附件：丙酮酸測定試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2024年第19號）.doc

丙酮酸測定試劑注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在為醫(yī)療器械注冊申請人進(jìn)行丙酮酸測定試劑的注冊申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對注冊申報(bào)資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則是對該類試劑注冊申報(bào)資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。如注冊申請人認(rèn)為有必要增加本指導(dǎo)原則不包含的研究內(nèi)容，可自行補(bǔ)充。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于以酶法（如乳酸脫氫酶法、丙酮酸氧化酶法等）為檢測原理，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計(jì)，對人體血清或血漿樣本中丙酮酸進(jìn)行定量測定的體外診斷試劑。其他方法學(xué)的丙酮酸測定試劑注冊可參照本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。

二、注冊審查要點(diǎn)

注冊申報(bào)資料的撰寫應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求及說明》的相關(guān)要求。

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品的命名應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》的要求。產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測物名稱為丙酮酸；第二部分：用途，如測定試劑；第三部分：方法或者原理，如乳酸脫氫酶法、丙酮酸氧化酶法等。

2.分類依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，丙酮酸測定試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。

3.注冊單元劃分

產(chǎn)品注冊單元應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》。如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊單元；如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機(jī)型，原則上劃分為同一注冊單元。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與試劑合并申請注冊，也可以單獨(dú)申請注冊。

（二）綜述資料

1.概述

根據(jù)《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和原《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》，應(yīng)當(dāng)描述丙酮酸測定試劑通用名稱及其確定依據(jù)；描述產(chǎn)品管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840，明確所屬分類子目錄名稱；描述申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途；描述有關(guān)申報(bào)產(chǎn)品的背景信息概述或特別細(xì)節(jié)，如：申報(bào)產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2.產(chǎn)品描述

描述產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法，質(zhì)控品的制備方法及賦值情況，校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況等。

描述產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價(jià)，包括分析性能評估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評價(jià)等。應(yīng)注意描述內(nèi)容與相應(yīng)的研究結(jié)果保持一致。

描述不同包裝規(guī)格之間的差異。

提供產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學(xué)來源和組織來源。其他動物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)說明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的文件。

與同類和/或前代產(chǎn)品的比較，應(yīng)著重從預(yù)期用途、主要組成成分、溯源情況、主要性能指標(biāo)、參考區(qū)間等方面寫闡述申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

3.預(yù)期用途

用于體外定量測定人體血清或血漿中丙酮酸的含量。應(yīng)明確適用儀器及使用方法（自動/半自動/手動），樣本采集及保存裝置和/或添加劑（如抗凝劑、保護(hù)劑）使用情況。適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合分析性能研究及臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。

葡萄糖在肝臟或外周脂肪、肌肉組織內(nèi)經(jīng)一系列代謝產(chǎn)生丙酮酸。在無氧情況下，丙酮酸在LDH（乳酸脫氫酶）催化下被還原成乳酸。在有氧條件下，丙酮酸經(jīng)PDH（丙酮酸脫氫酶）催化，氧化脫羧成乙酰CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán)徹底氧化。丙酮酸和乳酸是葡萄糖代謝的重要產(chǎn)物，兩者在乳酸脫氫酶的催化下進(jìn)行可逆性轉(zhuǎn)化，以維持機(jī)體的穩(wěn)定。丙酮酸主要來自葡萄糖分解，進(jìn)食或運(yùn)動后丙酮酸可出現(xiàn)生理性升高。丙酮酸病理性升高可見于糖尿病、充血性心力衰竭、嚴(yán)重腹瀉等消化性障礙、維生素B1缺乏癥、嚴(yán)重感染和肝病等情形。臨床上丙酮酸主要用于酮癥酸中毒的輔助診斷。

