附件：一次性使用血液透析管路注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年第146號(hào)）.doc

一次性使用血液透析管路注冊(cè)
技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)一次性使用血液透析管路（以下簡(jiǎn)稱血透管路）注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則系對(duì)血透管路的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的血透管路，是指血液透析、血液透析濾過(guò)等治療時(shí)，與血液透析器、血液透析濾過(guò)器、血液灌流器配套使用的體外循環(huán)管路。它可以由動(dòng)脈管路、靜脈管路、置換液管和其他必要的配件組成，按照《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》用于血液透析患者。本指導(dǎo)原則的血透管路不包含任何血管通路器械（如透析導(dǎo)管、動(dòng)靜脈內(nèi)瘺穿刺針等）、任何腹膜透析管路，以及進(jìn)行連續(xù)性腎臟替代治療的管路。

血透管路應(yīng)保證體外循環(huán)的暢通及提供足夠的血液流率，根據(jù)需要可設(shè)有必要的分管。各端口和連接插口，應(yīng)能與各配用裝置的接口兼容，避免空氣進(jìn)入。本指導(dǎo)原則適用于以無(wú)菌、無(wú)熱原狀態(tài)提供的一次性使用血液透析管路。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

1.概述

血透管路為Ⅲ類醫(yī)療器械，分類編碼6845。產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）的規(guī)定，解釋申報(bào)產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品描述

說(shuō)明血透管路工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。必要時(shí)提供圖示。

3.型號(hào)規(guī)格

對(duì)于各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、特征等方面加以描述，且應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。

4.包裝說(shuō)明

有關(guān)血透管路的包裝信息，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝材料。

5.適用范圍和禁忌癥

（1）適用范圍；

（2）預(yù)期使用環(huán)境；

（3）適用人群；

（4）禁忌癥（如適用）。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況（如有）

申請(qǐng)者應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明同類或前代產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報(bào)器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期等，建議以列表方式列出。對(duì)于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

7.原材料控制

提交血透管路所有組件使用的全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。應(yīng)明確每種原材料，包括添加劑、粘結(jié)劑及其他成分、使用量等。建議提供原材料生物學(xué)性能符合GB/T 16886.1—2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》（本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）。與循環(huán)血液持久接觸要求的評(píng)價(jià)報(bào)告。對(duì)于首次用于血透管路的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。

原材料（含外購(gòu)組件）應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道，提供原材料（含外購(gòu)組件）生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購(gòu)協(xié)議。對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，應(yīng)提供詳細(xì)的配方研制報(bào)告，以及符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)如：GB 15593—1995《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、YY/T 0242—2007《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114—2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0031—2008《輸液、輸血用硅橡膠管路及彈性件》、YY/T 0806—2010《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》等要求的檢測(cè)報(bào)告。

如果生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購(gòu)粒料，則應(yīng)要求供方提交原材料標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)文件，如符合上述原材料標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)報(bào)告。同時(shí)提供生產(chǎn)企業(yè)原材料驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)告。

（二）研究資料

應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品性能、生物相容性評(píng)價(jià)、生物安全性研究、滅菌工藝、有效期和包裝等。至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

（1）設(shè)計(jì)特征：列明血透管路各部件的名稱，結(jié)構(gòu)和功能，提供圖樣，內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。詳細(xì)描述各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)。如產(chǎn)品具有特殊結(jié)構(gòu)、組件、功能等，應(yīng)提供相應(yīng)結(jié)構(gòu)特征、參數(shù)和性能分析，以及針對(duì)性設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的內(nèi)容。

列出產(chǎn)品全部材料（包括添加劑、粘合劑等）信息，至少應(yīng)包括：化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、組成比例。有機(jī)高分子材料的分子結(jié)構(gòu)式，金屬材料名稱、比例及牌號(hào)，無(wú)機(jī)材料結(jié)構(gòu)式、結(jié)晶狀況等資料。

（2）物理特性

①血透管路各部件外觀、尺寸（外徑、內(nèi)徑、長(zhǎng)度及精度等）、血液流量、最大使用正負(fù)壓力、結(jié)構(gòu)密合性能、接頭（尺寸、無(wú)泄漏等）、色標(biāo)、采樣口、血路容量、氣體捕獲器預(yù)充水平、傳感器保護(hù)器、泵管性能、血路順應(yīng)性、微粒污染、過(guò)濾器性能、保護(hù)套等指標(biāo)。所有組件應(yīng)具有各自性能要求。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)和功能，應(yīng)規(guī)定組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。

