北京市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)《北京市醫(yī)療器械滅菌工藝檢查要點指南（2023版）》的通知

發(fā)布時間：2023年12月08日

京藥監(jiān)發(fā)〔2023〕274號

各區(qū)市場監(jiān)管局，房山區(qū)燕山市場監(jiān)管分局，市市場監(jiān)管局機場分局，北京經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)管理委員會商務(wù)金融局，市藥監(jiān)局各分局，各相關(guān)事業(yè)單位：

為深入貫徹落實醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)管相關(guān)法規(guī)要求，進一步規(guī)范北京市醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查工作，持續(xù)強化醫(yī)療器械生產(chǎn)科學(xué)監(jiān)管，市藥監(jiān)局組織對《醫(yī)療器械滅菌工藝檢查要點指南（2010版）》進行了修訂，形成《北京市醫(yī)療器械滅菌工藝檢查要點指南（2023版）》，現(xiàn)印發(fā)給你們，請參照執(zhí)行。

特此通知。

北京市藥品監(jiān)督管理局

2023年12月6日

附件：北京市醫(yī)療器械滅菌工藝檢查要點指南（2023版）

北京市醫(yī)療器械滅菌工藝檢查
要點指南（2023版）

滅菌工藝過程控制是無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系中極其重要的一環(huán)，滅菌控制水平的結(jié)果直接影響著無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量安全。為加強對醫(yī)療器械滅菌工藝的管理及相關(guān)監(jiān)督檢查，進一步貫徹國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》實施的具體要求，依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)配套文件，制定本指南。

本指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)管人員增強對無菌醫(yī)療器械相關(guān)知識的掌握，指導(dǎo)和規(guī)范全市醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)管人員對醫(yī)療器械注冊人、備案人、受托生產(chǎn)企業(yè)（以下簡稱“生產(chǎn)企業(yè)”）滅菌工藝控制水平的監(jiān)督檢查工作，同時，為生產(chǎn)企業(yè)的滅菌工藝過程管理要求提供參考和依據(jù)。

本指南中涉及和引用的國家相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章、標(biāo)準(zhǔn)、檢查指南等發(fā)生內(nèi)容和效力變化時，要以當(dāng)時執(zhí)行的最新版為準(zhǔn)。必要時，北京市藥品監(jiān)督管理局應(yīng)重新研究修訂，以確保本指南持續(xù)符合要求。

一、適用范圍

根據(jù)滅菌方式的不同，醫(yī)療器械行業(yè)常用的滅菌方法有環(huán)氧乙烷滅菌（以下簡稱EO滅菌）、輻射滅菌和濕熱滅菌等，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性自行選擇滅菌方法，并對相關(guān)方法的適宜性進行評價。本指南主要用于對目前北京市生產(chǎn)企業(yè)普遍采用的EO滅菌、鈷-60（60Co）輻射滅菌和濕熱滅菌的監(jiān)督檢查。

本檢查指南可作為北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實施醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)許可現(xiàn)場核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等涉及滅菌工藝檢查的參考資料。

二、EO滅菌的檢查

EO滅菌過程的檢查應(yīng)在了解生產(chǎn)企業(yè)是否掌握滅菌知識和要求的基礎(chǔ)上，圍繞滅菌設(shè)備的管理、滅菌確認及再確認和日常滅菌活動等情況開展，重點檢查生產(chǎn)企業(yè)實施滅菌過程控制及動態(tài)監(jiān)視滅菌過程的情況。

（一）EO滅菌確認的檢查

滅菌工藝的確認是保證滅菌效果達到滅菌要求的重要步驟，也是生產(chǎn)企業(yè)日常對滅菌活動進行監(jiān)視控制的主要依據(jù)。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在初次對產(chǎn)品進行滅菌前，對滅菌過程進行確認，確認產(chǎn)品特性、滅菌器參數(shù)設(shè)置、工藝參數(shù)等。生產(chǎn)企業(yè)的滅菌工藝控制部門應(yīng)熟練掌握滅菌確認過程的關(guān)鍵點和重要環(huán)節(jié)，確認工作可與滅菌服務(wù)供應(yīng)商共同完成，但生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)全程參與滅菌確認工作。

滅菌確認過程應(yīng)符合下圖要求：

1.安裝確認

安裝確認應(yīng)證明滅菌設(shè)備及其輔助設(shè)施已按照其規(guī)范提供和安裝，建立和規(guī)定用于輸送環(huán)氧乙烷的全部設(shè)備（包括其輔助設(shè)施）。

安裝確認應(yīng)規(guī)定設(shè)備的操作程序和設(shè)備待安裝地點（包括任何所需的服務(wù)），識別所有特定的預(yù)防措施和規(guī)定；安裝說明應(yīng)形成文件，并應(yīng)包含與人員健康和安全相關(guān)的說明；在安裝確認中應(yīng)完成所安裝設(shè)備、管道和其他附屬設(shè)備的圖紙。安裝記錄應(yīng)包括設(shè)備供應(yīng)商資料（營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、醫(yī)療器械注冊證等）；設(shè)備資料包括但不限于詳細的操作說明，故障狀況、故障顯示方式和處理措施，維護和校準(zhǔn)說明，技術(shù)支持聯(lián)系方式。

2.運行確認

在運行確認之前，應(yīng)確定所有用于監(jiān)視、控制、指示或記錄的儀器(包括測試儀器)處于校準(zhǔn)狀態(tài)，應(yīng)證明已安裝的設(shè)備能夠在設(shè)定的公差范圍內(nèi)運行規(guī)定的過程。運行確認可在空載設(shè)備中進行，或使用適當(dāng)?shù)臏y試材料。

在空載設(shè)備中開展運行確認時，應(yīng)對下列參數(shù)進行驗證：滅菌柜柜壁、空間溫度均勻性、濕度均勻性；預(yù)真空時達到真空的程度和速度；柜室的泄漏率（在負壓或正壓狀態(tài)時進行）；處理過程中加入蒸汽時壓力升高的程度應(yīng)能滿足滅菌要求；加入EO時壓力升高的程度和達到的速度，與用于監(jiān)測滅菌劑濃度的因素的相互關(guān)系；排除EO所需達到的真空程度和速度；通入空氣（或其他氣體）時壓力升高的程度和達到壓力的速度；以上后兩個階段重復(fù)的次數(shù)以及連續(xù)重復(fù)中的各種變化；有關(guān)輔助系統(tǒng)的性能，如所提供的蒸汽的質(zhì)量、氣化器氣化滅菌劑的能力、供給滅菌器經(jīng)過濾的氣和水的可靠性、在有最大量被滅菌物品的情況下蒸汽發(fā)生器持續(xù)保質(zhì)供汽的能力等。