4.提供申報(bào)產(chǎn)品上市歷史情況（如適用）

5.其他

除申報(bào)產(chǎn)品外，檢測系統(tǒng)的其他組成部分，包括但不限于：樣本處理用試劑、校準(zhǔn)品（如適用）、質(zhì)控品（如適用）、適用儀器、獨(dú)立軟件（如適用）等基本信息，及其在檢測中發(fā)揮的作用，必要時應(yīng)提交相應(yīng)的說明書。

對于已獲得批準(zhǔn)的檢測系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。

應(yīng)當(dāng)提供風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、任何一個或多個剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評定、與產(chǎn)品受益相比，綜合評價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受等內(nèi)容，并說明對于每項(xiàng)已判定危害的下列各個過程的可追溯性。

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況充分考慮影響檢測結(jié)果的各種因素，并采用合理的控制措施，綜合評估風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。比如，丙酮酸在血液樣本的不穩(wěn)定性；溶血樣本中從細(xì)胞內(nèi)釋放的酶易消耗丙酮酸；抗凝劑（如肝素鈉、EDTA）、保護(hù)劑、常用藥物（如抗壞血酸、胰島素、阿卡波糖、格列本脲、二甲雙胍）等可能對檢測結(jié)果產(chǎn)生干擾；乳酸脫氫酶法是可逆反應(yīng)，在不同的pH條件下可向不同方向驅(qū)動反應(yīng)，從而影響檢測結(jié)果。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行編寫。同時結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則或相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品的特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效的各項(xiàng)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。

3.1適用的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)符合適用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。對于強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，若申報(bào)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征、技術(shù)原理、預(yù)期用途、使用方式等與強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍不一致，申請人應(yīng)當(dāng)提出不適用強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的說明，并提供經(jīng)驗(yàn)證的證明性資料。

3.2產(chǎn)品技術(shù)要求

3.2.1主要性能指標(biāo)

該產(chǎn)品作為定量檢測試劑主要包括以下性能指標(biāo)：試劑的外觀、裝量、試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性區(qū)間、準(zhǔn)確度、重復(fù)性、批間差等。如注冊單元中包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，至少包含校準(zhǔn)品均勻性等，質(zhì)控品的可接受區(qū)間/值、均勻性等。具體產(chǎn)品的性能指標(biāo)需結(jié)合方法學(xué)本身特性，確定其性能指標(biāo)或者提供此指標(biāo)不適用的說明。

3.2.2檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法；自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

3.3產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)，提交符合產(chǎn)品技術(shù)要求的全項(xiàng)目檢驗(yàn)報(bào)告。如有適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)當(dāng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品對產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗(yàn)報(bào)告：

3.3.1申請人出具的自檢報(bào)告。

3.3.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。

如產(chǎn)品提交自檢報(bào)告，還需按照《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。

4.分析性能評估

申請人應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑的所有性能評估資料。分析性能研究的試驗(yàn)方法，可參照《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》或相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

對于每項(xiàng)分析性能的評估都應(yīng)包括具體研究方法、研究方法選擇的理由、可接受標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)分析方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果、研究結(jié)論等。有關(guān)分析性能評估的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)時間、地點(diǎn)、檢驗(yàn)人員、使用儀器、試劑規(guī)格和批號、校準(zhǔn)品的規(guī)格和批號、質(zhì)控品的規(guī)格和批號、臨床樣本類型及來源等。用于分析性能評估的樣本，應(yīng)盡量與預(yù)期適用的真實(shí)臨床樣本一致，并按照說明書描述的方式進(jìn)行樣本采集、處理、運(yùn)輸和保存。

如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要在不同機(jī)型上分別進(jìn)行分析性能評估。應(yīng)采用一個或多個機(jī)型，進(jìn)行充分的試劑分析性能建立研究，對于其他機(jī)型，應(yīng)分析各適用機(jī)型的工作原理、檢測方法、反應(yīng)條件控制、信號處理等，如基本相同，可基于風(fēng)險(xiǎn)分析對已建立的分析性能指標(biāo)進(jìn)行合理驗(yàn)證。所有適用機(jī)型驗(yàn)證的分析性能應(yīng)基本一致，如不同機(jī)型對某一檢測項(xiàng)目的某一分析性能存在差異，應(yīng)針對該差異采用不同機(jī)型進(jìn)行充分的分析性能建立研究。