②涂層特性

如產(chǎn)品帶有涂層，應(yīng)補(bǔ)充涂層相應(yīng)要求，列明涂層化學(xué)成分和比例信息。提供涂層定性、定量分析（如適用）、使用性能評(píng)價(jià)、覆蓋度、涂層的穩(wěn)定性和安全性評(píng)價(jià)等文件。

（3）化學(xué)性能要求

還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、紫外吸光度、色澤等。如管路使用特殊原材料，建議補(bǔ)充該原材料中小分子物質(zhì)、化學(xué)添加物等殘留物的規(guī)定。采用環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品，需對(duì)環(huán)氧乙烷及二氯乙醇?xì)埩袅窟M(jìn)行監(jiān)控。

（4）物質(zhì)溶出檢測(cè)

血透管路會(huì)包含各種助劑如DEHP增塑劑、非DEHP增塑劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑等物質(zhì)。這些物質(zhì)具有一定潛在毒性或限量使用。為保證產(chǎn)品使用安全性，建議選擇相應(yīng)物質(zhì)用量最大的成套使用型號(hào)，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑、血液等），以及經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證的檢測(cè)方法，檢測(cè)其溶出總量，并進(jìn)行人體使用安全性評(píng)估。

①管路以DEHP增塑的聚氯乙烯作為原材料的，采用適宜浸提溶液（如乙醇水）和檢測(cè)方法，模擬臨床最嚴(yán)格使用條件（如參考YY 0267—2008《心血管植入物和人工器官血液凈化裝置的體外循環(huán)血路》化學(xué)性能檢驗(yàn)液制備規(guī)定方法，200ml/min流速和產(chǎn)品宣稱臨床使用最大血液流速下，37℃循環(huán)5.5小時(shí)），檢測(cè)DEHP溶出總量。

②管路以非DEHP增塑的聚氯乙烯，或非聚氯乙烯的特殊材料作為原材料的，應(yīng)采用適宜浸提溶液和檢測(cè)方法，檢測(cè)在上述模擬臨床最嚴(yán)格使用條件下非DEHP增塑劑、非聚氯乙烯材料化學(xué)添加物的溶出總量。

③產(chǎn)品中具有潛在毒性或限量使用的助劑、粘合劑等物質(zhì)，應(yīng)檢測(cè)在上述模擬臨床最嚴(yán)格使用條件下這些物質(zhì)的溶出總量。

提供人體血液接觸上述增塑劑、化學(xué)添加物、助劑和粘合劑的毒性分析、安全限值和來(lái)源文件，并對(duì)不同體重適用人群的生理特點(diǎn)分別進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

2.生物相容性評(píng)價(jià)研究

提供血透管路根據(jù)臨床預(yù)期用途，符合GB/T 16886.1—2011要求的生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告。應(yīng)注意，血透管路為與循環(huán)血液直接接觸產(chǎn)品，且累計(jì)接觸時(shí)間大于30天。

3.生物安全性研究

如血透管路含有動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，如生物涂層。應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料等文件。包括說(shuō)明組織、細(xì)胞和材料的獲取、加工、保存、測(cè)試和處理過(guò)程；闡述來(lái)源并描述生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)病毒、其他病原體及免疫源性物質(zhì)去除或滅活方法的驗(yàn)證試驗(yàn)；工藝驗(yàn)證的簡(jiǎn)要總結(jié)。

如血透管路包含藥物成分物質(zhì)，應(yīng)提供藥物在生產(chǎn)國(guó)或我國(guó)藥品注冊(cè)證明文件，明確藥物來(lái)源和質(zhì)量要求，以保證藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性。提供藥物藥理學(xué)、藥學(xué)、毒理、臨床不良反應(yīng)、與高分子材料結(jié)合后對(duì)材料和藥物雙向影響等藥械結(jié)合產(chǎn)品的研究資料，以證明產(chǎn)品安全性。