運行確認應(yīng)進行多次循環(huán)，以驗證控制的重現(xiàn)性。

3.性能確認

微生物性能確認應(yīng)通過對符合《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 生物指示物 第1部分:通則》（GB 18281.1）的生物指示物滅活，證明該滅菌過程適合產(chǎn)品滅菌。確定滅菌過程殺滅率，應(yīng)使用生物指示物/生物負載法或過度殺滅法。在微生物性能確認過程中，應(yīng)利用運行確認和物理性能確認或取得結(jié)果確定需特別研究的某些關(guān)鍵特性。

生物指示物應(yīng)放置于產(chǎn)品中最難滅菌的部分。若產(chǎn)品的設(shè)計使生物指示物不能放置于最難滅菌的位置，則產(chǎn)品應(yīng)接種已知數(shù)量的活性芽孢懸液，或?qū)⑸镏甘疚锓胖糜诳梢源_定與最難滅菌位置關(guān)系的位置。

生物指示物或接種的產(chǎn)品應(yīng)平均分布在滅菌負載中，但分布位置應(yīng)包括最難達到滅菌條件的位置。微生物性能確認應(yīng)證明滅菌負載中的微生物殺滅率（滅活性）。放置的位置應(yīng)包括選擇用于溫度監(jiān)控的位置?？稍诟鳒囟缺O(jiān)視點附近放置兩個生物指示物對過程有效性進行進一步研究。通常進行這類微生物性能確認時，應(yīng)采用以下生物指示物數(shù)量：產(chǎn)品負載體積為10m3 以下，生物指示物數(shù)量為3個/m3，至少為5個/m3；可用柜室體積為10m3~100m3，每增加1m3 增加1個生物指示物。對于常規(guī)控制，生物指示物數(shù)量為微生物性能確認時的一半。

物理性能確認應(yīng)包括：在規(guī)定的預(yù)處理時間（若采用）結(jié)束時，滅菌負載在規(guī)定的溫度和濕度范圍內(nèi)；預(yù)處理（若采用）結(jié)束至滅菌周期開始之間規(guī)定的最大時間間隔是合適的；氣態(tài)環(huán)氧乙烷已進入滅菌柜；壓力上升和環(huán)氧乙烷的使用量或滅菌柜內(nèi)環(huán)氧乙烷濃度在規(guī)定范圍內(nèi)；在滅菌周期中，滅菌柜的溫度、濕度和適用的其他過程參數(shù)在滅菌過程規(guī)范的規(guī)定范圍內(nèi)；在暴露期間，負載溫度在規(guī)定的范圍內(nèi)；在解析期間，負載溫度在規(guī)定的范圍內(nèi)；解析后EO和其反應(yīng)產(chǎn)物的殘留水平應(yīng)低于規(guī)定的限度。

4.上述滅菌確認完成后，還應(yīng)對滅菌過程對產(chǎn)品其它性能（如化學(xué)性能、物理性能、生物相容性等）的影響進行確認，以確定該滅菌過程適宜于其產(chǎn)品。

5.如需要重復(fù)滅菌的，還應(yīng)對重復(fù)滅菌情況進行確認，包括滅活確認、其它性能確認（如化學(xué)性能、物理性能、生物相容性等）。

6.確認報告

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)編制確認報告，報告應(yīng)由指定的負責(zé)人進行審核與批準(zhǔn)，確認報告應(yīng)描述或引用具體的已確認的產(chǎn)品、規(guī)定的裝載模式和形成文件的環(huán)氧乙烷滅菌過程規(guī)范，同時應(yīng)包括以下數(shù)值和公差：預(yù)處理（若采用）、處理（若采用）、環(huán)氧乙烷注入與暴露、解析（若采用）。還應(yīng)包括：進行性能確認時所有儀表、記錄儀等經(jīng)過校準(zhǔn)的證明；復(fù)審和重新確認的規(guī)定；確認方案；所用程序的文件資料；所有人員的培訓(xùn)手冊和記錄；文件化操作規(guī)程，包括過程控制范圍；維護與校準(zhǔn)程序；確認結(jié)論。

生產(chǎn)企業(yè)制定的滅菌工藝應(yīng)包括溫度、濕度、壓力、EO濃度和滅菌時間等滅菌工藝的主要技術(shù)性能指標(biāo)。以下給出的部分技術(shù)性能指標(biāo)參考值僅供檢查員參考，每個產(chǎn)品的具體滅菌工藝參數(shù)應(yīng)以生產(chǎn)企業(yè)的滅菌確認結(jié)果為準(zhǔn)。

（1）滅菌溫度：滅菌溫度的常規(guī)極限通常在37℃～63℃，一般常用的合適溫度為50℃±5℃，當(dāng)溫度高到足以使藥物發(fā)揮最大作用時，再升高溫度，殺菌作用不再加強。滅菌溫度與產(chǎn)品的材料、物理化學(xué)性能，產(chǎn)品在滅菌柜中的擺放，產(chǎn)品包裝材料、大小、厚度、裝載數(shù)量有關(guān)。

（2）濕度：滅菌產(chǎn)品的含水量、微生物本身的干燥程度和滅菌環(huán)境的相對濕度，對EO的滅菌作用均有顯著的影響。應(yīng)保證滅菌室加濕效果具有在相對濕度≤40%時加濕到75%以上的能力；在抽真空后、加藥前，此時滅菌器內(nèi)的濕度應(yīng)控制30%RH～80%RH范圍內(nèi)。

（3）壓力：預(yù)真空的大小決定殘留空氣的多少，而殘留空氣可直接影響EO氣體、熱量、濕氣到達被滅菌物品的內(nèi)部，所以滅菌過程尤其是加濕前真空度對滅菌效果影響較大。預(yù)真空度應(yīng)考慮以下因素的影響：對被滅菌物品及其包裝的影響；負壓滅菌與正壓滅菌；對濕度的影響；設(shè)定真空度與達到該真空度所需時間；真空持續(xù)時間（保壓）。

（4）EO濃度：300～1000mg/L是目前常用的EO濃度條件。生產(chǎn)企業(yè)選擇EO濃度應(yīng)考慮以下因素的影響：產(chǎn)品的裝載量、加入時所需時間及EO殘留量。

（5）滅菌時間：采用半周期法進行微生物性能驗證的，滅菌工藝規(guī)定的作用時間至少為半周期2倍。

（二）EO滅菌活動的檢查

EO滅菌活動通常包括：滅菌前準(zhǔn)備、滅菌實施。生產(chǎn)企業(yè)的滅菌活動的過程一般通過滅菌器打印的過程參數(shù)記錄反映，也可通過計算機編譯后的過程圖表等電子文檔方式反映。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制的要求》（GB18279.1），確定EO滅菌活動的常規(guī)監(jiān)視與控制、產(chǎn)品滅菌放行要求。滅菌過程記錄應(yīng)結(jié)合相關(guān)要求，至少包含滅菌產(chǎn)品名稱、滅菌產(chǎn)品批號、滅菌器的編號、操作人員、滅菌全過程工藝參數(shù)（如滅菌開始時間、投藥量、滅菌結(jié)束時間、壓力、濕度、溫度）等基本信息。