如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評估；如不同規(guī)格間不存在性能差異，需要詳細(xì)說明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響，采用具有代表性的包裝規(guī)格進(jìn)行分析性能評估。

分析性能研究應(yīng)能支持說明書中相應(yīng)的聲稱內(nèi)容。

4.1樣本要求

4.1.1樣本穩(wěn)定性

樣本中的丙酮酸較不穩(wěn)定，申請人應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過程中樣本采集、處理、運(yùn)輸、儲存等各個階段的條件，對樣本的穩(wěn)定性進(jìn)行評價(jià)并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件（如溫度等）及其期限、添加劑（如抗凝劑、保護(hù)劑等）和運(yùn)輸條件（如涉及）等。對于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行評價(jià)。紅細(xì)胞破裂釋放的酶易消耗丙酮酸，不建議采用溶血樣本進(jìn)行檢測。未破裂的紅細(xì)胞在血液樣本中也可能釋放酶，建議血液樣本采集后盡快分離獲得檢測樣本（血清或血漿）。不同類型的采血管可能對樣本穩(wěn)定性有影響，如帶分離膠的采血管和不帶分離膠的采血管（如抗凝采血管），由于后者無法隔離細(xì)胞層，可能導(dǎo)致血液樣本從采集到分離檢測樣本允許的最長時間更短，建議明確適用的采血管及其采集的血液樣本從采集到分離檢測樣本允許的最長時間。

研究結(jié)果應(yīng)在說明書“樣本要求”中詳細(xì)說明。

4.1.2適用的樣本類型

如產(chǎn)品適用于血清和血漿（包括不同的抗凝劑），應(yīng)采用合理方法評價(jià)每種樣本類型的適用性。對具有可比性的樣本類型，可選擇具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對研究；對于不具有可比性的樣本類型，應(yīng)對每種樣本類型分別進(jìn)行分析性能評估。

4.2校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）

申請人應(yīng)明確檢測系統(tǒng)適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

參照GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑配套校準(zhǔn)品的溯源、賦值過程以及測量不確定度相關(guān)資料，以及參照WS/T 356《基質(zhì)效應(yīng)與互通性評估指南》提供基質(zhì)效應(yīng)的相關(guān)研究。

質(zhì)控品可參照《質(zhì)控品注冊審查指導(dǎo)原則——質(zhì)控品賦值研究》提交在所有適用機(jī)型上進(jìn)行的賦值和驗(yàn)證資料。

4.3準(zhǔn)確度

對測量準(zhǔn)確度的評價(jià)，可采用參考物質(zhì)檢測、方法學(xué)比對、回收試驗(yàn)等方法，申請人可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。推薦的參考物質(zhì)包括：具有互換性的有證參考物質(zhì)，公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測量程序賦值的臨床樣本。不可采用產(chǎn)品校準(zhǔn)品、質(zhì)控品進(jìn)行準(zhǔn)確度評價(jià)。

4.4精密度

應(yīng)根據(jù)各測量條件對檢測結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評價(jià)，包括重復(fù)性、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室間精密度和批間（lot-to-lot）精密度。

精密度研究用樣本一般為臨床實(shí)際檢測樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點(diǎn)檢測，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。

4.5空白吸光度和分析靈敏度

可參照GB/T 26124《臨床化學(xué)診斷試劑盒》對試劑空白及分析靈敏度進(jìn)行評價(jià)，并依據(jù)方法學(xué)原理明確性能要求。

4.6空白限、檢出限、定量限

定量檢測體外診斷試劑對樣本濃度下限的檢出能力指標(biāo)包括空白限（LoB）、檢出限（LoD）及定量限（LoQ）。申請人人應(yīng)提供產(chǎn)品空白限、檢出限及定量限的建立和驗(yàn)證的資料。