4.滅菌工藝研究

明確產(chǎn)品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無(wú)菌保證水平，并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。滅菌過(guò)程還應(yīng)開(kāi)展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗(yàn)證資料、毒性物質(zhì)殘留量研究資料。

5.有效期和包裝研究

有效期驗(yàn)證項(xiàng)目包括產(chǎn)品使用性能和包裝完整性?？刹捎眉铀倮匣?qū)崟r(shí)老化的研究。實(shí)時(shí)老化的研究，應(yīng)從產(chǎn)品定型后即開(kāi)始進(jìn)行。加速老化研究的具體要求可參考ASTM F1980—2007 《醫(yī)療裝置用無(wú)菌阻隔系統(tǒng)加速老化的標(biāo)準(zhǔn)指南》和YY/T 0681.1—2009《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第1部分：加速老化試驗(yàn)指南》。提交包裝驗(yàn)證報(bào)告，如：包裝材料的物理化學(xué)、毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適應(yīng)性等。

6.臨床前動(dòng)物試驗(yàn)

如需要，建議提供所有動(dòng)物試驗(yàn)的完整資料。這應(yīng)當(dāng)包括：

（1）動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)康?、模型選擇的依據(jù)；

（2）研究中使用的治療參數(shù)與建議用于人體治療參數(shù)的比較；

（3）試驗(yàn)方案、檢驗(yàn)方法和設(shè)備；

（4）記錄及結(jié)果（包括原始數(shù)據(jù)樣本）；

（5）結(jié)論。

（三）生產(chǎn)制造信息

應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計(jì)過(guò)程和生產(chǎn)工藝過(guò)程資料，特別是上述血透管路性能指標(biāo)、指標(biāo)的選擇依據(jù)與驗(yàn)證資料。可采用流程圖的形式概述設(shè)計(jì)過(guò)程和生產(chǎn)過(guò)程。

詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對(duì)產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物性能的影響；確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程使用的添加劑、粘合劑等具有潛在毒性或限量使用的物質(zhì)，應(yīng)提供使用量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（四）臨床試驗(yàn)資料

如開(kāi)展臨床試驗(yàn)，應(yīng)按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局相關(guān)規(guī)定，按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）的要求實(shí)施。申報(bào)資料中應(yīng)提交倫理委員會(huì)批件、試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告等文件，建議提交統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。

臨床試驗(yàn)根據(jù)產(chǎn)品申報(bào)用途、試驗(yàn)?zāi)康目紤]納入病種和嚴(yán)重程度，在試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明入選/排除標(biāo)準(zhǔn)以及中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

1.臨床試驗(yàn)基本要求

試驗(yàn)方案應(yīng)明確研究目的、研究人群、觀察指標(biāo)、對(duì)照選擇及研究設(shè)計(jì)類型等。多中心臨床試驗(yàn)由多位研究者按照同一試驗(yàn)方案在不同的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中同期進(jìn)行。

試驗(yàn)品和對(duì)照品選擇原則：

申報(bào)產(chǎn)品選擇試驗(yàn)品時(shí)，建議選擇原材料和組件最全，經(jīng)過(guò)全項(xiàng)目注冊(cè)檢測(cè)的型號(hào)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

如進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)照品的規(guī)格型號(hào)、生產(chǎn)廠家和批號(hào)、對(duì)照品選擇依據(jù)等。對(duì)照品應(yīng)選擇已經(jīng)獲得有效醫(yī)療器械注冊(cè)證、有確切療效和安全性的產(chǎn)品。對(duì)照品的原材料、性能結(jié)構(gòu)、適用范圍和使用方式等應(yīng)盡量與試驗(yàn)品一致。試驗(yàn)組和對(duì)照組的試驗(yàn)條件、方法步驟、臨床觀察項(xiàng)目、評(píng)價(jià)依據(jù)等應(yīng)相同。

2.受試者入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）入選標(biāo)準(zhǔn)

①接受血液透析治療3個(gè)月以上的維持性血液透析，或者血液透析和血液透析濾過(guò)治療患者（適用于含置換液管產(chǎn)品）、或者血液透析和血液透析聯(lián)合血液灌流患者（適用于含灌流器連接管產(chǎn)品），治療方式為每周2—3次，每次不小于4小時(shí)。