對于滅菌過程的控制，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立詳細的滅菌控制要求，包括：滅菌工藝規(guī)程、滅菌產(chǎn)品解析要求和滅菌設(shè)備使用維護規(guī)程。滅菌器是滅菌工藝中使用的主要設(shè)備，生產(chǎn)企業(yè)對滅菌器設(shè)備的控制文件至少應(yīng)包含設(shè)備調(diào)試、設(shè)備保養(yǎng)、設(shè)備維修、設(shè)備報廢處理等方面的內(nèi)容，設(shè)備運行記錄的留存期限應(yīng)滿足滅菌產(chǎn)品追溯的要求。

（三）產(chǎn)品解析的檢查

對于EO滅菌的產(chǎn)品，除以上提到的檢查內(nèi)容外，還應(yīng)注意生產(chǎn)企業(yè)對EO殘留量的控制能力。檢查員可通過現(xiàn)場檢查產(chǎn)品解析庫、成品庫和查閱EO殘留量檢驗記錄的方式對生產(chǎn)企業(yè)的控制水平進行檢查。通常情況下，寬敞的場地（保證相鄰獨立大包裝間拉開距離）、良好的通風(fēng)條件（強排風(fēng)設(shè)備）、適宜的解析溫度和經(jīng)驗證的解析時間可以保證產(chǎn)品的解析效果符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

在沒有強制通風(fēng)措施的情況下，可采用自然解析法。自然解析法受自然環(huán)境條件（如季節(jié)）和產(chǎn)品擺放方式的影響很大，因此，對于采用自然解析法的，在EO殘留檢驗時，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)參考有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（GB/T 16886.7-2015醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第7部分:環(huán)氧乙烷滅菌殘留量）相關(guān)內(nèi)容，確認EO解析場所中最難解析產(chǎn)品的位置，并規(guī)定抽檢解析最差的樣品。

解析記錄應(yīng)包括：解析的產(chǎn)品名稱、數(shù)量、批號（或滅菌批號）、開始時間和結(jié)束時間、溫度、場所、操作人姓名等。

三、鈷-60（60Co）輻射滅菌的檢查

由于目前國家對放射性元素使用的有關(guān)規(guī)定，國內(nèi)采用輻射滅菌的生產(chǎn)企業(yè)普遍采取委托的形式開展滅菌活動。因此，對此類滅菌活動的檢查應(yīng)著重對生產(chǎn)企業(yè)是否了解輻射滅菌工作原理和監(jiān)視受托方滅菌過程參數(shù)的能力進行評價。

（一）輻射滅菌確認的檢查

生產(chǎn)企業(yè)的輻射滅菌確認應(yīng)與輻射滅菌服務(wù)供應(yīng)商共同完成，并能清晰描述確認流程。

1.滅菌確認應(yīng)包括幾個組成部分：

（1）輻照裝置的安裝確認：確認文件中至少應(yīng)有輻照裝置的技術(shù)規(guī)格和參數(shù)、傳輸系統(tǒng)有關(guān)的結(jié)構(gòu)和參數(shù)說明、輻照容器的尺寸、材料和結(jié)構(gòu)說明、操作輻照裝置和傳輸系統(tǒng)的操作程序、源活度及單個源部件的位置的描述、表明源活度測量日期的證書、過程和輔助設(shè)備（包括相關(guān)軟件）的測試記錄、輻照裝置測試記錄和修改記錄等。

（2）在已進行安裝確認的輻照裝置中進行產(chǎn)品運行確認：運行確認之前，應(yīng)證實所有儀器設(shè)備經(jīng)過校準(zhǔn)。通過輻射均勻材料的代表產(chǎn)品執(zhí)行運行確認以證明設(shè)備有能力實施滅菌過程要求的劑量范圍。運行確認應(yīng)證明安裝后的輻照裝置根據(jù)可接受的標(biāo)準(zhǔn)有能力運行并實施合適的劑量。

執(zhí)行劑量分布測試以刻畫出輻照裝置的關(guān)于劑量分布和劑量變化性的特性。應(yīng)使用均勻密度的材料，裝填至輻照容器設(shè)計規(guī)范容積的上限，進行劑量分布測試。劑量計應(yīng)用于測定在均勻材料中、不同已知深度位置的劑量。在劑量分布測試過程中，輻照裝置中應(yīng)有足夠數(shù)量的、裝載有相同材料至設(shè)計規(guī)范容積上限的輻照容器，以有效模擬完全滿載的輻照裝置的輻射效果。應(yīng)在劑量分布測試中使用足夠數(shù)量的輻照容器，以確定輻照容器間的劑量分布和變化性。

如果傳輸路徑不止一個，應(yīng)對用于加工產(chǎn)品的每個路徑作出劑量分布測試，應(yīng)確定過程中斷對劑量造成的影響并記錄。劑量分布測試的記錄應(yīng)包括對輻照容器、輻照裝置運行條件、被輻射的材料、劑量測量和得出結(jié)論的描述，應(yīng)建立時間設(shè)定或傳輸裝置速度和劑量間的關(guān)系。

（3）在已確認合格的設(shè)備中，用指定的產(chǎn)品或模擬產(chǎn)品進行性能確認：執(zhí)行劑量分布測試時，應(yīng)按照規(guī)定的裝載模式裝載產(chǎn)品，以便確定最大與最小劑量值和位置、確定最大與最小劑量和日常監(jiān)測位置的劑量間的關(guān)系。

應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品的滅菌方式，包括包裝產(chǎn)品的尺寸和密度、產(chǎn)品在包裝中的位置擺放、對輻照容器的描述(如果在一個輻照裝置中使用多種輻照容器)、對傳輸途徑的描述(如果在輻照裝置中有多個傳輸路徑)。

劑量分布應(yīng)按指定裝載模式在產(chǎn)品裝載內(nèi)找出最小和最大劑量區(qū)域，并研究輻射的重復(fù)性。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將該信息用于常規(guī)輻射選擇劑量監(jiān)測位點。

應(yīng)對每個同類加工類別進行劑量分布測試。劑量分布測試應(yīng)在有足夠數(shù)量、有代表性的輻照容器內(nèi)進行，以確定在輻照場中處于不同位置的輻照容器之間劑量分布的差異，特別在期望最大和最小劑量區(qū)及常規(guī)監(jiān)測位置的吸收劑量變化。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對所有的裝箱模式和輻照加工中運行的各途徑做劑量分布試驗，用于輻射的產(chǎn)品通道也應(yīng)包括在該工作中。如果出于常規(guī)加工的目的使用加工類別，則應(yīng)按照產(chǎn)品的技術(shù)要求進行評估。評估應(yīng)包括影響產(chǎn)品吸收劑量的產(chǎn)品相關(guān)變量和加工規(guī)范的考慮，并保持相關(guān)記錄。

