附件：大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）注冊技術審查指導原則（2016年修訂版）（2016年第28號）.doc

大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫
層析法）注冊技術審查指導原則
（2016年修訂版）

本指導原則旨在指導注冊申請人對大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）是利用免疫層析法對人體糞便樣本中血紅蛋白進行定性檢測的試劑。本指導原則適用于該產(chǎn)品的注冊、許可事項變更申報和審查。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《食品藥品監(jiān)管總局關于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），大便隱血檢測試劑屬于蛋白質檢測的試劑，管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

大便隱血（FOB）（亦稱大便潛血）是指消化道少量出血，紅細胞被消化破壞，糞便外觀無異常改變，肉眼和顯微鏡下均不能證實的出血。在臨床消化道惡性腫瘤早期20%的患者可出現(xiàn)隱血試驗陽性,晚期病人的隱血陽性率可達到90%以上，并且可呈持續(xù)性陽性；消化道出血,消化道潰瘍病人糞便隱血試驗多呈間斷性陽性；痢疾,直腸息肉、痔瘡出血等也可使糞便中出現(xiàn)較多紅細胞,導致隱血試驗陽性。因此，大便隱血檢查可作為檢測各種原因所致的消化道出血的重要檢測試驗，是較為有效的方法，目前臨床檢查大便隱血主要有膠體金免疫層析法和化學法。

膠體金免疫層析法是以膠體金作為指示標記，應用“雙抗體夾心法”免疫技術原理快速檢測糞便的人血紅蛋白。

綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、產(chǎn)品描述、有關生物安全性的說明、研究結果的總結評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內容。應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014年第44號）的相關要求。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

1.試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細試驗資料。如抗體為申請人自制，則應詳述抗體的名稱及生物學來源，申請人對該抗體技術指標的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價等），確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)；如抗體為申請人外購，則應詳述抗體的名稱及生物學來源，外購方名稱，提交外購方出具的抗體性能指標及檢驗證書，詳述申請人對該抗體技術指標的要求以及申請人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。

2.其他主要原輔料的選擇及驗證資料，如硝酸纖維素膜、膠體金、反應緩沖液等，申請人應詳述每一原輔料技術指標的要求以及確定該原輔料作為主要原輔料的依據(jù)。若為外購，應詳述每一原輔料的外購方名稱并提交外購方出具的每一原輔料性能指標及檢驗證書。

3.企業(yè)內部參考品的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品基本反應原理介紹。

3.抗體包被工藝研究，申請人應考慮如包被液量、濃度、時間等指標對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述指標的最佳組合。

4.實驗體系反應條件確定：申請人應考慮反應時間、反應溫度、膜孔徑大?。ɑ蛞菩兴俣龋┑葪l件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述條件的最佳組合。

5.體系中反應時間的確定：申請人應考慮樣本加樣后觀察時間對產(chǎn)品檢測結果的影響，通過實驗確定最佳的觀察時間。

（四）分析性能評估資料

企業(yè)應提交在產(chǎn)品研制階段對試劑進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、內控標準、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析等詳細資料。對于大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法），建議著重對以下分析性能進行研究。

1.最低檢測限（分析靈敏度）

1.1最低檢測限的確定

用參考品進行檢測，最低檢測限應不高于0.2μg/ml。

2.分析特異性

潛在的干擾物質主要包括：動物血紅蛋白、肌紅蛋白、維生素、含過氧化物酶的綠葉蔬菜、鐵劑、某些中藥成分。

3.陽性和陰性參考品

企業(yè)應設置合理的內部陽性/陰性參考品。

4.鉤狀（HOOK）效應

目前，大便隱血檢測試劑大多采用夾心法的原理檢測樣本，考慮到方法學的缺陷，有必要對鉤狀（HOOK）效應進行考慮。建議采用高濃度的參考品進行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開始檢測，每個梯度稀釋液重復3—5份，將顯色深度隨濃度升高反而變淺時的濃度作為出現(xiàn)鉤狀效應時的最低濃度，建議產(chǎn)品說明書上明示包被的抗體濃度和出現(xiàn)鉤狀效應時血紅蛋白的最低濃度，最低濃度應不低于2000μg/ml。

