導(dǎo)語：本文為學(xué)習(xí)性總結(jié)，主要參考審評五部趙艷紅《敷料類產(chǎn)品技術(shù)審評要求介紹》、《凝膠敷料產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則》、《液體敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《水膠體敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則，本文重點從敷料類產(chǎn)品的簡介、技術(shù)評審關(guān)注要點、常見共性問題和臨床評價思考等方面介紹，以為諸君在研發(fā)過程中提供點滴參考。

第一部分：敷料類產(chǎn)品簡介???

本文涉及的產(chǎn)品內(nèi)容：醫(yī)療器械分類目錄下的14-09（不可吸收外科敷料）和14-10（創(chuàng)面敷料）字目錄下的產(chǎn)品。目前，二級產(chǎn)品類別大約有14種，敷料產(chǎn)品現(xiàn)狀復(fù)雜、量大，且涉及面廣。目前通過藥監(jiān)局網(wǎng)站搜索相關(guān)信息，根據(jù)產(chǎn)品關(guān)鍵詞，目前國內(nèi)注冊證有1000+張。

目前產(chǎn)品現(xiàn)狀：產(chǎn)品廣且復(fù)雜，產(chǎn)品在屬性界定和分類管理面臨較大的挑戰(zhàn)。對于新產(chǎn)品，缺乏明確的參考依據(jù)。在研發(fā)過程中，常希望將布料類產(chǎn)品類似于藥品，加入活性或藥物成分，這導(dǎo)致了屬性界定上的復(fù)雜性。在藥械組合分類中，敷料產(chǎn)品占比較大。此外，由于產(chǎn)品成分多樣，這類產(chǎn)品較為復(fù)雜。我們常見到原本的二類或三類產(chǎn)品，其成分是我們之前未經(jīng)歷過的。近幾年，產(chǎn)品名稱更為規(guī)范，但早期市場上宣稱具備各種功能的產(chǎn)品也很多。在產(chǎn)品功能上，除了傳統(tǒng)的敷料屏障功能，企業(yè)還希望其產(chǎn)品能促進傷口愈合等多種功能，種類繁多。

監(jiān)管信息：

（1）命名規(guī)范：參考《注輸、護理和防護器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》

（2）分類規(guī)則

根據(jù)2017版《醫(yī)療器械分類目錄》和《醫(yī)療器械分類規(guī)則》，對于醫(yī)用敷料的分類判定原則如下圖所示：

原總局令的第十五號醫(yī)療器械分類規(guī)則與之前的法規(guī)有所區(qū)別。在很早之前，長期使用的產(chǎn)品作為三類醫(yī)療器械管理，并且根據(jù)分類目錄，用于慢性傷口的產(chǎn)品作為三類醫(yī)療器械管理。分類規(guī)則明確規(guī)定，如果作為人工皮膚用于慢性創(chuàng)面，全部或者部分被人體吸收，那么須按照三類醫(yī)療器械管理。分類目錄對真皮深層或者以下組織進行了調(diào)整，如果急性創(chuàng)面，那么14子目錄下有一個注明仍然按照二類醫(yī)療器械管理。無菌產(chǎn)品分類不低于二類。

在真正實施執(zhí)行過程中，標管中心將用于深I(lǐng)I度燙燒燙傷的創(chuàng)面產(chǎn)品仍然作為三類醫(yī)療器械管理。如果有新產(chǎn)品進行臨床實驗，如果做的是淺II，仍然是二類醫(yī)療器械。如果適用范圍是深I(lǐng)I，仍然是三類醫(yī)療器械。

同時根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》中第六條的規(guī)定，當醫(yī)用敷料有以下情形，按照第三類醫(yī)療器械管理，包括：預(yù)期具有防組織或器官粘連功能，作為人工皮膚，接觸真皮深層或其以下組織受損的創(chuàng)面，用于慢性創(chuàng)面，或者可被人體全部或部分吸收的。

如果之前NMPA從未批準過的產(chǎn)品，且加入了新的成分，則建議進行分類界定，并明確屬性界定。

（3）注冊指導(dǎo)原則或標準???????????