②年齡18—75歲，性別不限。

③血液透析或血液透析濾過(guò)時(shí)血液流速不小于200ml/min。

④自愿參加并簽署書面知情同意書。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)

①同時(shí)使用其他血液凈化療法，并對(duì)本試驗(yàn)評(píng)價(jià)有影響的患者；

②妊娠及哺乳期婦女，以及近期準(zhǔn)備懷孕者；

③患有嚴(yán)重貧血、感染、腫瘤、活動(dòng)出血，以及嚴(yán)重的心、肝、肺臟疾病者；

④顱內(nèi)出血或顱內(nèi)壓增高患者，以及難以控制的高血壓/低血壓患者；

⑤有精神性疾病或病史者、吸毒者、艾滋病、梅毒、乙肝、丙肝病毒陽(yáng)性患者；

⑥體重小于35kg患者；

⑦1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)者；

⑧既往對(duì)體外循環(huán)管路、血液凈化器械有過(guò)敏史者；

⑨研究者認(rèn)為不適合入組者。

3.臨床觀察指標(biāo)

（1）主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：

血液透析成功率（為成功完成血液透析的患者數(shù)占全部透析患者的比例）。成功完成血液透析定義為：產(chǎn)品評(píng)價(jià)結(jié)果達(dá)到有效要求。具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)下表。

（2）次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：

①管路外觀（柔軟度、透明度和光潔度，是否容易觀察氣泡）；

②泵管彈性，碾壓后復(fù)原程度，有無(wú)明顯變形；

③其他組件性能是否滿足使用要求。

如產(chǎn)品宣稱具有特殊功能，或者包含特殊組件，建議將該功能或組件列入有效性評(píng)價(jià)中。

（3）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：

①透析前、透析開(kāi)始后15分鐘和透析完成后血常規(guī)（WBC、RBC、Hb、PLT）變化；

②透析前、后血液C反應(yīng)蛋白濃度的變化；

③透析前、后外周血白蛋白、球蛋白、ALT、AST的變化；

④透析前、透析開(kāi)始后15分鐘血?dú)猓≒O2、PCO2）的變化；

⑤透析前、透析開(kāi)始后15分鐘和透析后體溫、心率、呼吸和血壓等生命體征變化；

⑥透析過(guò)程中、透析后不良反應(yīng)（如心悸、畏寒、發(fā)熱、皮疹、皮膚潮紅、皮膚瘙癢等）的發(fā)生情況。

透析采血點(diǎn)為透析前、透析開(kāi)始后15分鐘和透析結(jié)束時(shí)，按照《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（2010版）》對(duì)血液透析充分性評(píng)價(jià)血標(biāo)本留取的抽取方法采集血樣。透析前及透析開(kāi)始后15分鐘測(cè)血?dú)鈺r(shí)，于血透管路動(dòng)脈端采樣口處采集血標(biāo)本。所有臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的采血方式應(yīng)相同。

記錄臨床試驗(yàn)中不良事件，并分析其原因、后果，以及與試驗(yàn)產(chǎn)品的關(guān)系。

4.樣本量

樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)等因素來(lái)確定。需詳細(xì)寫明樣本量估算采用的軟件或公式，以及公式中的所有參數(shù)及其估計(jì)值，還應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際情況考慮試驗(yàn)對(duì)象的可能脫落率等因素。對(duì)于非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)由臨床專家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家事先給出具有臨床意義的非劣效界值。對(duì)于單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，亦需明確給出目標(biāo)值確定的合理依據(jù)。

以下舉例內(nèi)容僅供參考：

如果某產(chǎn)品采用非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)，預(yù)計(jì)主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)“血液透析成功率”為98%，假定被試產(chǎn)品療效與對(duì)照產(chǎn)品療效相當(dāng)，當(dāng)非劣效界值取5%，等比例入組分配，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.025（單側(cè)），β=0.20（把握度取80%）。計(jì)算每組所需樣本量為124例，兩組共計(jì)248例。如果考慮到試驗(yàn)過(guò)程中約5%的病例脫落（含因嚴(yán)重違背方案而剔除的情況），試驗(yàn)納入病例數(shù)應(yīng)不低于260例。

