附件：醫(yī)用低溫保存箱注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2018年第15號(hào)）.doc

醫(yī)用低溫保存箱注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)第二類醫(yī)用低溫保存箱產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)醫(yī)用低溫保存箱的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所指的醫(yī)用低溫保存箱是一個(gè)具有適當(dāng)容積和裝置的絕熱箱，箱內(nèi)溫度可控制在-25℃～-164℃溫度區(qū)間內(nèi)，用消耗電能的手段來制冷，具有一個(gè)或多個(gè)間室。      

本指導(dǎo)原則僅適用于采用蒸汽壓縮式制冷的醫(yī)用低溫保存箱。

處于其他溫度范圍的醫(yī)用低溫儲(chǔ)存設(shè)備可參考本指導(dǎo)原則。

根據(jù)新《醫(yī)療器械分類目錄》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號(hào)），分類編碼為22（臨床檢驗(yàn)器械）—15（檢驗(yàn)及其他輔助設(shè)備）—04（低溫儲(chǔ)存設(shè)備）。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱要求  

產(chǎn)品的命名應(yīng)采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)上的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、控制方式為依據(jù)命名，應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）的要求。

建議使用的名稱有：低溫保存箱、醫(yī)用低溫保存箱、醫(yī)用冷凍箱等。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

醫(yī)用低溫保存箱按門或蓋的打開形式可分為頂開式（臥式）和直立式（立式）。

醫(yī)用低溫保存箱一般由圍護(hù)結(jié)構(gòu)、制冷系統(tǒng)、控制系統(tǒng)、數(shù)據(jù)記錄系統(tǒng)（可選配）及相關(guān)附件組成。不同生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品，在結(jié)構(gòu)上存在一定差異，可不完全與本部分描述一致。

1.圍護(hù)結(jié)構(gòu)用于醫(yī)用低溫保存箱的存儲(chǔ)空間結(jié)構(gòu)的組成及保溫。

2.制冷系統(tǒng)用于實(shí)現(xiàn)熱量的轉(zhuǎn)移，使存儲(chǔ)空間內(nèi)維持所需求的溫度環(huán)境。

3.控制系統(tǒng)（可包括相應(yīng)軟件及獨(dú)立電源部分等）用于溫度等參數(shù)的監(jiān)控及供電。

4.數(shù)據(jù)記錄系統(tǒng)（可選配）用于箱內(nèi)溫度或存儲(chǔ)樣品信息等的記錄，包括打印機(jī)、溫度記錄儀、電子存儲(chǔ)設(shè)備等。

5.附件一般包括容器和擱架，也包括需用人工取出的盛物盤等。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理

1.產(chǎn)品以消耗電能的手段實(shí)現(xiàn)熱量的轉(zhuǎn)移，從而主動(dòng)制造出所需的低溫環(huán)境。

蒸汽壓縮式制冷是指液態(tài)制冷劑在蒸發(fā)器中汽化變成氣態(tài)制冷劑進(jìn)入壓縮機(jī)，被壓縮成高溫高壓的氣體，然后排放到冷凝器中，在冷凝器的作用下，氣態(tài)制冷劑被冷卻成高壓的液體，然后進(jìn)入節(jié)流裝置（常見的有毛細(xì)管和膨脹閥），被節(jié)流的液態(tài)制冷劑的壓力和溫度再次降低，液態(tài)制冷劑進(jìn)入蒸發(fā)器后，會(huì)再次汽化吸熱，周而復(fù)始達(dá)到制冷效果。

2.因該產(chǎn)品為非治療類醫(yī)療器械，故本指導(dǎo)原則不包含產(chǎn)品作用機(jī)理的內(nèi)容。

（四）注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例

注冊(cè)單元?jiǎng)澐忠话阋援a(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍為劃分依據(jù)。

原則上該指導(dǎo)原則涵蓋的產(chǎn)品可劃分為同一個(gè)注冊(cè)單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

目前與產(chǎn)品相關(guān)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)列舉如下： 

上述標(biāo)準(zhǔn)包括了產(chǎn)品經(jīng)常涉及的標(biāo)準(zhǔn)。有的企業(yè)還會(huì)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)引用一些行業(yè)外的標(biāo)準(zhǔn)和一些較為特殊的標(biāo)準(zhǔn)。