4.7分析特異性

申請人應(yīng)評估干擾物質(zhì)并提交研究資料。應(yīng)充分考慮干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響?？蓞⒄铡抖繖z測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》并結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際情況選擇適用的干擾物質(zhì)進(jìn)行評價(jià)。

常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。常見的外源性干擾物質(zhì)包括樣本添加劑（如抗凝劑、保護(hù)劑和防腐劑）、常用藥物（至少包括抗壞血酸、胰島素、阿卡波糖、格列本脲、二甲雙胍等）及其代謝物、膳食物質(zhì)、樣本收集或處理過程中接觸到的物質(zhì)，樣本污染物；亦應(yīng)考慮文獻(xiàn)中已報(bào)道的對類似試劑或測量程序存在干擾的物質(zhì)。

對于采用丙酮酸氧化法的產(chǎn)品，建議增加羥苯磺酸鈣、酚磺乙胺的干擾研究。

4.8線性區(qū)間及可測量區(qū)間

4.8.1線性區(qū)間

線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時，需配制較預(yù)期線性區(qū)間更寬的至少9個不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測次數(shù)。采用重復(fù)檢測均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。

當(dāng)驗(yàn)證試劑的線性區(qū)間時，需配制覆蓋整個線性區(qū)間的至少5個不同濃度的樣本，每個樣本至少重復(fù)檢測2次。

4.8.2測量區(qū)間

測量區(qū)間，也稱分析測量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測量區(qū)間。

如對超出測量區(qū)間濃度的樣本可進(jìn)行稀釋后檢測，應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的可報(bào)告區(qū)間。

5.參考區(qū)間研究

申請人可參照《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》，建立參考區(qū)間或驗(yàn)證參考區(qū)間。

應(yīng)明確參考個體的選擇標(biāo)準(zhǔn)，選擇標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合產(chǎn)品的預(yù)期用途。應(yīng)考慮不同人群（如適用）和樣本類型（如適用）的參考區(qū)間是否存在差異以及差異是否影響臨床判斷，若不同人群或不同樣本類型的參考區(qū)間差異影響臨床判斷，應(yīng)制定不同人群或不同樣本類型的參考區(qū)間。

如產(chǎn)品適用于血清和血漿樣本檢測，丙酮酸在血漿和血清樣本中的檢測結(jié)果差異較大，建議針對不同樣本類型分別開展參考區(qū)間研究。

6.穩(wěn)定性研究

申請人可根據(jù)實(shí)際需要制定方案和開展研究，一般應(yīng)包含研究方案、報(bào)告和數(shù)據(jù)。產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)論應(yīng)能支持說明書中對產(chǎn)品儲存條件及時間等聲稱內(nèi)容，應(yīng)注意研究條件是否涵蓋了聲稱的極端情況（如極端溫度）。

6.1實(shí)時穩(wěn)定性

提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時穩(wěn)定性研究資料。內(nèi)容包括詳細(xì)描述正確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）并明確有效期。

6.2使用穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用條件下的穩(wěn)定性研究資料，應(yīng)包括所有適用組成部分的開瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性（適用于組分為凍干粉的情況）、機(jī)載穩(wěn)定性（適用于自動化儀器）。對于可凍融的組分，應(yīng)提供最大凍融次數(shù)的研究。

6.3運(yùn)輸穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等），同時說明所用產(chǎn)品的包裝方式以及此前暴露的最差運(yùn)輸條件。

6.4校準(zhǔn)頻率研究（如適用）

如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。

（四）臨床評價(jià)資料

該產(chǎn)品已列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》，申請人可按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求提交臨床評價(jià)資料。丙酮酸不穩(wěn)定，應(yīng)注意樣本采集、處理、保存等環(huán)節(jié)是否符合申報(bào)產(chǎn)品和對比產(chǎn)品說明書要求。應(yīng)根據(jù)丙酮酸在血清和血漿樣本中檢測結(jié)果差異，充分考慮差異對臨床判斷影響，確定是否需要針對血清和血漿樣本分別開展臨床研究。