（4）建立滅菌劑量：依照《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》（GB18280.2）建立滅菌劑量，建立滅菌劑量試驗報告中至少應(yīng)含有：初始污染檢測試驗報告、初始污染檢測的回收率報告、驗證劑量檢測報告、無菌試驗報告以及無菌試驗的驗證實驗報告。

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)評價產(chǎn)品上或產(chǎn)品中存在的自然微生物群體的數(shù)量和輻射抗力，以確定滅菌劑量。該劑量應(yīng)能達到預(yù)先選定的無菌保證水平（SAL）。選擇滅菌劑量時可利用生物負載信息或由增量劑量實驗獲得的信息；也可在證明其適合性后選擇25kGy或15KGy作為滅菌劑量。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)有計劃的定時監(jiān)測產(chǎn)品中存在的自然微生物群體數(shù)量以確定選定的滅菌劑量的有效性。

（5）建立最大耐受劑量：依照《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》（GB/T 19633.1） 和《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過程的確認的要求》（GB/T 19633.2）， 完成包裝材料的滅菌過程確認實驗，確定包裝材料耐受的最大吸收劑量。在性能確認之前，應(yīng)先就滅菌過程對產(chǎn)品其它性能（如化學(xué)性能、物理性能、生物相容性等）的影響進行確認，以確定產(chǎn)品的最大耐受劑量。

（6）如需要重復(fù)滅菌的，還應(yīng)對重復(fù)滅菌情況進行確認，包括滅活確認、其它性能確認（如化學(xué)性能、物理性能、生物相容性等）。

（7）應(yīng)建立滅菌過程確認程序并形成文件。

（8）支持保持確認所進行的活動。

2.產(chǎn)品和包裝材料的選擇

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)考慮輻射對產(chǎn)品（或產(chǎn)品組件）和包裝材料所產(chǎn)生的影響，應(yīng)證明產(chǎn)品經(jīng)輻射滅菌后在完整壽命周期內(nèi)的質(zhì)量、安全性和性能得到保證。生產(chǎn)企業(yè)在設(shè)計實驗程序時應(yīng)考慮：工序、限度、輻射劑量、輻射源、原材料性能及貯藏環(huán)境的變化。

3.產(chǎn)品裝載模式的確定

生產(chǎn)企業(yè)對每種產(chǎn)品類型都應(yīng)建立其產(chǎn)品裝載模式。該裝載模式的技術(shù)規(guī)格應(yīng)制定下述文件：

（1）包裝產(chǎn)品的說明，包括尺寸、密度及在此參數(shù)中可接受的偏差，在需要時還有包裝內(nèi)產(chǎn)品的方位；

（2）在輻照容器內(nèi)產(chǎn)品裝載模式的說明；

（3）輻照容器機器尺寸說明。

4.確認報告

在安裝確認、運行確認和性能確認中獲得的信息應(yīng)得到評審，應(yīng)記錄評審的結(jié)果。過程規(guī)范的制定應(yīng)包含以下信息并進行評審：對包裝產(chǎn)品的描述；產(chǎn)品在輻照容器中的裝載模式；使用的傳輸路徑；最大可接受劑量；滅菌劑量；對于支持微生物生長的產(chǎn)品，從制造到完成輻照之間的最大時間間隔；常規(guī)劑量計監(jiān)測位置；監(jiān)測位置的劑量和最大與最小劑量間的關(guān)系；對多次輻射的產(chǎn)品，每次輻射再定位的要求。

（二）滅菌活動的檢查

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》（GB18280.1），確定輻射滅菌活動的常規(guī)監(jiān)測與控制、產(chǎn)品滅菌放行要求。檢查員可通過詢問和查閱記錄的形式檢查生產(chǎn)企業(yè)整體滅菌控制水平，滅菌過程記錄應(yīng)結(jié)合相關(guān)要求，至少包含滅菌產(chǎn)品名稱、滅菌產(chǎn)品批號、輻射源的編號、輻射劑量及劑量計溯源證明、輻射開始時間、輻射結(jié)束時間、操作人員姓名等。

四、濕熱滅菌的檢查

濕熱滅菌包括飽和蒸汽-重力排氣系統(tǒng)、飽和蒸汽-動力排氣系統(tǒng)、空氣蒸汽混合氣體、水噴淋、水浸沒等滅菌過程，其滅菌效果與滅菌器的性能以及被滅菌產(chǎn)品的性能相關(guān)。在對生產(chǎn)企業(yè)濕熱滅菌工藝檢查中，應(yīng)重點對生產(chǎn)企業(yè)實施滅菌過程控制及動態(tài)監(jiān)視滅菌過程的情況進行檢查。

（一）濕熱滅菌確認的檢查

1.安裝確認

濕熱滅菌安裝確認應(yīng)規(guī)定用于實施滅菌過程的設(shè)備、設(shè)備和配套設(shè)施的操作程序、設(shè)備安裝的位置，且應(yīng)驗證設(shè)備和安全操作系統(tǒng)能按規(guī)格運行，運行周期與規(guī)定要求一致，同時沒有任何來自供給或設(shè)備的泄漏。具體內(nèi)容可以參考《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》 （GB18278.1）中的6.2.1、6.2.2和6.2.3要求。

2.運行確認

濕熱滅菌運行確認應(yīng)證明已安裝的設(shè)備能按照《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》 （GB18278.1）中的相關(guān)要求實施滅菌過程，并保存有關(guān)記錄。濕熱滅菌工藝確認相關(guān)文件中應(yīng)明確空滅菌室內(nèi)及測試負載(若使用)內(nèi)的溫度分布達到要求時的溫度傳感器的數(shù)量、位置及相關(guān)原理。

3.性能確認

濕熱滅菌性能確認應(yīng)證明，產(chǎn)品使用常規(guī)滅菌的設(shè)備并已暴露于規(guī)定的滅菌過程。用于證明滅菌負載已符合要求的溫度傳感器的數(shù)量和位置，其原理應(yīng)予以文件化。

濕熱滅菌檢查應(yīng)包括并驗證：文件證實安裝確認和運行確認合格；滅菌測試負載構(gòu)成的產(chǎn)品會被常規(guī)處理，且該產(chǎn)品所屬的產(chǎn)品族與滅菌過程分屬的產(chǎn)品族一致，或該產(chǎn)品能代表對滅菌過程構(gòu)成最大挑戰(zhàn)的產(chǎn)品族；包裝系統(tǒng)與預(yù)期用于常規(guī)生產(chǎn)或再處理的產(chǎn)品的包裝系統(tǒng)相同；預(yù)處理、負載配置、滅菌負載的尺寸和/或質(zhì)量應(yīng)符合相關(guān)要求。