產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審查可以分兩步來進(jìn)行。首先對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)與產(chǎn)品相關(guān)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進(jìn)行了引用，以及引用是否準(zhǔn)確。其次對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進(jìn)行審查。即所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款要求，是否在產(chǎn)品技術(shù)要求中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多、內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)及條文號(hào)，比較簡(jiǎn)單的也可以直接引述具體要求。

如有新版強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施，產(chǎn)品性能指標(biāo)等要求應(yīng)執(zhí)行最新版本的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途、禁忌癥

用于提供低溫冷凍環(huán)境，供醫(yī)療機(jī)構(gòu)儲(chǔ)存血漿等樣本。

產(chǎn)品無絕對(duì)禁忌癥。

（七）產(chǎn)品研究要求

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標(biāo)（如電氣安全與電磁兼容）以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

研究資料中，需對(duì)醫(yī)用低溫保存箱產(chǎn)品所采用的制冷原理進(jìn)行詳細(xì)描述，寫明制冷原理類型，如單級(jí)制冷系統(tǒng)、雙級(jí)或多級(jí)復(fù)疊制冷系統(tǒng)，應(yīng)列明工作原理框圖，并提供詳細(xì)的解釋說明。需要對(duì)制冷系統(tǒng)所使用的制冷劑組分進(jìn)行描述，應(yīng)列明制冷劑制冷循環(huán)圖、壓焓圖，并提供詳細(xì)的解釋說明。應(yīng)對(duì)預(yù)期冷凍的樣本提供相應(yīng)的描述及驗(yàn)證資料。

2.消毒工藝研究

應(yīng)當(dāng)明確推薦的消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法的確定依據(jù)及必要的驗(yàn)證資料。

3.產(chǎn)品有效期和包裝研究

因各生產(chǎn)企業(yè)采用的原材料不同，同時(shí)考慮到使用頻次的不同及一些不可預(yù)期的因素，產(chǎn)品的實(shí)際有效期會(huì)不同。應(yīng)對(duì)產(chǎn)品有效期進(jìn)行研究驗(yàn)證。

產(chǎn)品經(jīng)環(huán)境試驗(yàn)和模擬運(yùn)輸試驗(yàn)驗(yàn)證，包裝應(yīng)符合運(yùn)輸和貯存的要求。

4.軟件研究

參見《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第50號(hào)）的相關(guān)要求。

對(duì)于具有網(wǎng)絡(luò)連接功能以進(jìn)行電子數(shù)據(jù)交換或遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)的產(chǎn)品，還應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第13號(hào)）單獨(dú)提交一份網(wǎng)絡(luò)安全描述文檔。

5.其他資料

證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

（八）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)

1.醫(yī)用低溫保存箱的風(fēng)險(xiǎn)分析資料應(yīng)符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括：

（1）識(shí)別醫(yī)療器械與安全有關(guān)特性的問題，可參考YY/T 0316—2016的附錄C。

（2）危險(xiǎn)（源）、可預(yù)見的事件序列和危險(xiǎn)情況，可參考YY/T 0316—2016的附錄E、I。

（3）風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則，降低風(fēng)險(xiǎn)的措施及采取措施后風(fēng)險(xiǎn)的可接收程度，是否有新的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生。

（4）風(fēng)險(xiǎn)控制的方案與實(shí)施、綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受評(píng)價(jià)，可參考YY/T 0316—2016的附錄F、G、J。

2.根據(jù)YY/T 0316—2016的附錄E，列舉了醫(yī)用低溫保存箱產(chǎn)品可能涉及的危險(xiǎn)（源）（見表2），企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危險(xiǎn)（源）。針對(duì)產(chǎn)品的各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)應(yīng)采取應(yīng)對(duì)措施，確保風(fēng)險(xiǎn)降到可接受的程度。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括的主要性能指標(biāo)

對(duì)產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)的審查，可以通過對(duì)檢驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容的審查來評(píng)價(jià)是否達(dá)到了要求，檢驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容是否齊全又可以通過對(duì)產(chǎn)品技術(shù)要求的內(nèi)容是否齊全來進(jìn)行審查。因此產(chǎn)品技術(shù)要求的審查是產(chǎn)品主要技術(shù)性能指標(biāo)審查中最重要的環(huán)節(jié)之一。

