附件：唾液酸測定試劑盒（酶法）注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）（2024年第19號(hào)）.doc

唾液酸測定試劑盒（酶法）注冊審查
指導(dǎo)原則（2024年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對唾液酸測定試劑盒（酶法）注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對唾液酸測定試劑盒（酶法）的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

唾液酸測定試劑盒（酶法）用于體外定量測定人體樣本（血清、血漿或其他樣本）中唾液酸的含量。本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊申報(bào)和變更注冊的產(chǎn)品。

目前唾液酸（SA）含量的測定方法主要有采用丙酮酸氧化酶或者乳酸脫氫酶的酶促分析方法。

1.丙酮酸氧化酶法

原理：血清中的SA受神經(jīng)氨酸苷酶的作用，形成N-乙酰神經(jīng)氨酸，進(jìn)而在N-乙酰神經(jīng)氨酸醛縮酶（NANA-醛縮酶）的作用下生成丙酮酸和N-乙酰甘露糖胺；其中丙酮酸在丙酮酸氧化酶作用下生成H2O2，借助于Trinder反應(yīng)，在POD作用下生成有色醌，引起540nm波長下吸光度的上升。通過測定其540nm波長下的吸光度變化，與經(jīng)過同樣處理的校準(zhǔn)品比較，即可計(jì)算出樣品中SA的含量。

2.乳酸脫氫酶法

原理：血清中的SA受神經(jīng)氨酸苷酶的作用，形成N-乙酰神經(jīng)氨酸，進(jìn)而在N-乙酰神經(jīng)氨酸醛縮酶（NANA-醛縮酶）的作用下生成丙酮酸和N-乙酰甘露糖胺；其中丙酮酸與NADH在乳酸脫氫酶（LDH）作用下生成乳酸和NAD+，引起340nm波長下吸光度的下降。通過測定340nm波長下的吸光度變化，與經(jīng)過同樣處理的校準(zhǔn)品比較，即可計(jì)算出樣品中SA的含量。

從方法學(xué)考慮，本指導(dǎo)原則適用于測定中間產(chǎn)物丙酮酸在酶作用下的氧化、還原反應(yīng)，通過在特定波長處吸光度的變化，計(jì)算唾液酸的含量，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì)，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行唾液酸定量測定所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑。其他方法學(xué)的唾液酸測定試劑注冊可參考本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，如不適用，應(yīng)另行選擇適用自身方法學(xué)特性的研究步驟及方法。

二、注冊審查要點(diǎn)

注冊申報(bào)資料的撰寫應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求及說明》的相關(guān)要求。

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱由三部分組成。第一部分：被測物質(zhì)的名稱，如唾液酸；第二部分：用途，如測定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如乳酸脫氫酶法等，本部分應(yīng)當(dāng)在括號(hào)中列出。

2.分類依據(jù)

根據(jù)2013版《體外診斷試劑分類子目錄》，唾液酸測定試劑產(chǎn)品類別為：Ⅱ-11用于其他生理、生化或免疫功能指標(biāo)檢測的試劑，管理類別為第二類，分類編碼為6840。

3.注冊單元?jiǎng)澐?/p>

按照《醫(yī)療器械注冊單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》對注冊單元?jiǎng)澐?。如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊單元；如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機(jī)型，原則上劃分為同一注冊單元。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與檢測試劑合并申請注冊，也可以單獨(dú)申請注冊。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括章節(jié)目錄、概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史、其他需說明的內(nèi)容等。

1.概述

應(yīng)描述唾液酸測定試劑名稱及其確定依據(jù)；該產(chǎn)品屬于II-11用于其他生理、生化或免疫功能指標(biāo)檢測的試劑，管理類別為第二類，分類編碼為6840。描述申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途；描述有關(guān)申報(bào)產(chǎn)品的背景信息概述或特別細(xì)節(jié)（如適用），如申報(bào)產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2.產(chǎn)品描述

2.1產(chǎn)品綜述

技術(shù)原理包括反應(yīng)原理，方法學(xué)，測量方法，信號(hào)處理方法，數(shù)據(jù)獲取和解讀方式，分析前處理步驟等。

描述產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價(jià)，包括分析性能評估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評價(jià)等。

描述不同包裝規(guī)格之間的差異。

描述產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學(xué)來源（如人、動(dòng)物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來源（如血液）的描述。人源性材料須對有關(guān)傳染病（HIV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說明；其他動(dòng)物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)說明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的證明文件。

