附件：腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）（2024年第23號）.doc

腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品
注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在為申請人進(jìn)行腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品的研發(fā)及注冊申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，以滿足技術(shù)審評的基本要求。同時(shí)有助于審評機(jī)構(gòu)對該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則系對腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品的一般要求。申請人應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，應(yīng)詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則系對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

包括申請表、術(shù)語和縮寫詞列表（如適用）、產(chǎn)品列表、既往溝通記錄（如適用）、主文檔授權(quán)信（如適用）以及符合性聲明等，應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求及說明》的要求。按照填表要求填寫申請表，以表格形式列出擬申報(bào)產(chǎn)品的型號、規(guī)格、結(jié)構(gòu)及組成、附件，以及每個(gè)型號規(guī)格的標(biāo)識。

（二）綜述資料

1.概述

描述申報(bào)產(chǎn)品通用名稱及其確定依據(jù)、管理類別、分類編碼、適用范圍等。該產(chǎn)品屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中14注輸、護(hù)理和防護(hù)器械目錄下08可吸收外科敷料（材料）項(xiàng)下02可吸收外科防粘連敷料，按照第三類醫(yī)療器械管理。

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》及有關(guān)規(guī)定。

依據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》等文件，不同性狀的產(chǎn)品（如薄膜、凝膠或溶液等），建議劃分為不同注冊單元。產(chǎn)品配方不同建議劃分為不同注冊單元。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品性狀（薄膜、凝膠或溶液等）、規(guī)格尺寸或裝量（如適用）、產(chǎn)品組成成份[主體成分、改性劑及全部輔料（包括溶劑）]及組成比例、各組分的化學(xué)名稱、分子結(jié)構(gòu)式、各組分在產(chǎn)品中的功能、產(chǎn)品作用原理、適用部位、預(yù)期用途、技術(shù)性能指標(biāo)、規(guī)格型號劃分的依據(jù)等。與產(chǎn)品配套使用的器械（如有）應(yīng)說明其結(jié)構(gòu)組成、尺寸及原材料信息、與產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中的配合使用情況。

3.型號規(guī)格

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別，說明型號規(guī)格表述方式中每一字母、數(shù)字或符號的代表含義。應(yīng)當(dāng)采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表對各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等加以描述。

4.包裝說明

說明產(chǎn)品的包裝層次，明確產(chǎn)品各層次包裝的材料信息；特別應(yīng)當(dāng)說明其無菌屏障系統(tǒng)的材料信息。

5.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于參考的同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。申請人應(yīng)綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。列表比較說明申報(bào)產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。

6.適用范圍和禁忌證

可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求，進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌證，描述其為一次性使用醫(yī)療器械，并說明預(yù)期與其配合使用的產(chǎn)品。

（1）適用范圍：應(yīng)當(dāng)明確具體的適用范圍。

（2）預(yù)期使用環(huán)境：明確預(yù)期使用的地點(diǎn)（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

（3）適用人群：說明該器械目標(biāo)患者人群信息，以及不適宜應(yīng)用的某些疾病、情況或特定人群（如適用）。

（4）禁忌證（如適用）。

7.申報(bào)產(chǎn)品上市歷史

如適用，提交申報(bào)產(chǎn)品在各國家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時(shí)間、銷售情況。如有不良事件和召回，分別對申報(bào)產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時(shí)間、申請人采取的處理和解決方案、相關(guān)部門的調(diào)查處理情況等進(jìn)行描述。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料是對可吸收防粘連產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理過程及其評審結(jié)果予以記錄所形成的資料，制定該文件時(shí)，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等因素。

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評定，以及與產(chǎn)品受益相比綜合評價(jià)套包風(fēng)險(xiǎn)可接受的文件，并說明對于每項(xiàng)已判定危害的下列各個(gè)過程的可追溯性。

常見風(fēng)險(xiǎn)因素包括但不限于：原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害（如材料或材料來源變化、原材料純度變化）、生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害（如不期望的加工助劑殘留、生產(chǎn)環(huán)境潔凈度）、產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)因素（如未按照產(chǎn)品說明書使用、超適應(yīng)證使用）、滅菌過程可能產(chǎn)生的危害（如滅菌方式對產(chǎn)品不適宜、滅菌不完全）、產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害（如包裝破損、標(biāo)識不清）等。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應(yīng)符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品功能性和安全性的性能指標(biāo)與檢驗(yàn)方法。對產(chǎn)品安全有效性相關(guān)、可以客觀判斷的技術(shù)參數(shù)和功能，以及特殊設(shè)計(jì)、性能和結(jié)構(gòu)，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品技術(shù)要求中的檢驗(yàn)方法均應(yīng)為已驗(yàn)證的方法。