可以通過是否具有以下主要內(nèi)容來進(jìn)行審評(píng)。

1.規(guī)格型號(hào)

醫(yī)用低溫保存箱可按預(yù)期用途、結(jié)構(gòu)組成、總有效容積、特性點(diǎn)溫度等分為不同規(guī)格型號(hào)，可參照GB/T 20154—2014的規(guī)定，如：DW—86L370表示—86℃、立式、總有效容積為370L的低溫保存箱。

2.軟件信息

需對(duì)軟件名稱、型號(hào)規(guī)格、發(fā)布版本、完整版本命名規(guī)則作出規(guī)定。

3.一般性能

應(yīng)符合GB/T 20154—2014的技術(shù)要求。

應(yīng)對(duì)附件制定相應(yīng)要求，如容器、擱架、需用人工取出的盛物盤、溫度傳感器等。

軟件功能應(yīng)符合說明書及軟件描述文檔中的功能描述。

若產(chǎn)品具有用以進(jìn)行電子數(shù)據(jù)交換或遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)的網(wǎng)絡(luò)連接功能，應(yīng)制定相應(yīng)要求。  

超出本指導(dǎo)原則溫度范圍的醫(yī)用低溫保存箱可參考上述條款制定性能要求。

4.安全性能

應(yīng)符合GB 4793.1—2007的要求，并以附錄形式列明醫(yī)用實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備基本安全特征（無需編寫詳細(xì)的電氣安全附錄）。如需編寫詳細(xì)的電氣安全附錄，建議注明適用項(xiàng)目及不適用項(xiàng)目理由。

5.電磁兼容

應(yīng)符合GB/T 18268.1—2010的要求。

6.環(huán)境試驗(yàn)

應(yīng)符合GB/T 14710—2009的要求。

應(yīng)逐項(xiàng)審查上述要求和檢驗(yàn)結(jié)果是否符合規(guī)定。

（十）同一注冊(cè)單元內(nèi)注冊(cè)檢驗(yàn)代表產(chǎn)品確定原則和實(shí)例

注冊(cè)檢驗(yàn)代表產(chǎn)品應(yīng)是同一注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表本單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品功能、結(jié)構(gòu)組成、控制方式及產(chǎn)品其他風(fēng)險(xiǎn)等方面。

注冊(cè)單元內(nèi)各型號(hào)的主要安全指標(biāo)、性能指標(biāo)不能被代表型號(hào)全部涵蓋時(shí)，則應(yīng)選擇涵蓋安全指標(biāo)、性能指標(biāo)最多的產(chǎn)品作為代表產(chǎn)品，同時(shí)還應(yīng)考慮其他型號(hào)中未被代表型號(hào)所涵蓋的安全指標(biāo)及性能指標(biāo)。

該產(chǎn)品代表型號(hào)的選擇應(yīng)著重考慮以下因素：結(jié)構(gòu)組成（如立式和臥式）、特性點(diǎn)溫度、有效容積、制冷原理類型、關(guān)鍵元器件（如壓縮機(jī)）等。

此外，產(chǎn)品在實(shí)施GB 4793.1—2007檢驗(yàn)時(shí)，應(yīng)按照GB/T 18268.1—2010的要求實(shí)施電磁兼容檢驗(yàn)。醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)涉及電磁兼容性能的檢驗(yàn)出具檢驗(yàn)報(bào)告，對(duì)于檢驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)的重大問題，如基本性能判據(jù)、型號(hào)覆蓋等問題，應(yīng)在檢驗(yàn)報(bào)告?zhèn)渥⒅性敿?xì)載明有關(guān)問題并注明自身意見，以供技術(shù)審查部門參考。電磁兼容檢驗(yàn)引起產(chǎn)品電氣安全發(fā)生變化的應(yīng)重新對(duì)電氣安全進(jìn)行檢驗(yàn)。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程，可采用流程圖的形式，并說明其過程控制點(diǎn)。

本類產(chǎn)品的關(guān)鍵過程一般包括發(fā)泡、焊接、抽空、灌注、檢漏、產(chǎn)品測(cè)試檢驗(yàn)等。但當(dāng)上述過程中的一個(gè)或多個(gè)通過外包的方式來實(shí)現(xiàn)時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)外包過程實(shí)施有效控制。