2.2包裝描述

提供有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，包括包裝形狀和材料等。

2.3研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

2.4與同類和/或前代產(chǎn)品的比較

應(yīng)著重從預(yù)期用途、主要組成成分、技術(shù)原理、溯源情況、主要性能指標(biāo)、參考區(qū)間、臨床應(yīng)用情況等方面寫明擬申報(bào)產(chǎn)品與境內(nèi)、外已上市同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

3.預(yù)期用途

3.1預(yù)期用途：說明產(chǎn)品用于體外定量測定人體樣本中唾液酸的含量，應(yīng)明確具體的樣本類型如血清、血漿等，適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的分析性能研究及臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。

臨床適應(yīng)證：唾液酸又稱為神經(jīng)氨酸，通常由不同的糖苷鍵連接在糖蛋白和糖脂的非還原端。為N-乙酰神經(jīng)胺酸或任何其酯或其醇羥基的衍生物，位于細(xì)胞膜糖蛋白側(cè)鏈末端，是細(xì)胞膜表面受體的重要組成部分。唾液酸普遍存在于人體內(nèi)，唾液酸是神經(jīng)節(jié)苷脂的傳遞遞質(zhì)，是大腦的組成部分，且在腦中的含量最高。唾液酸還可以阻止病菌入侵，是流感病毒的受體，是流感病毒結(jié)合在黏液細(xì)胞中的結(jié)合位點(diǎn)。在發(fā)生各種炎癥性疾病及惡性腫瘤疾病時(shí)增高[1]。唾液酸測定試劑盒作為II類體外診斷試劑申報(bào)時(shí)臨床上主要作為一種非特異性炎癥的檢測指標(biāo)。

臨床適應(yīng)證應(yīng)鑒別疾病等的發(fā)生率、易感人群、分析物的詳細(xì)介紹及與臨床適應(yīng)證的關(guān)系，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。

適用人群：目標(biāo)患者/人群的信息，對于適用人群包含兒童或新生兒的情況，應(yīng)進(jìn)行明確。

預(yù)期使用者：專業(yè)人員。

3.2預(yù)期使用環(huán)境

提供申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期使用的地點(diǎn)及可能會(huì)影響其安全性和有效性的環(huán)境條件（如溫度、濕度、海拔）等。

4.提供申報(bào)產(chǎn)品上市歷史（如適用）。

5.其他需說明的內(nèi)容

除申報(bào)產(chǎn)品外，還需提供檢測系統(tǒng)的其他組成部分，如樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、獨(dú)立軟件等的基本信息，并說明其在檢測中發(fā)揮的作用。

對于已獲得批準(zhǔn)的檢測系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊證編號(hào)和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品全生命周期中的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)控制，綜合評價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受程度，形成風(fēng)險(xiǎn)管理資料。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說明其在申報(bào)資料中的具體位置；對于未包含在產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號(hào)以備查。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

3.1產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。唾液酸測定試劑作為定量檢測試劑主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、準(zhǔn)確度/正確度、線性、精密度、試劑空白、分析靈敏度等。如有組合注冊的校準(zhǔn)品，校準(zhǔn)品主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、水分含量（干粉適用）、均勻性等。如有組合注冊的質(zhì)控品，質(zhì)控品主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、可接受區(qū)間/值、均勻性等。具體產(chǎn)品的性能指標(biāo)需結(jié)合方法學(xué)本身特性，確定其性能指標(biāo)或者提供此指標(biāo)不適用的說明。

3.2檢驗(yàn)報(bào)告

應(yīng)提供符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》及《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》規(guī)定要求的檢驗(yàn)報(bào)告?？商峤痪哂凶詸z能力的注冊申請人出具的自檢報(bào)告或委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。

4.分析性能研究

申請人應(yīng)提交在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品的所有分析性能評估資料，對于每項(xiàng)分析性能的研究都應(yīng)提供研究方案，方案應(yīng)包括研究目的、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。并按照試驗(yàn)方案進(jìn)行試劑的分析性能評估。分析性能研究的方法，可以參考《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》以及國內(nèi)外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品分析性能評估的文件開展。

分析性能評估時(shí)應(yīng)將試劑、儀器和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評價(jià)，評估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能評估的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)時(shí)間、地點(diǎn)、檢驗(yàn)人員、適用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、試驗(yàn)用樣本類型及定值方法等。用于分析性能評估的樣本，應(yīng)盡量與預(yù)期適用的真實(shí)臨床樣本一致，并按照說明書描述的方式進(jìn)行樣本采集、處理、運(yùn)輸和保存。

如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行評估的資料。如試劑包含不同包裝規(guī)格，需對各包裝規(guī)格間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評估；如不同規(guī)格間不存在性能差異，需要詳細(xì)說明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響，采用具有代表性的包裝規(guī)格進(jìn)行分析性能評估。