5.重復性

檢測重復性指標時建議采用檢測限附近的樣品進行多次檢測，然后計算同一份樣品多次檢測的結果或其精確性。在分析試劑重復性時，不應使用強陽性樣品或明顯陰性的樣品，否則無法客觀地評價其檢測效果。

6.批間差

取三個批號的檢測試劑，每個批號抽取相同數(shù)量，按照說明書步驟操作，對重復性進行檢測，三個批號的結果應一致，顯色度均一。

7.校準品溯源及質控品賦值（如產(chǎn)品中包含）

校準品、質控品應提供詳細的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源性文件等。應參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準品及試劑盒配套校準品定值及不確定度計算記錄，提供質控品賦值及其靶值范圍確定的記錄

8.其他需注意問題

不同包裝規(guī)格，應分別提交分析性能評估報告。不同包裝規(guī)格如選擇典型包裝規(guī)格進行分析性能評估，申請人應提交可代表其他包裝規(guī)格的依據(jù)或情況說明。不同樣本類型應分別進行分析性能評估。

分析性能評估報告應明確研究所用臨床樣本來源，明確所用儀器、校準品、質控品等的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、注冊證號或注冊證等信息。如分析性能評估研究在醫(yī)療或臨床檢驗機構進行，應提供合作協(xié)議，明確儀器設備型號、校準品質控品來源、樣本來源及類型、待評價產(chǎn)品名稱等。  

（五）陽性判斷值或參考區(qū)間確定資料

應明確研究采用的樣本來源、詳細的試驗資料、統(tǒng)計方法等，參考值范圍可參考文獻資料，但應當進行驗證。驗證樣本數(shù)量應不低于120例。不同性別、不同年齡段、不同樣本類型驗證樣本例數(shù)應分別達到上述要求。研究結論應與產(chǎn)品說明書【參考區(qū)間】的相應描述保持一致。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

申報試劑的穩(wěn)定性主要包括實時穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性及開包裝穩(wěn)定性（如涉及）等研究，申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案，穩(wěn)定性研究資料應包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結論。對于實時穩(wěn)定性研究，應提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

適用樣本的穩(wěn)定性主要包括樣本正常儲存條件下的研究資料。

（七）臨床評價資料

臨床評價資料應符合《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）要求，同時研究資料的形式應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014年第44號）臨床研究資料有關的規(guī)定。下面僅對臨床試驗中的基本問題進行闡述。

1.研究方法

選擇境內已批準上市的性能不低于擬申報產(chǎn)品的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報產(chǎn)品（以下稱對比試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

2.臨床研究單位的選擇

應選擇至少兩家經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質認可的臨床試驗機構，臨床研究單位實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，申報試劑和參比試劑都應處于有效的質量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復性。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設置應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑應保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學分析。另外，申報試劑的樣本類型應與產(chǎn)品說明書一致，且不應超越參比試劑對樣本類型的檢測要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應采用臨床金標準對額外的樣本類型進行驗證。

臨床試驗方案必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。

4.研究對象選擇

臨床試驗應選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標準時，應考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析?？傮w樣本數(shù)不少于200例，異常值樣本數(shù)不少于80例。

申報試劑如適用多個樣本類型，應完成一個樣本類型不少于200例的臨床研究，其余樣本類型的研究可選100例樣本，異常值樣本不少于40例進行臨床研究，比對試劑可以是申報試劑也可以是其他已批準上市適用同種樣本類型的試劑。

如樣本之間具有可比性，應完成一個樣本類型不少于200例的臨床研究，不少于100例同一受試者不同樣本類型之間的比較，待測物濃度和量值范圍要求同上。

血清/血漿應明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應考慮其影響。

對檢測結果有明顯干擾作用的樣本,如動物血紅蛋白、肌紅蛋白、維生素、含過氧化物酶的綠葉蔬菜、鐵劑、某些中藥成分樣本盡量避免使用。樣本中待測物濃度應覆蓋申報試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。應明確臨床樣本的采集要求。

5.統(tǒng)計學分析

對臨床試驗結果的統(tǒng)計應選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對申報試劑和參比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學負責人選擇合理的統(tǒng)計學方法進行分析，統(tǒng)計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統(tǒng)計學差異。在臨床研究方案中應明確統(tǒng)計檢驗假設，即評價申報試劑與參比試劑是否等效的標準。