產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確產(chǎn)品型號規(guī)格并闡明各型號規(guī)格之間的區(qū)別和劃分依據(jù)，提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及示意圖。明確產(chǎn)品各組件的原材料，與人體直接或間接接觸的部件，應(yīng)寫明其原材料牌號或者應(yīng)符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。列明產(chǎn)品性狀（薄膜、凝膠、溶液）、組成成分、成分鑒別、滅菌方法、有效期等信息。

常見的通用技術(shù)指標(biāo)包括以下項(xiàng)目：

（1）物理性能：產(chǎn)品尺寸和裝量、外觀和形態(tài)、薄膜的厚度(如適用)、凝膠和溶液的粘度等。

（2）化學(xué)性能：重金屬殘留、酸堿度、不期望物質(zhì)殘留（考慮原材料及生產(chǎn)過程中可能引入的不期望物質(zhì)殘留，如有必要需列入產(chǎn)品技術(shù)要求）等。

（3）配套使用的器械性能要求（如適用）。

（4）無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素。

4.檢驗(yàn)報(bào)告及典型性樣品

注冊申請人應(yīng)提供符合醫(yī)療器械注冊申報(bào)法規(guī)文件要求的檢驗(yàn)報(bào)告。若申報(bào)的產(chǎn)品包括多個(gè)型號，選取檢驗(yàn)的典型性型號應(yīng)當(dāng)能代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。如被檢型號產(chǎn)品無法覆蓋本注冊單元，應(yīng)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。

5.研究資料

根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述，逐項(xiàng)描述所開展的研究，概述研究方法和研究結(jié)論。

應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、技術(shù)特征、性能指標(biāo)及制定依據(jù)、生物學(xué)特性研究、滅菌研究等，內(nèi)容至少應(yīng)包含但不限于以下方面：

5.1設(shè)計(jì)特征及工作原理

應(yīng)列明產(chǎn)品各組件的名稱、材料、結(jié)構(gòu)和功能，提交各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的工作原理、途徑。明確防粘連產(chǎn)品的組成成分及各組分的化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)及其在產(chǎn)品中體現(xiàn)的功能。列明配套器械的結(jié)構(gòu)組成、工作原理。

應(yīng)闡明產(chǎn)品可以防粘連的作用機(jī)理，并提供支持性科學(xué)資料。不同組織解剖部位，應(yīng)考慮產(chǎn)品降解的時(shí)間與臨床粘連形成關(guān)鍵時(shí)間是否匹配，還要考慮產(chǎn)品在組織表面的物理存留時(shí)間及劑量與臨床粘連形成關(guān)鍵時(shí)間是否匹配。

5.2產(chǎn)品性能研究

注冊申請人應(yīng)提供產(chǎn)品性能研究資料。包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的理由及理論基礎(chǔ)。應(yīng)使用客觀（定量）的測定方法詳細(xì)并充分的表征產(chǎn)品的獨(dú)有、顯著特性。

產(chǎn)品的使用性能均應(yīng)進(jìn)行研究和驗(yàn)證，其結(jié)果應(yīng)能證明符合臨床使用要求。應(yīng)描述產(chǎn)品的關(guān)鍵物理性質(zhì)。根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)制定檢測項(xiàng)目。性能研究項(xiàng)目宜考慮但不限于附錄表所列項(xiàng)目。

提供產(chǎn)品的外觀、尺寸或裝量、形態(tài)、組成成分等信息。如果產(chǎn)品為薄膜，物理性能可包括外觀、尺寸、單位重量、厚度、與組織的貼合性、舒適度、撕拉性能等。如果產(chǎn)品是凝膠或液體，物理性能可包括裝量、顏色、粘度、與組織的粘性和滯留性、流動性。

提供化學(xué)性能研究資料，如成分鑒別、重金屬殘留、酸堿度、不期望物質(zhì)殘留等。如果產(chǎn)品中含某種聚合物，應(yīng)提供分子式、平均分子量以及分子量分布的測定值（如果能夠測定），適用時(shí)，推薦使用凝膠滲透色譜法測定。無論是原材料中殘留物、產(chǎn)品制備（生產(chǎn)）過程產(chǎn)生的化學(xué)殘留物、或者是產(chǎn)品制備（生產(chǎn)）過程中引入的化學(xué)物質(zhì)（不期望物質(zhì)），應(yīng)進(jìn)行分析和控制。必要時(shí)，應(yīng)對已滅菌終產(chǎn)品進(jìn)行浸提，對潛在的毒性污染物進(jìn)行分析和評價(jià)。