4.1樣本穩(wěn)定性

申請人應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行評價(jià)并提交研究資料。包括建議的保存條件（如溫度范圍、是否需要避光等）、添加劑（如抗凝劑等）和運(yùn)輸條件（如涉及）等。對于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行評價(jià)。

4.2適用的樣本類型

如果試劑適用于多種樣本類型（包括抗凝劑），應(yīng)采用合理方法評價(jià)每種樣本類型的適用性。對具有可比性的樣本類型（如血清和血漿），可選擇具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對研究；對于不具有可比性的樣本類型，應(yīng)對每種樣本類型分別進(jìn)行分析性能評估。

4.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）

如申報(bào)產(chǎn)品包括校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品的溯源、賦值過程以及測量不確定度相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的相關(guān)資料。

如校準(zhǔn)品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)的相關(guān)研究資料。

4.4正確度

對測量正確度的評價(jià)，可采用參考物質(zhì)檢測、方法學(xué)比對、回收試驗(yàn)等方法，申請人可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。推薦的參考物質(zhì)包括：具有互換性的有證參考物質(zhì)，公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測量程序賦值的臨床樣本。不可采用產(chǎn)品校準(zhǔn)品、申報(bào)試劑檢測系統(tǒng)定值的質(zhì)控品進(jìn)行準(zhǔn)確度評價(jià)。唾液酸測定試劑暫無國家標(biāo)準(zhǔn)品和國際參考品，申請人可采用方法學(xué)比對的方式或回收試驗(yàn)的方法進(jìn)行研究。

4.5精密度

應(yīng)根據(jù)各測量條件對檢測結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評價(jià)，包括重復(fù)性、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室間精密度和批間（lot-to-lot）精密度。

精密度研究用樣本一般為臨床實(shí)際檢測樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個(gè)水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點(diǎn)檢測，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。

4.6空白限、檢出限和定量限

定量檢測體外診斷試劑對樣本濃度下限的檢出能力指標(biāo)包括空白限（LoB）、檢出限（LoD）及定量限（LoQ）。申請人可參考《定量檢測試劑分析性能評估注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》以及國內(nèi)外相關(guān)文件根據(jù)產(chǎn)品的具體情況選擇適用的方法進(jìn)行檢出能力的研究，如產(chǎn)品不適用于LoB、LoD和LoQ的概念，應(yīng)提供充分說明。

4.7分析特異性

申請人應(yīng)充分考慮常見的內(nèi)源性干擾、外源性干擾和已有報(bào)道的干擾物質(zhì)等對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響。建議結(jié)合唾液酸測定試劑適用樣本類型、反應(yīng)體系的具體特點(diǎn)研究潛在的干擾的物質(zhì)。常見的干擾的物質(zhì)包括但不限于以下物質(zhì)，申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇潛在的干擾物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。

潛在的常見內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。

潛在的常見外源性干擾物質(zhì)應(yīng)包含藥物及其代謝物（抗病毒藥物），已有文獻(xiàn)報(bào)道唾液酸是人體內(nèi)細(xì)菌和病毒的受體，病原體通過和宿主中的唾液酸結(jié)合在宿主細(xì)胞中增殖。一些抗病毒藥物通過靶向宿主唾液酸和靶向病毒與受體結(jié)合的區(qū)域來抗病毒，如唾液酸裂解酶類和唾液酸衍生物類抗病毒藥物?？共《舅幬飱W司他韋是一種唾液酸酶抑制劑，通過抑制從宿主細(xì)胞上釋放病毒所必需的唾液酸酶從而阻止病毒感染的傳播，已在臨床上廣泛應(yīng)用[2]。

4.8線性區(qū)間及可測量區(qū)間

4.8.1線性區(qū)間

線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制較預(yù)期線性區(qū)間更寬的9個(gè)左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個(gè)樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測次數(shù)。采用重復(fù)檢測均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。

當(dāng)驗(yàn)證試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制覆蓋整個(gè)線性區(qū)間的至少5個(gè)不同濃度的樣本，每個(gè)樣本至少重復(fù)檢測2次。

4.8.2測量區(qū)間

測量區(qū)間，也稱分析測量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測量區(qū)間。

如對超出測量區(qū)間濃度的樣本可進(jìn)行稀釋后檢測，應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的可報(bào)告區(qū)間。測量區(qū)間的研究可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)采用合適的方法進(jìn)行研究。