濕熱滅菌性能確認應(yīng)包括滅菌負載經(jīng)一系列至少連續(xù)3次暴露于滅菌過程，這證明與滅菌過程規(guī)定一致并且滅菌程序具有可重復(fù)性。性能確認過程中不符合滅菌程序規(guī)定的項目應(yīng)予以評審并糾正。若故障原因與被確認滅菌過程的有效性無關(guān)，則可將該測試形成文件，因為與滅菌過程的性能無關(guān)而無需再連續(xù)暴露3次。

具體性能確認要求可以參考《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》（GB18278.1）中的相關(guān)要求。

4.確認報告

濕熱滅菌對于安裝確認、運行確認和性能確認過程中匯集的或產(chǎn)生的信息，應(yīng)評審其與確認過程中每個階段規(guī)定的可接受準(zhǔn)則的一致性。評審的結(jié)果應(yīng)形成文件并批準(zhǔn)。應(yīng)證實滅菌過程的規(guī)格，包括過程參數(shù)及其容差。該規(guī)格應(yīng)包括將特定滅菌負載分屬于滅菌過程的符合性準(zhǔn)則，形成文件應(yīng)至少包括以下內(nèi)容:能進行處理的產(chǎn)品族、負載配置、滅菌負載的尺寸和/或質(zhì)量、產(chǎn)品的任何預(yù)處理步驟、包裝系統(tǒng)和包裝方法的描述、醫(yī)療器械在包含有多種醫(yī)療器械的包裝內(nèi)的分布（若適用）、定期試驗、過程挑戰(zhàn)裝置和與之相關(guān)的產(chǎn)品族、生物負載（若適用）。

（二）滅菌活動的檢查

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》（GB18278.1）確定濕熱滅菌活動的常規(guī)監(jiān)測與控制、產(chǎn)品滅菌放行要求。滅菌過程記錄應(yīng)結(jié)合相關(guān)要求，至少包含滅菌產(chǎn)品名稱、滅菌產(chǎn)品批號、滅菌器的編號、操作人員、滅菌全過程工藝參數(shù)（如滅菌時間、壓力、溫度）等基本信息。

五、其它應(yīng)關(guān)注的內(nèi)容

1.滅菌活動是生產(chǎn)企業(yè)日常生產(chǎn)行為的一部分，其活動過程應(yīng)按照滅菌確認的結(jié)果開展，生產(chǎn)企業(yè)參與滅菌活動的工作人員應(yīng)能熟練操作滅菌設(shè)備、明確滅菌設(shè)備工作的流程和熟知特殊情況下的處理措施。檢查員可以通過詢問或要求生產(chǎn)企業(yè)實際操作的方式對其進行評價，對于滅菌設(shè)備操作人員的能力可以通過查閱生產(chǎn)企業(yè)的培訓(xùn)情況和實際操作的情況進行評價。

2.滅菌工藝的確認是保證滅菌效果達到滅菌要求的重要步驟，也是生產(chǎn)企業(yè)日常對滅菌活動進行監(jiān)視控制的主要依據(jù)。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在初次對產(chǎn)品進行滅菌前，對滅菌過程進行確認，確認產(chǎn)品特性、滅菌器參數(shù)設(shè)置、工藝參數(shù)等。生產(chǎn)企業(yè)的滅菌工藝控制部門應(yīng)熟練掌握滅菌確認過程的關(guān)鍵點和重要環(huán)節(jié)；對于采用委托滅菌方式的，確認工作應(yīng)與滅菌服務(wù)供應(yīng)商共同完成。為保證產(chǎn)品的滅菌效果，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)保證滅菌過程與滅菌確認結(jié)果的一致性，檢查員也應(yīng)注意結(jié)合確認的結(jié)果開展滅菌過程的檢查。

3.滅菌確認工作應(yīng)包括輸入、策劃、確認過程及確認報告等。輸入應(yīng)包括：與產(chǎn)品有關(guān)的要求，如法規(guī)要求、顧客要求、產(chǎn)品無菌保證水平、產(chǎn)品的設(shè)計、包裝的設(shè)計、產(chǎn)品性能要求等。策劃應(yīng)包括：建立滅菌確認控制程序；具體的滅菌確認方案或確認計劃，如依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)；驗證的時間、內(nèi)容、程序；人員（成立確認工作小組并進行資格審查）；提出確認（合格）的標(biāo)準(zhǔn)。滅菌確認過程包括安裝確認、運行確認、性能確認等內(nèi)容。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將上述過程形成確認報告。

4.生產(chǎn)企業(yè)留存的滅菌確認、滅菌過程、產(chǎn)品解析等各種原始記錄，應(yīng)能夠充分體現(xiàn)滅菌過程的實際參數(shù)，且保存期限應(yīng)當(dāng)至少相當(dāng)于生產(chǎn)企業(yè)所規(guī)定的醫(yī)療器械的壽命期，但從放行產(chǎn)品的日期起不少于2年，或者符合相關(guān)法規(guī)要求，并可追溯。

5.如允許對產(chǎn)品重復(fù)滅菌，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)評價對產(chǎn)品和包裝的影響，并提供相應(yīng)的評價記錄及報告。

6.本指南中涉及的檢查方法，不僅限于在生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部完成的過程，如生產(chǎn)企業(yè)采用委托滅菌方式時，應(yīng)著重對生產(chǎn)企業(yè)在滅菌服務(wù)供應(yīng)商過程控制中采用的監(jiān)視測量手段進行評價。如必要，可依照本指南及《北京市醫(yī)療器械產(chǎn)品委托滅菌方式檢查要點指南》對滅菌服務(wù)供應(yīng)商進行延伸檢查。

附件：1.常見的名詞解釋

2.常用的滅菌方法介紹

3.環(huán)氧乙烷滅菌原理

4.環(huán)氧乙烷殘留

5.輻射滅菌工作原理

6.濕熱滅菌工作原理

7.參考依據(jù)

附件1

常見的名詞解釋

1.滅菌：經(jīng)確認的使產(chǎn)品無存活微生物的過程。目前國際上規(guī)定，滅菌過程必須使物品污染微生物存活概率減少到10-6及以下。

2.滅菌劑：能夠殺滅特定外環(huán)境或物品中一切微生物（包括細菌繁殖體、芽孢、真菌、病毒、立克次體、原生動物和藻類等）的化學(xué)物質(zhì)或其復(fù)方制劑。

3.微生物：在顯微鏡下才能看到的微小實體，包括細菌、真菌、原生動物和病毒。

4.生物指示物：對規(guī)定的滅菌過程有特定的抗力，含有活微生物的測試系統(tǒng)。

5.化學(xué)指示物（非生物指示物 ）：根據(jù)暴露于某一滅菌過程所產(chǎn)生的化學(xué)或物理變化，顯現(xiàn)一個或多個預(yù)定過程變量變化的測試系統(tǒng)。