如產(chǎn)品預(yù)期用途不在《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》的產(chǎn)品描述范圍內(nèi)，或無法按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求通過免臨床試驗(yàn)的臨床評價(jià)證明產(chǎn)品安全性和有效性，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的開展應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。應(yīng)當(dāng)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導(dǎo)原則》的要求提交臨床試驗(yàn)資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。

體外診斷試劑的注冊單元應(yīng)有統(tǒng)一的標(biāo)簽，包括產(chǎn)品通用名稱、包裝規(guī)格、申請人名稱、生產(chǎn)地址、產(chǎn)品批號、注意事項(xiàng)、儲存條件及有效期等。

產(chǎn)品說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)原理、試驗(yàn)方法、樣本要求、檢測結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。

產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)符合提交的注冊申報(bào)資料相關(guān)研究結(jié)果/結(jié)論，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

1.【產(chǎn)品名稱】

1.1試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：丙酮酸測定試劑盒(乳酸脫氫酶法)、丙酮酸測定試劑盒(丙酮酸氧化酶法)。名稱中不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)樣本類型、定量等內(nèi)容。

2.【包裝規(guī)格】

2.1應(yīng)與申請表、產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致。

2.2應(yīng)能清晰地描述出試劑盒的構(gòu)成，不得出現(xiàn)試劑盒的組成成分與包裝規(guī)格中描述不一致的情況。

2.3應(yīng)注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××mL、××人份/盒。

2.4如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機(jī)型，應(yīng)同時明確適用機(jī)型。

3.【預(yù)期用途】

3.1說明用于體外定量測定人體血清和/或血漿樣本中丙酮酸的含量。

3.2說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證及背景情況。說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。

4.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時可采取圖示方法或化學(xué)反應(yīng)方程式表示，檢驗(yàn)原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述。

例1 乳酸脫氫酶法

在適宜pH條件下，丙酮酸在NADH（還原型輔酶Ⅰ）的存在下，被乳酸脫氫酶催化反應(yīng)生成乳酸，同時NADH被氧化成NAD+，在340nm波長下測定NADH吸光度變化，其吸光度差值（ΔA）與樣本中丙酮酸的含量成正比。

例2 丙酮酸氧化酶法

丙酮酸氧化酶氧化丙酮酸生成過氧化氫，過氧化氫與色原、4-AAP（4-氨基安替比林）在過氧化物酶的作用下發(fā)生Trinder’s反應(yīng)，生成紅色醌類化合物，在500nm～600nm處測量反應(yīng)的吸光度，與已知丙酮酸標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較即可測得樣本丙酮酸的含量。

5.【主要組成成分】

5.1說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度。對于多組分試劑盒，明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

5.2如注冊單元含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)對主要組成成分及生物學(xué)來源進(jìn)行相應(yīng)說明，校準(zhǔn)品需注明其定值及溯源性。質(zhì)控品需注明靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，附單獨(dú)的靶值單。

5.3對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗(yàn)必需的試劑組分，說明書中應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度、注冊/備案信息，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