4.9試劑空白

試劑空白包括試劑空白吸光度與試劑空白吸光度變化率（如適用）。在特定溫度、波長、光徑條件下，記錄測試啟動(dòng)時(shí)的吸光度（A1）或一段時(shí)間（t）后的吸光度（A2），A2測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測定值；計(jì)算出吸光度變化值（｜A2-A1｜/t）（t為測量時(shí)間間隔）即為試劑空白吸光度變化率。

4.10分析靈敏度

用已知濃度的樣本進(jìn)行測試，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值（ΔA）或吸光度變化（ΔA/min）即為本產(chǎn)品的分析靈敏度。

5.參考區(qū)間確定資料

申報(bào)產(chǎn)品可以建立自己的參考區(qū)間或驗(yàn)證參考區(qū)間，但都要確保參考區(qū)間的可溯源性，記錄確定參考區(qū)間的所有步驟，包括參考個(gè)體的選擇、分析前因素、樣本檢測以及統(tǒng)計(jì)分析方法等?？蓞⒖肌扼w外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》進(jìn)行參考區(qū)間的建立或驗(yàn)證。因唾液酸在不同人群中的意義不一致，應(yīng)對不同年齡段和不同性別的人群的參考區(qū)間進(jìn)行顯著性分析，如有必要因建立不同人群的參考區(qū)間。

6.穩(wěn)定性研究

主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）、使用穩(wěn)定性以及運(yùn)輸穩(wěn)定性等。申請人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案，同時(shí)應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進(jìn)行研究。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、過程、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。

6.1實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。明確儲(chǔ)存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

6.2使用穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時(shí)提交復(fù)溶穩(wěn)定性（凍干粉）、開瓶穩(wěn)定性及機(jī)載穩(wěn)定性研究資料等。如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

6.3運(yùn)輸穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。同時(shí)說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。

7.    其他資料

7.1反應(yīng)體系（如需提供）

反應(yīng)體系研究資料包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法等。

7.2 主要原材料研究資料和生產(chǎn)工藝研究資料（如需提供）

主要原材料的研究資料包括主要原材料的來源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書，主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗(yàn)資料。如涉及企業(yè)參考品，還應(yīng)提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來源、組成、量值確認(rèn)等。

生產(chǎn)工藝的研究資料主要為生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

7.3三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

提供三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和（或）質(zhì)控品，還應(yīng)提供校準(zhǔn)品的賦值記錄和質(zhì)控品的定值記錄。

7.4證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床評價(jià)資料

根據(jù)體外診斷試劑臨床評價(jià)的相關(guān)要求，該項(xiàng)目已列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》，申請人可按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行臨床評價(jià)。

如無法按要求進(jìn)行臨床評價(jià)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)；如預(yù)期用途超出豁免目錄中的描述，也應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)使用人員正確操作、臨床醫(yī)生準(zhǔn)確理解和合理應(yīng)用試驗(yàn)結(jié)果的重要技術(shù)性文件。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，對唾液酸測定試劑盒（酶法）說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明。

1.【產(chǎn)品名稱】

試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：唾液酸測定試劑盒（乳酸脫氫酶法）

2.【包裝規(guī)格】

2.1包裝規(guī)格應(yīng)明確裝量（如：××mL；××人份）；

2.2帶有校準(zhǔn)品或質(zhì)控品應(yīng)明確標(biāo)識(shí)；

2.3不得多于產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格；

2.4如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機(jī)型，應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。

3.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

3.1說明試劑盒用于體外定量檢測人血清、血漿或全血等樣本中的唾液酸的含量，臨床上可作為一種非特異性炎癥指標(biāo)之一。同時(shí)應(yīng)明確與目的檢測物相關(guān)的臨床適應(yīng)證背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

3.2唾液酸異常情況常見于哪些疾病，陰性或陽性、升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。

3.3作為支持性資料，申請人應(yīng)在注冊申報(bào)資料中提供有關(guān)臨床適應(yīng)證背景的文獻(xiàn)資料，并將文獻(xiàn)名稱列入說明書的參考文獻(xiàn)中。

4.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示。

例如：血清中的SA受神經(jīng)氨酸苷酶的作用，形成N-乙酰神經(jīng)氨酸，進(jìn)而在NANA-醛縮酶的作用下生成丙酮酸和N-乙酰甘露糖胺；其中丙酮酸與NADH在乳酸脫氫酶（LDH）作用下生成乳酸和NAD+，引起340nm波長下吸光度的下降。通過測定340nm波長下的吸光度變化，與經(jīng)過同樣處理的校準(zhǔn)品比較，即可計(jì)算出樣品中SA的含量。