有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)分別明確每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的生產(chǎn)制造和檢驗(yàn)等具體情況。

（十二）產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)細(xì)化要求

1.若注冊(cè)申報(bào)產(chǎn)品符合《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類醫(yī)療器械目錄》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第12號(hào)，以下簡(jiǎn)稱《目錄》）中“醫(yī)用低溫冰箱”的描述，則注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)應(yīng)提交以下臨床評(píng)價(jià)資料：

（1）提交申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的比對(duì)資料，證明兩者具有等同性。

（2）提交申報(bào)產(chǎn)品與國(guó)內(nèi)已上市同品種醫(yī)療器械的比對(duì)說明，比對(duì)內(nèi)容包括基本原理、所用材料、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、適用范圍、使用方法等，并提供必要的支持性資料。

2.超出《目錄》中所述的溫度范圍的產(chǎn)品，可通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，并按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）中相關(guān)要求提交臨床評(píng)價(jià)資料。或按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局和國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）的要求提交臨床試驗(yàn)資料。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

該產(chǎn)品在上市后使用中出現(xiàn)的可疑不良事件主要有：箱門密封性不好、密封條老化；壓縮機(jī)、控溫器故障；制冷劑泄漏等。

（十四）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

產(chǎn)品說明書一般包括使用說明書和技術(shù)說明書，兩者可合并。說明書、標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）的要求，并參照GB/T 20154—2014和相應(yīng)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求進(jìn)行編寫。還應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品適用范圍、主要性能指標(biāo)、軟件發(fā)布版本。

2.關(guān)于制冷原理的說明、銘牌和圖示。

3.關(guān)于產(chǎn)品安裝的說明。

4.對(duì)于產(chǎn)品使用方法、產(chǎn)品壽命、維護(hù)保養(yǎng)等情況的說明。

5.對(duì)于電磁兼容所聲稱的有關(guān)內(nèi)容（預(yù)期場(chǎng)所、類別等）。

6.對(duì)于安全性方面的注意事項(xiàng)，包括涉及低溫的潛在風(fēng)險(xiǎn)及安全措施。

7.提示不要超出產(chǎn)品適用范圍使用。

8.警示性說明，如：不用于爆炸性環(huán)境，不可用于儲(chǔ)存可燃性物品。

9.關(guān)于提醒使用者對(duì)冷凍效果進(jìn)行驗(yàn)證的警示說明。

10.提示使用者對(duì)冷凍效果進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

11.常見故障及排除方法。

12.清潔/消毒方式。

13.制冷劑的種類和用量，若使用碳?xì)渲评鋭鋯蜗到y(tǒng)用量必須符合安全用量標(biāo)準(zhǔn)，具體參見GB 4706.13—2014中22.106的要求。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）產(chǎn)品電氣安全、電磁兼容和主要性能指標(biāo)是否執(zhí)行了國(guó)家和行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，是否引用了適用的推薦性標(biāo)準(zhǔn)。

（二）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)是否已經(jīng)列舉，并通過風(fēng)險(xiǎn)控制措施使產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)在合理可接受的水平之內(nèi)。

（三）臨床評(píng)價(jià)資料是否按照法規(guī)要求提供。

（四）說明書是否符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》及相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。必須告知用戶的信息是否完整。說明書中建議提供突發(fā)事項(xiàng)的應(yīng)急預(yù)案，如長(zhǎng)時(shí)間斷電等情況。因注冊(cè)申請(qǐng)人在對(duì)適用范圍內(nèi)所包含物品進(jìn)行冷凍效果驗(yàn)證時(shí)不可能涵蓋臨床層面所有可能因素，故在說明書中應(yīng)提示使用者在使用前對(duì)冷凍效果進(jìn)行相應(yīng)驗(yàn)證，并對(duì)其冷凍效果進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。

（五）說明書、標(biāo)簽必須標(biāo)明制冷劑的種類和用量，若使用碳?xì)渲评鋭?，其單系統(tǒng)用量必須符合安全用量標(biāo)準(zhǔn)，具體參見GB 4706.13—2014中22.106的要求。

四、編寫單位

山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心。