6.臨床試驗總結報告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內容進行詳述。

（1）臨床試驗總體設計及方案描述

①臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

②納入/排除標準、不同人群的預期選擇例數(shù)及標準。

③樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

④統(tǒng)計學方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結果的標準。

（2）具體的臨床試驗情況

①申報試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息；

②對各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

③質量控制，試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況，對檢測精密度、質控品回收（或測量值）、抽查結果評估。

④具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。

（3）統(tǒng)計學分析

①數(shù)據(jù)預處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

②定量值相關性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是申報試劑結果，x是參比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)（通常要求R2≥0.95），同時應給出b的95%置信區(qū)間。

建議給出申報試劑與參比試劑之間的差值（絕對偏倚/偏差）及比值（相對偏倚/偏差）散點圖并作出95%置信區(qū)間分析。醫(yī)學決定水平附近相對偏倚/偏差應不大于10%。

（4）討論和結論

對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。

（八）產(chǎn)品風險分析資料

對體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知和可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析、風險評價和相應的風險控制基礎上，形成風險管理報告。應當符合相關行業(yè)標準的要求。

風險分析應包含但不僅限于以下方面的內容：預期用途錯誤包括：設計開始時未設定預期分析物、未作適用機型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。性能特征失效包括：精密度失效、準確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準失效。不正確的結果包括：配方錯誤、采購的原料未能達到設計要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應體系不正確、試劑與包裝材料不相容。可能的使用錯誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標準操作，裝配過程組份、標簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲存或運輸不當，客戶未嚴格按照產(chǎn)品說明書設置參數(shù)或使用。與安全性有關的特征包括：有毒化學試劑的化學污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

（九）產(chǎn)品技術要求

申請人應當在原材料質量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下,根據(jù)申請人產(chǎn)品研制、前期臨床評價等結果,依據(jù)國家標準、行業(yè)標準及有關文獻，按照《關于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的有關要求，編寫產(chǎn)品技術要求，內容主要包含產(chǎn)品性能指標和檢驗方法。并將擬申報產(chǎn)品的主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品檢定等內容作為附錄附于產(chǎn)品技術要求正文后，并在正文的“產(chǎn)品分類”項中引出該附錄內容。

進口產(chǎn)品的產(chǎn)品技術要求應當包括英文版和中文版，英文版應當由申請人簽章，中文版由申請人或其代理人簽章。

便潛血（FOB）定性檢測試盒（膠體金免疫層析法）的主要性能指標應包括：外觀、寬度、移行速度、最低檢測限（分析靈敏度）、特異性、重復性、批間差、穩(wěn)定性等。

1.產(chǎn)品適用的相關標準：

（1）GB/T 21415—2008 《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》

（2）YY/T 0316—2008 《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》

2.主要性能指標要求：

2.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

2.1.1分類

依據(jù)《關于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》，管理類別為Ⅱ類。

大便隱血（FOB）檢測試劑盒按使用型式分為兩種：

a）檢測條

b）檢測卡

企業(yè)應明確產(chǎn)品的型號標記及劃分說明。

2.1.2結構組成

a）檢測條：由已包被了檢測線和對照線的硝酸纖維素膜、化學偶合物膜、樣品吸收膜，膠紙等部分經(jīng)層壓而成，再分切成固定寬度的條狀；

b）檢測卡：在檢測條的基礎上外加不同形狀的聚苯乙烯塑料外殼制成；

2.2質控品

2.2.1陽性質控品

產(chǎn)品尚無陽性質控品，企業(yè)應明確陽性質控品的來源、配制方法等。

2.2.2陰性質控品

企業(yè)應明確陰性質控品的來源、配制方法等。

2.3基本參數(shù)

企業(yè)應明確檢測條、檢測卡的基本參數(shù)，如尺寸、包裝規(guī)格等。

2.4外觀

2.4.1檢測條表面應平整、無劃傷、無開裂、無變形及污漬，各組分附著牢固、內容齊全。

2.4.2檢測卡外殼應平整，上下蓋應均勻合攏，無明顯間隙，內檢測條在外殼內應附著牢固。

2.5靈敏度

用檢測條（卡）可以測定出0.2μg/ml的標準人血紅蛋白，凡血紅蛋白等于和高于該濃度時檢測線和對照線均顯色，而低于該濃度時檢測線不顯色，但無論任何濃度對照線均應顯色。