5.4對于非試劑組分，如試驗(yàn)用耗材（封板膜、自封袋）、賦值表（靶值單）、校準(zhǔn)卡等，應(yīng)注明相關(guān)信息。

6.【儲存條件及有效期】

6.1明確未開封試劑的保存條件和有效期，如2~8℃保存，有效期12個月。如產(chǎn)品對濕度、光線等有要求，也應(yīng)逐一明確。

6.2明確各組分的開封穩(wěn)定性，包括開封保存條件和保存時長等。如產(chǎn)品可冷凍，還應(yīng)注明最大凍融次數(shù)。

6.3如試劑盒各組分的保存條件不一致，應(yīng)分別描述。

6.4若各組分的有效期不同，則試劑盒的有效期為最短保存時間。

7.【適用機(jī)型】

明確適用機(jī)型的生產(chǎn)廠家和型號，所列機(jī)型均應(yīng)有相應(yīng)的分析性能評估資料支持。

8.【樣本要求】

8.1說明對采血管及抗凝劑（如適用）的要求：明確樣本類型、采血管類型（如適用）、抗凝劑（如適用）、保護(hù)劑（如適用）。描述內(nèi)容均應(yīng)有相關(guān)分析性能研究及穩(wěn)定性研究支持。

8.2樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運(yùn)輸條件，冷藏/冷凍樣本檢測前是否需恢復(fù)室溫及可凍融次數(shù)，對儲存樣本的添加劑要求等，以上內(nèi)容應(yīng)與樣本穩(wěn)定性的研究結(jié)果一致。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個步驟，包括：

9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

9.2應(yīng)滿足的試驗(yàn)條件：如pH、溫度、時間、儀器波長等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。

9.3校準(zhǔn)程序：應(yīng)說明配套校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、推薦的校準(zhǔn)周期，以及何種情況須重新校準(zhǔn)。

9.4質(zhì)量控制程序：應(yīng)說明配套質(zhì)控品的使用方法、注意事項(xiàng)、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

9.5試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀取，包括對每個系數(shù)及對每個計(jì)算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說明。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明參考區(qū)間，并簡要說明其確定方法。若針對不同樣本類型或人群制定了各自的參考區(qū)間，應(yīng)分別闡述，并與參考區(qū)間研究資料一致。

建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

應(yīng)根據(jù)其臨床意義對可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。

說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等情況綜合考慮。

說明在何種情況下應(yīng)對樣本進(jìn)行重復(fù)測試，以及在重復(fù)測試時需要采取的樣本處理方式。

明確當(dāng)檢測結(jié)果超過線性區(qū)間時是否適用稀釋后再檢測。如不適用，應(yīng)說明。如適用，根據(jù)相應(yīng)的研究結(jié)果，說明適用的稀釋液及最大稀釋倍數(shù)。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

明確常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，根據(jù)干擾物研究情況對特殊干擾物進(jìn)行說明，如膽紅素，血紅蛋白，脂類物質(zhì)，藥物，抗凝劑等，并注明可接受的最高限值，不應(yīng)使用模糊的描述方式。

試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，為達(dá)到診斷目的，此檢測結(jié)果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結(jié)果結(jié)合使用。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。結(jié)合產(chǎn)品分析性能評估研究結(jié)果，說明產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：空白吸光度、分析靈敏度、線性區(qū)間、準(zhǔn)確度、精密度、分析特異性、臨床評價(jià)結(jié)果、校準(zhǔn)品/質(zhì)控品性能（如適用）等。

14.【注意事項(xiàng)】

14.1應(yīng)明確“本品僅用于體外診斷”。

14.2如該產(chǎn)品含有人源或動物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。

說明不同分析系統(tǒng)間的檢測結(jié)果可能存在的差異。

說明對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待。

14.3說明檢測過程中應(yīng)嚴(yán)格按照說明書提供的操作步驟及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室規(guī)范要求進(jìn)行操作，否則可能對結(jié)果造成的影響。

14.4說明樣本處理后放置時間對檢測結(jié)果的影響。

14.5說明質(zhì)控檢測結(jié)果對臨床檢測結(jié)果的重要性。

14.6其他需要說明的注意事項(xiàng)。

（六）質(zhì)量管理體系文件

質(zhì)量管理體系文件主要包括綜述、章節(jié)目錄、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息、質(zhì)量管理體系核查信息等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的相關(guān)要求。

三、參考文獻(xiàn)

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[23]YY/T 1549-2024,生化分析儀用校準(zhǔn)物[S].

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