）進(jìn)行循環(huán)。

上述項(xiàng)目在各檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)宜保持穩(wěn)定。建議全程觀察滲漏及液體流量的穩(wěn)定性，在產(chǎn)品各連接處均不應(yīng)發(fā)現(xiàn)滲漏或故障。

4.2 毒性殘留物研究

套包可能會(huì)包含增塑劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑、單體等物質(zhì)，會(huì)在臨床使用過(guò)程中遷移進(jìn)入人體，這些物質(zhì)具有潛在毒性或應(yīng)限量使用。為保證產(chǎn)品使用的安全性，至少應(yīng)開(kāi)展模擬實(shí)際使用情況下，毒性物質(zhì)遷移量檢測(cè)和安全性分析。

建議選擇臨床使用風(fēng)險(xiǎn)最高，適當(dāng)考慮單位器械與液體接觸組件面積最大的型號(hào)作為典型型號(hào)，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑），模擬臨床最嚴(yán)格使用條件（額定最大流量、推薦使用的最低流量或20%額定最大流量時(shí)，37℃，循環(huán)推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間等），在最初24小時(shí)，以24小時(shí)及其倍數(shù)時(shí)間為間隔，適當(dāng)設(shè)置若干中間觀察點(diǎn)，直至最終時(shí)間點(diǎn)時(shí)，分別對(duì)浸提溶液進(jìn)行上述物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。提供人體血液接觸這些物質(zhì)的毒性分析、安全限值和來(lái)源文件，并針對(duì)不同人群生理特點(diǎn)分別進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

4.3生物學(xué)特性研究套包與循環(huán)血液的累計(jì)接觸時(shí)間通常大于24小時(shí)，建議參考GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)要求，對(duì)包含全部原材料的典型性型號(hào)開(kāi)展生物學(xué)評(píng)價(jià)，包括所有與循環(huán)血液接觸的組件。生物學(xué)評(píng)價(jià)資料還應(yīng)當(dāng)包括：生物學(xué)評(píng)價(jià)的策略、依據(jù)和方法。描述產(chǎn)品原材料、直接接觸的包裝材料等相關(guān)信息，以及完成生物學(xué)評(píng)價(jià)所需的其他數(shù)據(jù)。

4.4生物源材料的安全性研究

如套包含有動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，如產(chǎn)品涂層中帶有動(dòng)物源性材料成分。建議參考《動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》等文件要求，提供相關(guān)材料的生物安全性研究資料。涉及同種異體來(lái)源物質(zhì)的，至少還應(yīng)參考《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等文件要求，提供相關(guān)病毒滅活工藝驗(yàn)證等資料。

4.5滅菌研究

明確套包滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無(wú)菌保證水平，并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。滅菌過(guò)程還應(yīng)開(kāi)展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗(yàn)證資料、毒性物質(zhì)殘留量研究資料。

4.6.動(dòng)物試驗(yàn)研究

該部分要求請(qǐng)參考對(duì)應(yīng)指導(dǎo)原則文件。

4.7原材料控制

套包組件的原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的、或未經(jīng)毒理學(xué)評(píng)估的物質(zhì)（如熒光增白劑、增塑劑、著色劑等），常規(guī)使用過(guò)程中不得對(duì)人體產(chǎn)生有害影響。

原材料（含外購(gòu)組件）應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道，以及符合的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。提交套包所有組件使用的全部組成材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。應(yīng)明確每種原材料，包括增塑劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑等。建議提供與人體/進(jìn)入人體的液體接觸的各組件原材料安全性評(píng)價(jià)資料。提交生產(chǎn)企業(yè)原材料驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)告。

4.8證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

5.穩(wěn)定性和包裝研究

應(yīng)當(dāng)提供貨架有效期和包裝研究資料，證明在貨架有效期內(nèi)，在規(guī)定的運(yùn)輸貯存條件下，產(chǎn)品可保持性能功能滿足使用要求。

有效期驗(yàn)證項(xiàng)目通常包括技術(shù)要求中與有效期密切相關(guān)條款（例如氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率、血細(xì)胞破壞、無(wú)菌、無(wú)泄漏、涂層相關(guān)性能、產(chǎn)品穩(wěn)定性等），以及包裝完整性，涉及生物相容性可能改變的，還需進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)?？刹捎眉铀倮匣?qū)崟r(shí)老化的研究。實(shí)時(shí)老化研究應(yīng)從產(chǎn)品定型后即開(kāi)始進(jìn)行。加速老化研究的具體要求可參考YY/T 0681.1《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第1部分：加速老化試驗(yàn)指南》等標(biāo)準(zhǔn)。如產(chǎn)品含有不耐高溫的成分（如生物活性物質(zhì)等），建議不采用加速老化方式，僅通過(guò)實(shí)時(shí)老化驗(yàn)證來(lái)確認(rèn)有效期。運(yùn)輸穩(wěn)定性應(yīng)證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過(guò)程中的環(huán)境條件不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

提交包裝驗(yàn)證報(bào)告，常見(jiàn)項(xiàng)目如：包裝材料的物理化學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適應(yīng)性等。

6.提供證明套包無(wú)法重復(fù)使用的支持性資料。

（四）臨床評(píng)價(jià)文件

套包目前不屬于《免于進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》收錄產(chǎn)品，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件規(guī)定格式和內(nèi)容，提供相應(yīng)臨床評(píng)價(jià)資料。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽樣稿

套包產(chǎn)品說(shuō)明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、YY 0604、YY 1048、YY/T 1739等適用文件的要求。說(shuō)明書注明適用范圍，描述各型號(hào)產(chǎn)品推薦適用人群、臨床推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間、額定最高血液流量、氣體流量、膜面積、預(yù)充量、血液側(cè)和氣體側(cè)最大壓力（如適用）等參數(shù)。所有信息應(yīng)與臨床評(píng)價(jià)文件結(jié)論和國(guó)家出臺(tái)的規(guī)范性文件一致。

（六）質(zhì)量管理體系文件

提供器械工作原理和總體生產(chǎn)工藝的簡(jiǎn)要說(shuō)明。應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計(jì)過(guò)程和生產(chǎn)工藝過(guò)程資料，特別是上述套包的性能指標(biāo)、指標(biāo)的選擇依據(jù)與驗(yàn)證資料。可采用流程圖的形式概述設(shè)計(jì)過(guò)程和生產(chǎn)過(guò)程。

詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程及其確定的依據(jù)（包括涂層生產(chǎn)、涂覆和檢測(cè)等，如適用）、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對(duì)產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物性能的影響。確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。含有涂層的產(chǎn)品，建議選擇適宜時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)涂層相關(guān)指標(biāo)，如生物負(fù)載、涂層定性、定量等。對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程使用的涂層（如適用）、所有助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說(shuō)明使用劑量、對(duì)殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)，以及檢驗(yàn)報(bào)告和安全性評(píng)價(jià)報(bào)告。

有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

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四、起草單位

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。