2.6符合率

2.6.1陽性符合率：檢測條（卡）測試含量高于0.2μg/ml的人血紅蛋白的陽性質控品10份，假陰性判斷結果不多于1份，符合率應≥90%。

2.6.2陰性符合率：檢測條（卡）測試人血紅蛋白陰性質控品10份，假陽性判斷結果不多于1份，符合率應≥90%。

2.7重復性

使用檢測條（卡）分別檢測含量高于0.2μg/ml的人血紅蛋白的陽性質控品和人血紅蛋白陰性質控品10次，同一份質控品的陰陽性判定結果基本一致，假陰性及假陽性判定結果分別不多于1份，重復率≥90%。

2.8精密性

每批隨即抽取10個檢測條（卡）樣品，測定同一濃度人血紅蛋白陽性質控品，檢測線和對照線顯色應均勻一致。

2.9穩(wěn)定性

2.9.1檢測條（卡）在37°C條件下加速破壞試驗放置12d，性能應符合靈敏度和精密性的規(guī)定。

2.9.2檢測條（卡）在有效期后一個月內性能應符合4.2和4.5的規(guī)定。

2.10批間差

隨機抽取三個批次的檢測條（卡），每批10個檢測條（卡），檢測含相同濃度的人血紅蛋白陽性質控品，三個批號檢測條（卡）之間的檢測線和對照線顯色應均勻一致，批間顯色不均一的判定結果不多于一個，要求批間差應≤5%。

（十）產(chǎn)品注冊檢測報告

具有相應醫(yī)療器械檢驗資質和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗機構出具的注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術要求預評價意見。

大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）產(chǎn)品目前尚無國家參考品，如果申報試劑今后有適用的國家參考品/標準品發(fā)布，則申請人應在產(chǎn)品技術要求中提出相應檢測要求。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預期用途、標本采集及處理、實驗方法、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結果給出合理醫(yī)學解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

結合《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，下面對大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）說明書的重點內容進行詳細說明。

1.【產(chǎn)品名稱】

（1）根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》中的命名原則，產(chǎn)品名稱通常由被測物質的名稱、用途、方法或原理三部分組成，方法或原理部分應能體現(xiàn)具體反應原理，建議參考分類目錄和/或國家標準及行業(yè)標準。例如：大便隱血（FOB）檢測試劑（膠體金免疫層析法）。

（2）英文名稱應當正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。

2.【包裝規(guī)格】

包裝規(guī)格應明確檢測試劑盒使用人份。如：100人份/盒；50人份/盒。

3.【預期用途】

應至少包括以下幾部分內容：

3.1說明試劑盒用于運用免疫膠體金層析技術實現(xiàn)對人體糞便中血紅蛋白的體外定性檢測，以判斷消化道是否有出血。

3.2大便隱血異常情況常見于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學解釋。

作為支持性資料，申請人應提供由教科書、臨床專著、核心期刊文獻或英文SCI文獻等有關臨床適應癥背景的資料。

4.【檢驗原理】

應結合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢測原理的描述應結合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關系進行描述：

5.【主要組成成分】

試劑盒提供的試劑組分的名稱、比例或濃度，各組分是否可以互換；如含有校準品或質控品，除明確組成成份及生物學來源外，還應明確其定值及溯源性，溯源性應寫明溯源的最高級別，包括標準物質或參考物的發(fā)布單位及編號，質控品應明確靶值范圍。

5.1說明試劑包含組成、數(shù)量等信息。

5.2明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

6.【儲存條件及有效期】

對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性等信息作詳細介紹，并對開封后未使用產(chǎn)品允許暴露于空氣中的溫度、濕度及期限等條件予以明確。

注：保存條件不應有模糊表述，如“室溫”、“常溫”。

7.【樣本要求】

重點明確以下內容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長期），運輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，可凍融次數(shù)。特殊體液標本還應詳細描述對采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測結果的要求。應對已知的干擾物進行說明，同時列出干擾物的具體濃度。