注冊指導(dǎo)原則：陸續(xù)國家出臺了相關(guān)的指導(dǎo)原則，具體如下????

a.凝膠敷料產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則（2023年第22號）

b.液體敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2023年第22號）

c.水膠體敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2020年第31號）

d.重組膠原蛋白創(chuàng)面敷料注冊審查指導(dǎo)原則（2023年第16號）

e.外科紗布敷料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2018年修訂）

f.關(guān)于《含銀敷料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（征求意見稿）

g.聚氨酯泡沫敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年第44號）

h.水凝膠敷料注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

以上指導(dǎo)原則在這里不在贅述，值得注意的是《國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于開展貼敷類醫(yī)療器械注冊專項檢查的通知》（食藥監(jiān)辦械〔2013〕34號），雖然目前已失效，但其中的許多內(nèi)容是值得我們關(guān)注的，比如：對僅含有化學(xué)成分、中藥材（或天然植物）及其提取物等的貼敷類產(chǎn)品，所含成分無論藥典是否收載，都必須說明并驗證添加此類成分的預(yù)期目的和作用機理。這也提示我們產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)中如使用藥物，需采用藥典收錄的藥品。同時按照之前撰寫的淺談藥械組合產(chǎn)品注冊申報資料要求，優(yōu)先選擇已上市藥物。??????????????

涉及到的相關(guān)標準：???

如上表所示，涉及到的標準主要歸口為山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗研究院，也可以看出山東檢驗院在這一方面的實力（你懂我想要表達什么～～）。???????

第二部分：敷料類產(chǎn)品技術(shù)評審關(guān)注點?

前期撰寫過淺談藥械組合產(chǎn)品注冊申報資料要求和淺談無源植介入類醫(yī)療器械技術(shù)審評關(guān)注點，均介紹過121號文件《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》，這里不在一一贅述，注重介紹不同或需要重點關(guān)注的事項。?

1、綜述資料--關(guān)于分類界定：

>如果產(chǎn)品之前從未批過，并且添加了新成分，在這種情況下，審評會要求你進行分類界定。需先明確屬性界定。若作為以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品，后續(xù)申報資料和研發(fā)等方面可能會有不同思路。建議大家首先進行好前期調(diào)研。產(chǎn)品描述是為了讓審評員清晰地了解產(chǎn)品的具體樣式和原材料，以便一目了然地區(qū)別于市面同類產(chǎn)品，判斷是否為成熟產(chǎn)品，或者有別于已上市產(chǎn)品。

2、技術(shù)要求

物理指標：制定參考上圖中相關(guān)30項標準。

化學(xué)指標：對于化學(xué)性能，需要考慮以下內(nèi)容：?????

a.酸堿度

b.重金屬總量 具體元素（根據(jù)敷料的原材料、生產(chǎn)加工工藝）

c.灼燒殘渣（如藻酸鹽敷料）

d.醚中可溶出物（如凡士林紗布）

e.銀/抗菌物質(zhì)含量及動態(tài)釋放量（如含有銀鹽的產(chǎn)品）

對于藻酸鹽敷料可能有灼燒殘渣的要求，對于凡士林紗布有民眾恐怖的要求。對于化學(xué)性能，由于涉及浸提時間，在輸注器具14233里有明確規(guī)定，即何種產(chǎn)品和浸提方式。由于敷料沒有明確規(guī)定，因此我們建議企業(yè)結(jié)合產(chǎn)品臨床使用時間考慮浸提時間。雖然可以用短時間浸提替代真正長時間浸提，但是需要相應(yīng)驗證，如果隨著時間延長，沒有統(tǒng)計學(xué)方面的變化，那么這時可以。

對于敷料，如果含有其他活性物質(zhì)，那么需要明確活性物質(zhì)含量。因為敷料本身需要釋放相應(yīng)物質(zhì)，所以對動態(tài)釋放量也要做相應(yīng)規(guī)定。目前企業(yè)在抗菌性能方面參考了消毒技術(shù)規(guī)范要求。為了宣稱產(chǎn)品的特殊功能，需在技術(shù)要求中明確規(guī)定：菌種選擇、抗菌效果判定、值降低以及抗菌效果等。

3、產(chǎn)品性能研究

提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明 包括：功能性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

對于銀鹽抗菌物質(zhì)的劑量選擇依據(jù)和安全閾值分析、釋放量和穩(wěn)定性研究。同時還應(yīng)研究銀/銀化合物的存在形式、粒徑/尺寸、銀含量及分布均勻性、銀釋放量/釋放曲線、抗菌性能要求，并通過體外試驗和體內(nèi)試驗，評價產(chǎn)品的抗菌作用機理和有效性。