若申報(bào)產(chǎn)品帶有配套使用器械，還應(yīng)提供配套器械的性能研究資料，如配合使用性能、物理化學(xué)性能、相容性等。

5.3生物學(xué)特性研究

5.3.1原材料控制

原材料特性是產(chǎn)品最終質(zhì)量控制的重要因素。應(yīng)說明原材料的選擇依據(jù)，列明生產(chǎn)過程中所需全部材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、不銹鋼或合金牌號、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。

注冊申請人應(yīng)提供產(chǎn)品全部原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量控制資料，明確所使用原材料的質(zhì)量控制要求或標(biāo)準(zhǔn)、檢測方法，應(yīng)提供選材和質(zhì)量控制要求確定的依據(jù)。應(yīng)控制材料（組分）的質(zhì)量如：外觀、粘度（如適用）、平均分子量、pH值、有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)含量，以及微粒物質(zhì)（如適用）等。應(yīng)當(dāng)對共聚物（如適用）進(jìn)行分析，以確定（評價(jià)）產(chǎn)品的均一性。對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體的預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。

提供從原材料至成品的全部制備過程（包括生產(chǎn)過程）。說明產(chǎn)品的化學(xué)配方和生產(chǎn)工藝。說明制備產(chǎn)品所使用的非參與化學(xué)反應(yīng)成分、反應(yīng)成分（包括催化劑、固化劑和反應(yīng)中間體等）。

5.3.2生物相容性研究

生物學(xué)評價(jià)資料應(yīng)當(dāng)包括：生物相容性評價(jià)的依據(jù)、項(xiàng)目和方法；產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)；實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證；對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)。建議按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)》、YY/T 1775.1《可吸收醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：可吸收植入物指南》，以及產(chǎn)品與人體接觸方式、接觸時(shí)間等進(jìn)行生物相容性評價(jià)，提供生物學(xué)評價(jià)文件。

通常情況下，與組織接觸24小時(shí)—30天的產(chǎn)品應(yīng)考慮的生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)包括細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、亞急性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性、材料介導(dǎo)的致熱性。

如需開展植入、亞慢性毒性研究，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途和潛在的累積作用時(shí)間制定植入、亞慢性毒性試驗(yàn)方案，材料的植入部位、植入時(shí)間應(yīng)模擬臨床使用的實(shí)際情況。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，試驗(yàn)劑量應(yīng)高于在體內(nèi)可檢測水平。試驗(yàn)材料應(yīng)植入到預(yù)期使用部位或具有臨床代表性的適宜組織部位，評價(jià)時(shí)間應(yīng)截止到材料被動物體完全吸收為止，須監(jiān)測動物的全身毒性和植入部位的局部反應(yīng)以及大體病理學(xué)和組織病理學(xué)結(jié)果。

若有必要，建議進(jìn)行慢性毒性和致癌性研究。對于某些材料，如某些生物相容性項(xiàng)目沒有必要進(jìn)行測試，應(yīng)提供足夠的理由或證據(jù)說明。但對其他一些材料，根據(jù)材料性質(zhì)，可能需要增加測試項(xiàng)目。在進(jìn)行臨床研究之前，應(yīng)完成所有的臨床前安全性研究，致癌性、生殖系統(tǒng)和發(fā)育毒性試驗(yàn)可能除外。這些除外的項(xiàng)目取決于遺傳毒性試驗(yàn)的結(jié)果、是否有可能發(fā)生生殖和發(fā)育毒性以及產(chǎn)品的預(yù)期用途。如果預(yù)期用途是提高生育能力，應(yīng)進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。

（1）安全劑量范圍

在所有生物相容性和毒性測試中，試驗(yàn)中的產(chǎn)品劑量都應(yīng)反映用于人體預(yù)期使用劑量合理的安全范圍。通常，應(yīng)選擇一系列劑量進(jìn)行動物試驗(yàn)，直至劑量達(dá)到人體最高用量的10倍。如達(dá)不到上述安全劑量范圍，應(yīng)證明人體暴露量大于十分之一的動物試驗(yàn)觀察中無不良反應(yīng)劑量的合理性。

（2）阻礙或延遲愈合研究

減少粘連形成可能延遲和阻礙期望的愈合過程，動物試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)評價(jià)這種情況。在縫線拆除后，位于縫合或吻合部位的防粘連產(chǎn)品不應(yīng)降低組織支持強(qiáng)度。本試驗(yàn)可以在有效性研究中設(shè)計(jì)并增加專門觀察指標(biāo)。