6.無菌保證水平（SAL）：滅菌后產(chǎn)品上存在單個活微生物的概率。

附件2

常用的滅菌方法介紹

常用的滅菌方法有濕熱滅菌法、干熱滅菌法、輻射滅菌法、氣體滅菌法、過濾除菌法、汽相滅菌法、液相滅菌法等，可根據(jù)被滅菌物品的特性采用一種或多種方法組合滅菌。

一、濕熱滅菌法

本法系指將物品置于滅菌設(shè)備內(nèi)利用飽和蒸汽、蒸汽-空氣混合物、蒸汽-空氣-水混合物、過熱水等手段使微生物菌體中的蛋內(nèi)質(zhì)、核酸發(fā)生變性而殺滅微生物的方法。該法滅菌能力強，為熱力滅菌中最有效、應(yīng)用最廣泛的滅菌方法，適用于藥品、容器、培養(yǎng)基、無菌衣、膠塞以及其他遇高溫和潮濕性能穩(wěn)定的物品。濕熱滅菌條件通常采用溫度-時間參數(shù)或者結(jié)合F0值（F0值為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間，系滅菌過程賦予被滅菌物品121°C 下的等效滅菌時間）綜合考慮。

二、干熱滅菌法

本法系指將物品置于干熱滅菌柜、隧道滅菌器等設(shè)備中，利用干熱空氣達到殺滅微生物或消除熱原物質(zhì)的方法。適用于耐高溫但不宜用濕熱滅菌法滅菌的物品滅菌，如玻璃器具、金屬制容器、纖維制品、陶瓷制品、固體試藥、液狀石蠟等。干熱滅菌條件通常采用溫度-時間參數(shù)或者結(jié)合FH值（FH值為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間，系滅菌過程賦予被滅菌物品160°C下的等效滅菌時間）綜合考慮。

三、輻射滅菌法

本法系指利用電離輻射殺滅微生物的方法。常用的輻射射線有60Co 或137Cs衰變產(chǎn)生的γ射線、電子加速器產(chǎn)生的電子束和X射線裝置產(chǎn)生的X射線。適用于能夠耐輻射的醫(yī)療器械、生產(chǎn)輔助用品、藥品包裝材料、原料藥及成品等。輻射滅菌控制的參數(shù)主要是輻射劑量（指滅菌物品的吸收劑量），為保證滅菌過程不影響被滅菌物品的安全性、有效性及穩(wěn)定性，應(yīng)確定最大可接受劑量。

四、氣體滅菌法

本法系指用化學(xué)滅菌劑形成的氣體殺滅微生物的方法，最常用的化學(xué)滅菌劑是環(huán)氧乙烷，一般與80% ~90%的惰性氣體混合使用，在充有滅菌氣體的髙壓腔室內(nèi)進行。適用于不耐高溫、不耐輻射的物品（如醫(yī)療器械、塑料制品和藥品包裝材料等），干粉類產(chǎn)品不建議采用本法滅菌。采用環(huán)氧乙烷滅菌時，腔室內(nèi)的溫度、濕度、滅菌氣體濃度、滅菌時間是影響滅菌效果的重要因素，同時需確認滅菌完成后滅菌氣體和反應(yīng)產(chǎn)物殘留量對滅菌物品的安全性、有效性和穩(wěn)定性的影響。

五、過濾除菌法

本法系指采用物理截留去除氣體或液體中微生物的方法，常用于氣體、熱不穩(wěn)定溶液的除菌。應(yīng)根據(jù)待過濾介質(zhì)屬性及工藝目的選擇合適的過濾器，除菌級過濾器的濾膜孔徑通常選用0.22μm(或更小孔徑或相同過濾效力）。過濾器的孔徑定義來自過濾器對微生物的截留能力，而非平均孔徑的分布系數(shù)。選擇過濾器材質(zhì)時，應(yīng)充分考察其與待過濾介質(zhì)的兼容性。

六、汽相滅菌法

本法系指通過分布在空氣中的滅菌劑殺滅微生物的方法，常用的滅菌劑包括過氧化氫、過氧乙酸等。適用于密閉空間的內(nèi)表面滅菌。滅菌效果通常與滅菌劑量(一般是指注入量）、相對濕度和溫度有關(guān)。

七、液相滅菌法

本法系指將被滅菌物品完全浸泡于滅菌劑中達到殺滅物品表面微生物的方法。具備滅菌能力的滅菌劑包括：甲醛、過氧乙酸、氫氧化鈉、過氧化氫、次氯酸鈉等。滅菌劑種類的選擇應(yīng)考慮滅菌物品的耐受性。滅菌劑濃度、溫度、pH值、生物負載、滅菌時間、被滅菌物品表面的污染物等是影響滅菌效果的重要因素。

附件3

環(huán)氧乙烷滅菌原理

環(huán)氧乙烷（以下簡稱EO）是一種最簡單的環(huán)醚，低溫時為無色易流動液體，沸點10.4℃，在該溫度以上為無色氣體。EO液體在室溫下易揮發(fā)，有醚味。EO殺滅微生物是由于它能與微生物的蛋白質(zhì)、DNA和RNA發(fā)生強烈的非特異性烷基化作用，可以與蛋白質(zhì)上的游離羧基（-COOH）、氨基（-NH2）、硫氫基（-SH）和羥基（-OH）發(fā)生烷基化作用，造成蛋白質(zhì)失去反應(yīng)基團，阻礙了微生物蛋白質(zhì)的正?；瘜W(xué)反應(yīng)和新陳代謝，導(dǎo)致微生物死亡。EO也可以抑制生物酶的活性。

EO是一種廣譜、高效和對滅菌物品無損害的氣體殺滅消毒劑。EO殺菌能力強且廣泛，可以殺滅病原微生物，包括細菌繁殖體、芽孢、病毒和真菌。蒸汽壓高，對消毒物品的穿透力強，可達到物品深部，適合于包裝物品的滅菌。

典型的滅菌工藝要經(jīng)過正壓過程和負壓過程：產(chǎn)品進入滅菌器后關(guān)閉閘門，首先對滅菌室加溫，直到溫度達到預(yù)定的滅菌溫度；然后，滅菌室抽真空，當(dāng)達到預(yù)定的真空度后，開始對滅菌室加濕、加藥；在上述過程后，滅菌過程開始，滅菌計時器開始計時，在整個滅菌過程中需保持恒溫狀態(tài)；滅菌時間到達預(yù)設(shè)值，則開始對滅菌室進行換氣，即用經(jīng)過過濾后的清潔空氣置換滅菌室內(nèi)的殘余EO氣體，將殘氣排出（通常通過水解對殘氣進行處理），滅菌過程結(jié)束。