如果采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，假定受試產(chǎn)品主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)“血液透析成功率”為98%，目標(biāo)值為95%，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.025（單側(cè)），β=0.20（把握度取80%）。計(jì)算所需樣本量為331例。在此基礎(chǔ)上考慮一定比例的脫落率，最終的入組規(guī)模確定為335例。

為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議有條件的采用基于互聯(lián)網(wǎng)的中央隨機(jī)系統(tǒng)或中央注冊(cè)登記系統(tǒng)（單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)），以備監(jiān)管部門跟蹤稽查全部參與試驗(yàn)病例。

5.臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析方法

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗(yàn)對(duì)象必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。分析受試者退出或脫落的嚴(yán)重程度和產(chǎn)生原因。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說(shuō)明，并應(yīng)進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)價(jià)其對(duì)研究結(jié)果的影響。

數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法。試驗(yàn)方案應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

推斷試驗(yàn)產(chǎn)品有效性是否滿足臨床應(yīng)用需要時(shí)，不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)計(jì)算組間達(dá)標(biāo)率差的雙側(cè)95%置信區(qū)間；對(duì)于單組目標(biāo)值試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)給出達(dá)標(biāo)率及其單側(cè)97.5%置信區(qū)間的估計(jì)，并明確置信區(qū)間的計(jì)算方法。

應(yīng)對(duì)所有試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的不良事件進(jìn)行評(píng)價(jià)，并描述其種類、發(fā)生頻率以及與被驗(yàn)證器械的關(guān)系。

6.統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)基于所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析得出，并用于撰寫臨床試驗(yàn)報(bào)告。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果應(yīng)至少包括但不限于臨床試驗(yàn)完成情況、人群基線描述、療效/效果評(píng)價(jià)及安全性評(píng)價(jià)等。對(duì)所有試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)分析，不能遺漏任何不良事件（包括試驗(yàn)前正常、試驗(yàn)后異常并有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等）。脫落病例應(yīng)列表逐例陳述脫落原因。單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，建議以意向性治療原則進(jìn)行主要分析，對(duì)于脫落病例主要療效指標(biāo)應(yīng)按無(wú)效處理。

7.臨床報(bào)告

提交各分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)。建議根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果撰寫并出具臨床試驗(yàn)報(bào)告。其中應(yīng)提供患者一般資料（性別、年齡、體重等）。臨床報(bào)告內(nèi)容包括：試驗(yàn)對(duì)象資料、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)和主要指標(biāo)檢測(cè)設(shè)備、評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、適用范圍、禁忌癥和注意事項(xiàng)、存在問(wèn)題及改進(jìn)意見(jiàn)等。

臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與研究方案保持一致。報(bào)告所有不良事件發(fā)生時(shí)間、原因、具體表現(xiàn)、后果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系，對(duì)于所采取的處理措施需予以明確。無(wú)論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件，都應(yīng)如實(shí)記錄和報(bào)告。對(duì)因不良事件而中止研究以及出現(xiàn)重度或嚴(yán)重不良事件的病例，加以特別的注明。臨床報(bào)告中的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)專家審核。

（五）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

應(yīng)包含風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施和驗(yàn)證結(jié)果、剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性評(píng)定文件。

可參考YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》制訂文件。生產(chǎn)企業(yè)要成立風(fēng)險(xiǎn)管理小組，主要負(fù)責(zé)人擔(dān)任組長(zhǎng)。風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)要貫穿產(chǎn)品設(shè)計(jì)、試生產(chǎn)、量產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個(gè)生命周期。要體現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)計(jì)劃的完整性，尤其上市管理的風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)價(jià)過(guò)程。對(duì)于上市前風(fēng)險(xiǎn)管理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在上市后開(kāi)展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，采取控制措施，更新風(fēng)險(xiǎn)管理文件。

剩余風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)，要注意風(fēng)險(xiǎn)控制措施新引入的風(fēng)險(xiǎn)能轉(zhuǎn)化為可接受風(fēng)險(xiǎn)，方能認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)受控。必須進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)與收益分析，收益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可接受。提供血透管路上市前風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾：

－風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被正確地實(shí)施；

－綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受；

－已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。

應(yīng)隨風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告一并附上包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單；