4、生物學(xué)評價

關(guān)于生物學(xué)評價之前撰寫過醫(yī)療器械生物學(xué)評價路徑選擇、醫(yī)療器械生物學(xué)評價的技術(shù)評審關(guān)注點、醫(yī)療器械生物相容性評價和醫(yī)療器械生物學(xué)評價操作SOP詳細介紹過生物學(xué)評價，具體步驟可以參考之前的文章進行。這里著重基于敷料類產(chǎn)品具有吸水特性進行差異性介紹。

在評估敷料類產(chǎn)品的生物學(xué)性能時，必須考慮到敷料對不同極性和非極性溶劑的吸收差異。這一特性要求在實驗設(shè)計中進行驗證，并在實驗方法中明確體現(xiàn)。例如，當開發(fā)聚氨酯泡沫敷料時，若僅對中間厚度進行驗證，這種方法可能無法充分代表產(chǎn)品的整體性能。實際上，更厚的產(chǎn)品可能會釋放更多的化學(xué)物質(zhì)，而中等厚度的驗證也可能不具備代表性。因此，在選擇樣本時需要更加謹慎。

在敷料產(chǎn)品的評估中，我們遵循累積使用時間的原則。根據(jù)新版ISO 10993-1的明確說明，敷料在慢性傷口護理中的使用是一個連續(xù)更換的過程，而不僅僅是對單片敷料的使用時間。由于許多傷口的愈合時間超過一個月，因此在進行生物學(xué)實驗時，需要考慮更多的實驗項目。盡管有些產(chǎn)品設(shè)計時認為產(chǎn)品的單片使用時間不超過一個月，但實際上并未充分評估相關(guān)的生物相容性風(fēng)險。累積使用時間超過一個月的情況下，產(chǎn)品的生物相容性風(fēng)險會增加。

在亞慢性毒性試驗中，樣品的劑量選擇、接觸途徑和接觸時間需要綜合考慮。應(yīng)當首先考慮臨床上的最大使用劑量和接觸途徑，然后評估時間是否能充分說明產(chǎn)品的亞慢性毒性。有些直接按照動物體重選擇劑量，但這種方法忽略了人與動物在劑量換算上的差異。由于人體內(nèi)個體差異較大，而動物相對均一，因此在大多數(shù)情況下，需要對動物劑量進行放大處理。放大的原則，CMDE回復(fù)如下：

對于試驗中出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異的評價指標，試驗報告需明確相關(guān)差異是否有生物學(xué)意義并提供理由、分析判斷相關(guān)差異與受試產(chǎn)品的關(guān)系，而非僅簡單列出具有統(tǒng)計學(xué)差異的項目。另外，對于通過植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗，需提供植入劑量的確定依據(jù)，如，在動物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。

https://www.cmde.org.cn/splt/ltgxwt/20180913154300403.html

此外，亞慢性毒性試驗的接觸途徑應(yīng)模擬實際使用情況，避免選擇單一的皮下植入或一次性植入等方式，因為敷料的使用是一個反復(fù)接觸的過程。正確的時間選擇對于亞慢性毒性試驗結(jié)果的分析評價至關(guān)重要。

5、動物試驗

常規(guī)產(chǎn)品能力和普通適用范圍僅限于屏障保護功能，不需要動物實驗。若有抗菌或促進傷口愈合的功能，則需選擇動物實驗。有些企業(yè)采用動物實驗中兔子較多，還有一些企業(yè)做大鼠模型。大家可以參考文獻，由于大鼠和兔子的皮膚結(jié)構(gòu)與人差異較大，傷口愈合無法反映真實情況。因此，建議大家選擇豬類動物進行傷口模型研發(fā)，這樣對研發(fā)和最終申報有利。

第三部分：敷料類產(chǎn)品CMDE常見共性問題

1、水膠體敷料臨床豁免情況不包括哪些？

對應(yīng)《醫(yī)療器械分類目錄》（2017年第104號）中14-10-05中舉例水膠體敷料或水膠體敷貼?；砻馇闆r不包括：

（1）適應(yīng)癥宣稱可以促進上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進傷口愈合、減輕疼痛、抗菌、防感染、抗病毒、止血、溶解壞死組織、減少疤痕、防粘連、作為人工皮/皮膚替代物等作用的產(chǎn)品；

（2）宣稱可以用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、感染創(chuàng)面、壞死組織較多的創(chuàng)面、發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；