常見的EO滅菌器由滅菌箱體、輔助設(shè)備、監(jiān)測設(shè)備和控制裝置組成。滅菌箱體包括滅菌室、部件管路、密封材料、安全閥和門；輔助設(shè)備包括加熱及熱循環(huán)裝置、真空裝置、加濕裝置、加藥及氣化裝置、密封裝置和殘氣處理裝置等；監(jiān)測設(shè)備和控制裝置包括溫度傳感器、壓力傳感器、濕度傳感器和溫度指示器、壓力指示器、濕度指示器、計時器、記錄儀表及報警裝置。

附件4

環(huán)氧乙烷殘留

一、醫(yī)療器械產(chǎn)品如采用環(huán)氧乙烷（以下簡稱EO）滅菌，應(yīng)不斷提高各類人員對EO殘留量造成健康風(fēng)險的意識：EO能夠高效地對醫(yī)療產(chǎn)品進行滅菌；在殺滅微生物的同時，醫(yī)療產(chǎn)品上的EO殘留也會對使用者和患者的身體帶來一定的毒害。其毒性主要包括兩個方面：

（一）EO本身的毒性。

在很多情況下，環(huán)氧乙烷具有致突變性、胎兒毒性和致畸特性，對睪丸功能具有不良作用，并能對體內(nèi)的多個器官系統(tǒng)產(chǎn)生損害。通過呼吸器官吸入體內(nèi)刺激呼吸道，可引起惡心、嘔吐、頭昏、頭痛、嗜睡等癥狀，嚴(yán)重者可引起肺水腫；通過皮膚、粘膜接觸后，可引起紅腫、水泡及血泡，嚴(yán)重者可出現(xiàn)局部皮膚燒傷及粘膜組織灼傷，造成毛發(fā)脫落；超量進入人體血液內(nèi)，可致紅細胞溶解，補體滅活和凝血酶破壞引起全身性溶血。在動物致癌研究中，當(dāng)食入或皮下注射EO時，會在接觸部位形成腫瘤；吸入EO可產(chǎn)生幾種贅生性變化，包括白血病、腦腫瘤和乳房腫瘤。

（二）滅菌后生成物的毒性。

殘留的EO與產(chǎn)品中氯元素接觸產(chǎn)生2-氯乙醇（以下簡稱ECH），與水接觸形成乙二醇，這兩種物質(zhì)都具有一定的毒性。特別是ECH，在中毒劑量下可通過皮膚快速吸收，具有急性毒性、體表刺激、輕微的致突變性，具有產(chǎn)生胎兒毒性和致畸性改變的潛能，可對肺、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等器官系統(tǒng)造成損傷。

二、經(jīng)EO滅菌的醫(yī)療器械應(yīng)采用透氣性好，有助于消除EO殘留的紙塑包裝，以最大限度地降低EO殘留，降低器械使用的風(fēng)險。

產(chǎn)品滅菌后還必須按照經(jīng)驗證的方法進行解析，綜合評價解析的場地、通風(fēng)條件、溫度、時間和產(chǎn)品的包裝形式、材質(zhì)等條件，并經(jīng)檢測確定器械上的EO殘留量應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。

產(chǎn)品的解析時間應(yīng)進行驗證，若無強制解析的條件，還應(yīng)考慮驗證不同季節(jié)中產(chǎn)品的解析時間。

三、醫(yī)用敷料、無紡布、合成醫(yī)用乳膠手套等對EO氣體有很強的吸附性，吸附在這類產(chǎn)品上的殘留量很難徹底解析，所以對此類產(chǎn)品，應(yīng)關(guān)注EO的解析，或參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（如：YY/T 1267-2015適用于環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械的材料評價），從材料相容性角度考慮EO滅菌的適用性。

四、對每一種醫(yī)療器械，按接觸時間分類，其所允許釋放給患者的EO和ECH的最大日劑量應(yīng)不超過以下給出值：

（一）對于持久接觸器械（超過30天以上一次、多次或重復(fù)長期使用或接觸的器械）

EO對患者的平均日劑量不應(yīng)超過0.1mg。此外最大劑量：前24小時不應(yīng)超過4mg；前30天不應(yīng)超過60mg；一生不應(yīng)超過2.5g。

ECH對者的平均日劑量不應(yīng)超過0.4mg。此外最大劑量：前24小時不應(yīng)超過9mg；前30天不應(yīng)超過60mg；一生不應(yīng)超過10g。

（二）對于長期接觸器械（超過24小時以上30天以內(nèi)一次、多次或重復(fù)長期使用或接觸器械）

EO對患者的平均日劑量不應(yīng)超過2mg。此外最大劑量：前24小時不應(yīng)超過4mg；前30天不應(yīng)超過60mg。

ECH對患者的平均日劑量不應(yīng)超過2mg。此外最大劑量：前24小時不應(yīng)超過9mg；前30天不應(yīng)超過60mg。

（三）短期接觸器械（在24h以內(nèi)一次、多次或重復(fù)使用或接觸的器械）

EO對患者的平均日劑量不應(yīng)超過4mg。

ECH對患者的平均日劑量不應(yīng)超過9mg。

（四）表面接觸的器械和植入物可耐受接觸限量

EO可耐受接觸限量均不應(yīng)超過10μg/cm2，或應(yīng)顯示出如ISO10993-10中規(guī)定的極輕微刺激反應(yīng)。

ECH的可耐受接觸限量均不應(yīng)超過5mg/cm2，或應(yīng)顯示出如ISO10993-10中規(guī)定的極輕微刺激反應(yīng)。

（五）特殊情況

對于多器械系統(tǒng)，應(yīng)對每個患者接觸的器械規(guī)定限量。

每個人工晶狀體EO殘留量每天不應(yīng)超過0.5μg，或每個晶狀體不應(yīng)超過1.25μg。以單個人工晶狀體質(zhì)量20mg計算，其他眼內(nèi)器械根據(jù)其質(zhì)量按比例算出限量。由于產(chǎn)生眼毒性的ECH水平大約比相應(yīng)EO水平高四倍，含氯的黏彈性材料制成的眼內(nèi)器械的ECH可接受水平需要進行評價。

對患者和獻血者使用的血細胞分離器，EO的最大允許劑量為10mg，ECH的最大允許劑量不應(yīng)超過22mg。

對血液氧合器和血液分離器，EO對患者的最大允許劑量為60mg，ECH對患者的最大允許劑量不應(yīng)超過45mg。

對心肺旁路過程所用的器械，EO的最大允許限量應(yīng)為20mg，ECH的最大允許限量應(yīng)為9mg。

對體外血液凈化器械，每個器械的EO和ECH規(guī)定限量應(yīng)為4.6mg，但可能會超過EO一生可允許劑量。

對于預(yù)期僅接觸完好皮膚的手術(shù)單，EO的最大允許限量為10μg/cm2的可耐受接觸限量，ECH為5mg/cm2，或手術(shù)單應(yīng)顯示出如ISO 10993-10中規(guī)定的極輕微刺激反應(yīng)。