8.【檢驗方法】

8.1實驗環(huán)境：溫、濕度條件要求。

8.2試劑使用方法、注意事項，試劑條（卡）開封后注意事項等。

8.3明確樣本加樣時間及觀察時間。

詳細說明試驗操作的各個步驟。

9.【參考區(qū)間】

應注明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考范圍”。

10.【檢驗結果的解釋】

可結合圖示方法說明陰性、陽性及無效結果的判讀示例。

11.【檢驗方法局限性】至少應包括以下內容

11.1本試劑的檢測結果僅供參考，不得作為臨床診治的唯一依據(jù)，對患者的臨床管理應結合其癥狀、體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

11.2受檢測試劑方法學的限制，實驗人員應對陰性結果給予更多的關注，需結合其他檢測結果綜合判斷，建議對有疑問的陰性結果可采用其他方法進行復核。

11.3有關假陰性結果的可能性分析.

12.【產(chǎn)品性能指標】詳述以下性能指標：

12.1對參考品檢測的符合情況。

12.2最低檢測限（分析靈敏度）：說明試劑的最低檢出濃度并簡單介紹最低檢測限的確定方法。

12.3重復性：對同一批次的檢測試劑進行重復檢測的檢測結果。

12.4批間差：對三個批次的檢測試劑進行重復檢測的檢測結果。

12.5分析特異性

12.5.1交叉反應：易產(chǎn)生交叉反應物質的情況。

12.5.2干擾物質：樣本中常見干擾物質對檢測結果的影響，如動物血紅蛋白、肌紅蛋白、維生素、含過氧化物酶的綠葉蔬菜、鐵劑、某些中藥成分。

12.6鉤狀（HOOK）效應：出現(xiàn)鉤狀效應時的抗原最低濃度或經(jīng)驗證的未出現(xiàn)鉤狀效應的最高濃度值。

13.【注意事項】

應至少包括以下內容：

13.1樣本中常見干擾物質對檢測結果的影響。

13.2如使用冰箱中冷藏保存的檢測試劑，建議檢測前應從冰箱內取出，放置到室溫再打開使用，否則會影響檢測結果。

13.3有關實驗操作、樣本保存及處理等其他注意事項。

14.【標識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

15.【參考文獻】應當注明在編制說明書時所引用的參考文獻。

16.【基本信息】

16.1境內體外診斷試劑

16.1.1注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的按以下格式標注基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證號。

16.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標注基本信息：

注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號。

16.2進口體外診斷試劑

按照以下格式標注基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式。

17.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術要求編號】應當寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術要求編號。

18.【說明書核準日期及修改日期】應注明該產(chǎn)品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。

三、審查關注點

（一）關注產(chǎn)品預期用途有關的描述是否與臨床研究結論一致。臨床研究用參比試劑和第三方確認試劑的預期用途應與申請產(chǎn)品預期用途一致。申報樣本類型應在臨床研究中進行驗證。

（二）審查產(chǎn)品技術要求時應注意產(chǎn)品應符合現(xiàn)行有效的國家標準、行業(yè)標準等的相關規(guī)定。

（三）說明書中預期用途、儲存條件及有效期、檢驗方法、參考范圍、產(chǎn)品性能指標、抗干擾能力等描述應分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應體系研究資料、參考范圍研究資料、分析性能評估資料的研究結論相一致。

（四）不同性別和年齡段，參考范圍差異較大，申請人應分別進行研究。

（五）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄中應重點關注該產(chǎn)品不良事件匯總分析評價報告，報告應對產(chǎn)品上市后發(fā)生的可疑不良事件列表、說明在每一種情況下生產(chǎn)企業(yè)采取的處理和解決方案。企業(yè)應對上述不良事件進行分析評價，闡明不良事件發(fā)生的原因并對其安全性、有效性的影響予以說明。

四、名詞解釋

（一）準確度（Accuracy）：一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。

（二）最低檢測限（Lower Detection Limit）：樣品中以一定概率可被聲明與零有差異的被測量的最低值。本指導原則中的最低檢測限為區(qū)別于零的不低于95%可信區(qū)間的最低濃度。

（三）分析特異性（Analytical Specificity）：測量程序只測量被測量物的能力。用于描述檢測程序在樣本中有其他物質存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被評估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫(yī)學相關濃度值水平的分析干擾程度。（潛在干擾物包括干擾物和交叉反應物）