（3）含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；

（4）其他新型產(chǎn)品,如新材料、新作用機理、新功能的產(chǎn)品。

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2、聚氨酯泡沫敷料應(yīng)提交哪些臨床評價資料？

對于符合《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄（修訂）》條件的聚氨酯泡沫敷料，申請人提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與目錄所述內(nèi)容的對比資料，以及申報產(chǎn)品與目錄中已獲準境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明和相應(yīng)支持性資料。

對于不在豁免目錄范圍內(nèi)的聚氨酯泡沫敷料，應(yīng)在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》選擇適宜的同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)進行臨床評價并按照該指導(dǎo)原則要求出具臨床評價報告。申請人也可以通過臨床試驗來確認產(chǎn)品臨床應(yīng)用的安全有效性，若開展臨床試驗，應(yīng)考慮臨床試驗?zāi)康摹⒀芯咳巳?、對照組選擇（如需要）、樣本量估計、評價指標評估方法和量化方法、統(tǒng)計分析方法等內(nèi)容。

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3、負壓傷口治療設(shè)備申報注冊，配套使用的儲液罐能否和治療設(shè)備放在同一個注冊單元？配合使用的泡沫敷料能否和治療設(shè)備放在同一個注冊單元？

參照《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》，有源醫(yī)療器械附件與連接使用的主機原則上作為同一個注冊單元申報。儲液罐不單獨作為醫(yī)療器械管理，建議和治療設(shè)備作為同一個注冊單元申報。

參照《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》,與有源醫(yī)療器械配合/組合使用的無源類耗材原則上與該有源醫(yī)療器械劃分為不同的注冊單元。配合使用的泡沫敷料為無源耗材類醫(yī)療器械，應(yīng)和治療設(shè)備劃分為不同的注冊單元申報。

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4、有粘膠背襯的聚氨酯泡沫敷料是否符合免于進行臨床評價的第三類醫(yī)療器械目錄中的“聚氨酯泡沫敷料”？

有粘膠背襯的聚氨酯泡沫敷料被收錄在《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》內(nèi)。需要注意的是，豁免臨床評價不包括以下幾種情況：

一、宣稱可以促進上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產(chǎn)品；

二、宣稱可以用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、感染創(chuàng)面、壞死組織較多的創(chuàng)面、發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；

三、含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；

四、其他新型產(chǎn)品。

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第四部分：敷料類產(chǎn)品臨床評價思考

1、敷料臨床資料提交的路徑主要有三種：

可以參考之前撰寫的淺談醫(yī)療器械臨床評價路徑選擇攻略進行選擇。

a.免于進行臨床試驗的產(chǎn)品：符合一定條件的敷料產(chǎn)品可免于臨床試驗，但仍需提交對比資料和說明。

b.同品種產(chǎn)品臨床評價：不符合豁免條件的敷料可通過與已上市的同品種產(chǎn)品進行比較，來論證其安全有效性。

c.開展臨床試驗研究：對于無法豁免或進行同品種評價的敷料，可開展臨床試驗。

2、敷料臨床試驗的基本要求包括?

a.明確產(chǎn)品臨床作用機理、預(yù)期效果、可能風(fēng)險和不良事件。

b.選擇合理的臨床試驗?zāi)康摹㈩愋秃脱芯吭O(shè)計，考慮傷口類型和程度等因素。

c.選擇已上市且有足夠證據(jù)證明其治療有效性的對照產(chǎn)品。

d.根據(jù)產(chǎn)品宣稱的預(yù)期用途選擇相應(yīng)的評價指標，如改善傷口愈合或護理。

e.對臨床終點進行評估和量化，確保評估方法統(tǒng)一規(guī)范。

3、敷料臨床試驗的常見問題包括?

a.如何選擇臨床試驗的觀察終點：應(yīng)根據(jù)創(chuàng)面情況選擇適合的觀察終點。

b.如何確定臨床試驗的評價指標：應(yīng)包括有效性指標和安全性指標，并記錄影響因素。

c.如何選擇傷口評價方法：考慮傷口的分類、大小和外觀影像記錄等因素。

結(jié)束語：綜上本篇論述了敷料類產(chǎn)品的簡介、技術(shù)評審關(guān)注要點、常見共性問題和臨床評價思考等方面介紹，其中涵蓋了我們在設(shè)計開發(fā)中的注意事項。同時將本文涉及到的一些實用工具，為便于大家使用，已在干貨處藍色字體標注。掛一漏萬，請多包涵！

來源：器械研發(fā)那些事