此外，還應(yīng)關(guān)注《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第7部分:環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》（GB/T 16886.7）對早產(chǎn)兒、新生兒、嬰兒、兒童和成人等不同人群的EO和ECH允許限量規(guī)定，并按要求執(zhí)行。

五、EO殘留量檢測方法

氣相色譜法是EO殘留量檢測的常規(guī)方法。氣相色譜法是利用氣體作流動相的色譜法。汽化的試樣被載氣帶入色譜柱，試樣中各組分分子由于與色譜柱中的固定相作用力不同，從色譜柱中流出時間不同而彼此分離；各組分先后進入檢測器，用數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)記錄色譜信號，根據(jù)信號強度對測試組分進行定量。

氣相色譜儀由載氣源、進樣部分（一般為頂空進樣系統(tǒng)）、色譜柱、柱溫箱、檢測器和數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)組成。

檢測流程如下：先取標(biāo)準(zhǔn)溶液于頂空進樣系統(tǒng)中進行培養(yǎng)。當(dāng)試樣達到氣液平衡時，不同濃度的液體會生成不同濃度的氣體，取平衡后的氣體，注入進樣器，記錄EO的峰高（或面積）。根據(jù)不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液對應(yīng)的峰高（或面積），繪制峰高（或面積）－濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線。取樣品適量，制取浸提液，同法測定峰高（或面積），以測得的峰高（或面積）從標(biāo)準(zhǔn)曲線上查得相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度。根據(jù)公式，計算出EO留量。

檢測方法應(yīng)明確浸提液的制備方式、標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備以及試樣的測試條件等。

（一）浸提液的制備方式包括：模擬使用浸提法、加嚴(yán)浸提法和極限浸提法。

模擬使用浸提法是指采用使浸提盡量模擬產(chǎn)品使用的方法。這一模擬過程使測量的環(huán)氧乙烷殘留量相當(dāng)于患者使用該器械的實際環(huán)氧乙烷攝入量。

加嚴(yán)浸提法是與臨床使用條件下相比，預(yù)期會導(dǎo)致更多或更大量化學(xué)成分釋放的浸提。

極限浸提法是指再次浸提測得的環(huán)氧乙烷的量小于首次浸提測得值的10%，或浸提到測得的累積殘留量無明顯增加。

浸提液的制備方式應(yīng)明確浸提液類型（一般為水）、浸提溫度、浸提時間、浸提的方式等。

（二）標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備，首先應(yīng)盡量選擇有標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)證書的EO純品或EO標(biāo)準(zhǔn)溶液，使用前應(yīng)確認標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是否在有效期內(nèi)，存儲環(huán)境是否符合說明書的要求。取標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進行逐級稀釋，制取至少5個濃度的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液（不應(yīng)把零濃度的溶液作為標(biāo)準(zhǔn)溶液），用于標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備。

（三）試樣的測試條件，應(yīng)明確頂空進樣設(shè)備的條件（加熱溫度和時間）、色譜柱類型、進樣口溫度、進樣量、柱溫箱溫度、升溫程序、檢測器類型和溫度等。

目前醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)中EO殘留量的檢測方法大部分引用GB/T 14233.1中推薦的極限浸提和加嚴(yán)浸提的氣相色譜法。引用該標(biāo)準(zhǔn)或其他標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法時，應(yīng)進行方法學(xué)的驗證，確保引用方法適用于所檢測產(chǎn)品。

也可以使用其它經(jīng)確認的分析方法，如質(zhì)譜法。

附件5

輻射滅菌工作原理

輻射滅菌是利用電離輻射殺滅微生物的物理過程。常用的輻射射線有60Co 或137Cs衰變產(chǎn)生的γ射線、電子加速器產(chǎn)生的電子束和X射線裝置產(chǎn)生的X射線。電離輻射可以直接作用于微生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)、核酸、酶等對生命有重要意義的大分子，破壞或改變生物大分子的結(jié)構(gòu)，從而達到殺滅微生物的目的。同時，電離輻射也可作用于微生物體內(nèi)的水分子，引起水的電離和激發(fā)，通過產(chǎn)生自由基和對生物起化學(xué)腐蝕作用的活性分子來破壞微生物。

輻射滅菌有滅菌徹底、節(jié)約能源、操作方便、宜于工業(yè)化連續(xù)操作等優(yōu)點。

附件6

濕熱滅菌工作原理

濕熱滅菌法是指在滅菌器內(nèi)利用高壓蒸汽或其他熱力學(xué)滅菌手段殺滅物品中的微生物。通常利用飽和蒸汽、蒸汽-空氣混合物、蒸汽-空氣-水混合物、過熱水等濕熱的方法，使微生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)和核酸發(fā)生變性，達到殺滅微生物的目的。這種變性首先是生物大分子中的氫鍵斷裂，蛋白質(zhì)和核酸內(nèi)部結(jié)構(gòu)被破壞，進而喪失原有功能。

滅菌溫度和時間是影響濕熱滅菌效果的最關(guān)鍵因素。此外，同等滅菌溫度和時間下，被滅菌物品的熱穩(wěn)定性和熱穿透性、生物負載數(shù)量和種類、裝載方式等也會影響最終的滅菌效果。

根據(jù)被滅菌物品的微生物污染水平和耐受濕熱能力的不同，濕熱滅菌程序通?？蓜澐譃檫^度殺滅法和殘存概率法，都可使被滅菌的產(chǎn)品和材料達到相同的無菌保證水平。

濕熱滅菌具有穿透力強、傳導(dǎo)快、滅菌能力強的特點，且無殘留、不污染環(huán)境、不破壞產(chǎn)品表面、易控制和重現(xiàn)性好，是醫(yī)藥行業(yè)中常用的滅菌方法。

附件7

參考依據(jù)

1.《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制的要求》（GB 18279.1-2015）

2.《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 生物指示物 第2部分：環(huán)氧乙烷滅菌用生物指示物》（GB 18281.2-2015）

3.《環(huán)氧乙烷滅菌器》（YY 0503-2023）

4.《醫(yī)療衛(wèi)生用品輻射滅菌消毒質(zhì)量控制》（GB 16383-2014）

5.《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》（GB 18280.1-2015）

6.《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分:建立滅菌劑量》（GB 18280.2-2015）

7.《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 濕熱 第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》（GB 18278.1-2015）

8.《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 生物指示物 第3部分:濕熱滅菌用生物指示物》（GB 18281.3-2015）

9.《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學(xué)分析方法》（GB/T 14233.1）

10.《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》（GB/T 16886.7-2015）

11.《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第1部分:材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》（GB/T 19633.1-2015）

12.《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第2部分:成形、密封和裝配過程的確認的要求》（GB/T 19633.2-2015）

13.《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 術(shù)語》（GB/T 19971-2015）