（四）線性（Linearity）：在給定測量范圍內，給出的測量結果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結果相關于樣本的賦值符合直線的屬性。

（五）精密度（Precision）：在規(guī)定條件下，相互獨立的測試結果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計學方法得到的測量不精密度的數(shù)字形式表示，如標準差（SD）和變異系數(shù)（CV）。

五、參考文獻

（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）

（二）《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

（三）《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）

（四）《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）

（五）《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（六）YY/T 1164—2009,人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測試紙（膠體金免疫層析法）[s]. 北京:中國標準出版社，2011

（七）傳染病學[M]，彭文偉，北京:人民衛(wèi)生出版社，2001

（八）臨床病毒學檢驗[M]，劉艷芳,張勇建,蘇明，北京:軍事醫(yī)學科學出版社，2009

（九）診斷病毒學[M]，陳敬賢，北京:人民衛(wèi)生出版社，2008

（十）臨床檢驗質量管理技術基礎[M]，馮仁豐，上海:上海科學技術文獻出版社，2007

（十一）中國生物制品規(guī)程[M]，北京:化學工業(yè)出版社，2000

（十二）Establishing the Performance Characteristics of In Vitro Diagnostic Devices for the Detection or Detection and Differentiation of Influenza Viruses, CDRH, FDA, USA, February 15, 2008

（十三）In Vitro Diagnostic Devices to Detect Influenza A Viruses: Labeling and Regulatory Path, CDRH FDA, USA May 1, 2007

（十四）全國臨床檢驗操作規(guī)程（第3版），南京：東南大學出版社，2006

大便隱血（FOB）檢測試劑盒
（膠體金免疫層析法）注冊技術審查指導原則（2016年修訂版）編制說明

一、指導原則編寫目的

（一）本指導原則編寫的目的是用于指導和規(guī)范第二類大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術審評；同時也可指導注冊申請人的產(chǎn)品注冊申報。

（二）本指導原則旨在讓初次接觸該類產(chǎn)品的注冊審查人員對產(chǎn)品機理、結構、主要性能、預期用途等各個方面有個基本了解，同時讓技術審查人員在產(chǎn)品注冊技術審評時把握基本的尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

二、指導原則編寫依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令第650號）

（二）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）

（三）《關于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）

（四）《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）

（五）《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（六）《全國臨床檢驗操作規(guī)程》

（七）YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》

（八）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

三、指導原則部分內容編寫說明

（一）大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）除本指導原則所指定性類檢測外，尚有半定量檢測，但在臨床上應用非常少，且其在結構、使用方式、預期用途上與本指導原則所述內容有區(qū)別，故未列入。

（二）產(chǎn)品技術性能的審查應建立在標準品和反應體系建立的基礎上進行，因此，本指導原則在技術性能指標部分加入了標準品和反應體系的審查要求。

（三）國家尚未頒布有關大便隱血（FOB）檢測試劑盒（膠體金免疫層析法）的任何適用性標準，因此，產(chǎn)品的主要技術性能指標綜合了相關的文獻資料及已上市產(chǎn)品技術性能，從安全性、有效性的目的考慮，強化了企業(yè)對標準物質的研究、確定和生產(chǎn)，要求產(chǎn)品必須能夠排除相關干擾物質的因素，以適應臨床使用的需要，保證檢測結果處于預期風險可控范圍之內。

（四）由于引起便潛血的因素較多，產(chǎn)品的預期用途僅限于對大便中潛血的定性檢測，用于臨床對各類消化道出血的輔助診斷，并不作為患者疾病的確診使用。

（五）產(chǎn)品的原材料選擇、生產(chǎn)工藝、使用方法等因素，需按照企業(yè)的研發(fā)資料設計，企業(yè)的注冊資料中應包括此方面的研究資料，由于各企業(yè)對產(chǎn)品的研發(fā)情況不一定相同，故本指導原則中不作強制性要求，注冊審評人員應按照企業(yè)具體的研究資料進行審查。

四、指導原則編寫單位和人員

本指導原則的編寫成員由甘肅省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產(chǎn)品行政審評人員、注冊審評人員、檢驗機構及部分科研、臨床機構的專家組成。