5.【主要組成成分】

5.1對于產(chǎn)品中包含的試劑組分：

5.1.1說明名稱、數(shù)量及裝量，如果對于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活性及其他特性。必要時(shí)，明確組分在基質(zhì)中的濃度、比例等信息。

5.1.2對于多組分試劑盒，明確說明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

5.1.3如盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。

5.2對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗(yàn)必需的試劑組分，說明書中應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

5.3對于校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（若配有）：

5.3.1說明校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的濃度水平、核心反應(yīng)成分及其生物學(xué)來源，明確基質(zhì)、防腐劑等。

5.3.2注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性，溯源性資料應(yīng)寫明溯源的最高級(jí)別（如有標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物質(zhì)，應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物質(zhì)的發(fā)布單位及編號(hào)）。

5.3.3注明質(zhì)控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值。質(zhì)控品應(yīng)明確靶值和可接受范圍。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

6.1對試劑的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性（如有）、開瓶穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

6.2不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單位。

7.【適用儀器】

7.1說明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。

7.2應(yīng)寫明具體儀器型號(hào)。

8.【樣本要求】

應(yīng)在以下幾方面進(jìn)行說明：

8.1適用的樣本類型。

8.2在樣本收集過程中的特別注意事項(xiàng)。

8.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。

8.4能夠保證樣本穩(wěn)定的儲(chǔ)存、處理和運(yùn)輸方法。

8.5重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長期）和運(yùn)輸條件等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對抗凝劑的要求（如草酸鹽既可與丙酮酸或乳酸發(fā)生競爭性抑制，又能與LDH及NADH或NAD+形成復(fù)合物。從而抑制催化的還原或氧化反應(yīng)。應(yīng)明確避免使用的提示）。特殊體液標(biāo)本還應(yīng)詳細(xì)描述對采集條件、保存液、容器等可能影響檢測結(jié)果的要求。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1試劑配制方法、注意事項(xiàng)；

9.2試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、測定主/副波長、比色杯光徑、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時(shí)間等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)；

9.3校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制；

9.4質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等；

9.5檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算：應(yīng)明確檢驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算方法，超出線性范圍的樣本應(yīng)進(jìn)行稀釋。

10.【參考區(qū)間】

分別說明不同人群的參考區(qū)間，如不同的樣本類型參考區(qū)間不一致，應(yīng)分開描述。此部分內(nèi)容應(yīng)包含參考區(qū)間確定的基本信息，包括：樣本量、參考人群特征（如性別、年齡、種族等）和參考區(qū)間確定采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說明可能對檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

12.1說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)。唾液酸存在于天然食物如燕窩、母乳、雞蛋、牛奶中，攝入以上食物可能會(huì)使血樣中唾液酸的含量短暫性升高，影響檢測結(jié)果。

12.2說明該檢驗(yàn)方法由于哪些原因會(huì)使測量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。如：干擾（內(nèi)源性干擾和外源性干擾）等，并量化干擾結(jié)果。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

說明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)，如空白限、檢出限、定量限、準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍等。

14.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

14.1本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

14.2本試劑盒僅供體外檢測使用，試劑中含有的化學(xué)成分應(yīng)說明接觸人體后產(chǎn)生不良的影響后果及應(yīng)急處理措施。

14.3采用不同方法學(xué)的試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋，建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報(bào)告中注明所用試劑特征（如參考值范圍或方法學(xué)）。

14.4有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項(xiàng)目的檢測。但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。

14.5樣本：對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待。

14.6其他有關(guān)唾液酸含量測定的注意事項(xiàng)。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào)，請解釋其代表的意義?？蓞⒖枷嚓P(guān)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0466.1《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》。

16.【參考文獻(xiàn)】

應(yīng)當(dāng)注明在編制說明書時(shí)所引用的參考文獻(xiàn)。

（六）質(zhì)量管理體系文件

主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息以及質(zhì)量管理體系核查文件等。

三、參考文獻(xiàn)

[1]郜金榮.分子生物學(xué)[M]:化學(xué)工業(yè)出版社,2011.

[2]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則: 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心通告2022年第32號(hào)[Z].

[3]王夢花,林小仙,琚萌萌等.唾液酸的制備和生物活性研究進(jìn)展[J].藥學(xué)研究,2022,41（09）:600-604.

[4]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則: 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心通告2022年第36號(hào)[Z].

[5]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄: 國家藥監(jiān)局通告2021年第70號(hào)[Z].

[6]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則: 國家藥監(jiān)局通告2021年第74號(hào)[Z].

[7]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則: 國家藥監(jiān)局通告2021年第72號(hào)[Z].

[8]國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心. 體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心通告2024年第1號(hào)[Z].