2.產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）；

3.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。

對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分析和管理概述，應(yīng)包括一份風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)，以及如何將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受程度的內(nèi)容。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。對(duì)企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在技術(shù)要求中予以規(guī)定。

血透管路產(chǎn)品的技術(shù)要求應(yīng)參照標(biāo)準(zhǔn)GB 19335—2003《一次性使用血路產(chǎn)品通用技術(shù)條件》、YY 0267—2008等國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),以及產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證結(jié)果與臨床應(yīng)用相關(guān)報(bào)告與文獻(xiàn)來(lái)制定。申報(bào)產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格劃分盡量采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，所有產(chǎn)品的組件、材料對(duì)應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不用“系列”“等”含糊用詞。

1.產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明

明確規(guī)格型號(hào)及區(qū)別、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖、最大使用正負(fù)壓力、各組件原材料、性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法、滅菌方法、有效期、包裝材料等要求。

2.性能指標(biāo)

（1）物理性能要求：血透管路各部件外觀、尺寸（外徑、內(nèi)徑、長(zhǎng)度及精度等）、血液流量、結(jié)構(gòu)密合性能、接頭（尺寸、無(wú)泄漏等）、色標(biāo)、采樣口、血路容量、氣體捕獲器預(yù)充水平、傳感器保護(hù)器、泵管性能、血路順應(yīng)性、微粒污染、血液過(guò)濾網(wǎng)、保護(hù)套等指標(biāo)。所有組件應(yīng)具有各自性能要求。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)和功能，應(yīng)規(guī)定組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。

產(chǎn)品帶有涂層時(shí)應(yīng)列明化學(xué)成分和比例信息。建議規(guī)定涂層定性分析、使用性能評(píng)價(jià)、覆蓋度、涂層的穩(wěn)定性等要求。

（2）化學(xué)性能要求

還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、紫外吸光度、色澤、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。如管路使用特殊原材料，可以補(bǔ)充該原材料中小分子物質(zhì)、化學(xué)添加物等殘留物的規(guī)定。

（3）其他要求

提供符合GB/T 16886.1—2011規(guī)定與循環(huán)血液直接接觸時(shí)間大于30天的情況時(shí)，無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原等其他要求。

3.檢驗(yàn)方法

有關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法，應(yīng)作為各性能指標(biāo)條款對(duì)應(yīng)的檢測(cè)方法。

4.術(shù)語(yǔ)（如適用）

三、注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t和注冊(cè)檢測(cè)要求

產(chǎn)品原材料、使用性能、關(guān)鍵或特殊生產(chǎn)工藝（包括滅菌工藝）等方面有差異的產(chǎn)品，分為不同注冊(cè)單元，提供各自完整的注冊(cè)申報(bào)資料。

典型性產(chǎn)品選擇包含全部原材料、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高、能夠覆蓋其他型號(hào)的產(chǎn)品，進(jìn)行全項(xiàng)目注冊(cè)檢測(cè)。所有組件均應(yīng)進(jìn)行注冊(cè)檢測(cè)，特別是具有特殊結(jié)構(gòu)、性能的組件。完成典型性產(chǎn)品檢測(cè)后，同一注冊(cè)單元其他型號(hào)可進(jìn)行差異性檢測(cè)。

四、產(chǎn)品說(shuō)明書和最小銷售單元的標(biāo)簽樣稿

血透管路產(chǎn)品說(shuō)明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）、YY 0267—2008等適用標(biāo)準(zhǔn)的要求。說(shuō)明書中信息應(yīng)包含適用范圍、最大使用正負(fù)壓力、禁忌癥、注意事項(xiàng)、滅菌方式、有效期等。并與臨床研究結(jié)論和國(guó)家出臺(tái)的規(guī)范性文件一致。

五、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）

2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3.《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

4.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）

5.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）

6.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號(hào)）

7.《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）

8.YY 0267—2008 心血管植入物和人工器官血液凈化裝置的體外循環(huán)血路

9. GB 19335—2003 一次性使用血路產(chǎn)品通用技術(shù)條件

10.FDA. Hemodialysis Blood Tubing Sets-Premarket Notification [510(k)] Submissions.2008

11.日本規(guī)格協(xié)會(huì).透析用血液回路.2011

12.《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》.陳香梅主編.人民軍醫(yī)出版社.2010