（3）感染研究

應(yīng)測試防粘連材料接種細(xì)菌后對敗血癥的發(fā)生是否有促進(jìn)作用，發(fā)生這種情況的原因可能是防粘連材料刺激細(xì)菌生長、抑制抗生素?cái)U(kuò)散到感染部位、與產(chǎn)品相關(guān)的感染性微生物由手術(shù)部位進(jìn)入血液循環(huán)途徑增多或其他未知機(jī)理導(dǎo)致的敗血癥。因此應(yīng)在防粘連材料存在和不存在的情況下分別給動物接種多種消化道微生物的混合物，針對死亡率和膿腫形成進(jìn)行評分，這一試驗(yàn)需達(dá)到一定的樣本量，并采用恰當(dāng)?shù)脑囼?yàn)方案，以確保試驗(yàn)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（4）生殖/發(fā)育毒性研究

當(dāng)需進(jìn)行生殖/發(fā)育毒性試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)使用兩個(gè)種屬的動物進(jìn)行生殖/發(fā)育毒理學(xué)（畸型學(xué)）研究，評價(jià)防粘連材料對排卵/精子形成、受孕、胚胎-胎兒毒性和致畸的潛在影響。應(yīng)對該類實(shí)驗(yàn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以便保證產(chǎn)品在預(yù)期時(shí)點(diǎn)（排卵/受孕、妊娠早期和晚期）下能達(dá)到最大接觸量，該最大接觸量是按照ADME（吸收、分布、代謝和排泄）研究得出的結(jié)果。

（5）致癌作用/轉(zhuǎn)移效應(yīng)

產(chǎn)品材料可能對惡性腫瘤的生長或轉(zhuǎn)移有局部和全身影響。如果產(chǎn)品的組成成分之前未在腹腔或盆腔中植入過，或者有理由懷疑其中一種材料可能影響惡性腫瘤細(xì)胞的生長或轉(zhuǎn)移，則應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)。如果產(chǎn)品預(yù)期可用于癌癥病人，則在臨床前研究中應(yīng)進(jìn)行腫瘤學(xué)試驗(yàn)。否則，產(chǎn)品應(yīng)禁用于已知或疑似惡性腫瘤病人。

（7）代謝動力學(xué)研究

應(yīng)進(jìn)行代謝動力學(xué)研究以確定產(chǎn)品的吸收、分布、代謝、排泄的途徑和機(jī)理及清除時(shí)間。如果產(chǎn)品能被代謝，或者轉(zhuǎn)化成可引起毒性的分子實(shí)體，代謝動力學(xué)研究應(yīng)明確每一種毒性成分隨時(shí)間變化和清除情況。研究應(yīng)清楚地表明毒性成分的最終去向。在進(jìn)行臨床研究前，代謝動力學(xué)或其他數(shù)據(jù)應(yīng)證實(shí)任何潛在毒性物質(zhì)都不會引起安全性擔(dān)憂。

（8）體外降解研究

申請人應(yīng)對產(chǎn)品進(jìn)行體外降解試驗(yàn)研究，降解研究報(bào)告應(yīng)說明所用材料、材料來源、研究設(shè)備、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)步驟、支持文獻(xiàn)等。

5.4生物源性材料的安全性研究

對于含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)生物安全性研究資料。

生物安全性研究資料應(yīng)當(dāng)包括：相應(yīng)材料或物質(zhì)的情況，組織、細(xì)胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源并說明生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和/或傳染性因子的工藝過程，提供有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料；說明降低免疫原性物質(zhì)的方法和/或工藝過程，提供質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料等。

5.5滅菌研究

應(yīng)提供產(chǎn)品滅菌信息：

滅菌方法（如：環(huán)氧乙烷、輻射滅菌、過濾滅菌）；滅菌周期的驗(yàn)證方法；無菌保證水平（SAL）（通常，對所有無菌產(chǎn)品均要求達(dá)到10-6的SAL水平，除非有不需要達(dá)到該水平的充分理由）；完整的包裝說明，包括密封方法。

參考滅菌相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（如 GB 18279 《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷》、GB 18280《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射》）等提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗(yàn)證資料、滅菌劑殘留量（如適用）研究資料。

5.6臨床前動物研究

應(yīng)在適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ蜕线M(jìn)行產(chǎn)品有效性研究，通過這些研究能合理的推論出對人體的有效性。動物研究也可以作為參考以更好地設(shè)計(jì)臨床研究方案。動物研究應(yīng)盡可能的體現(xiàn)手術(shù)方法（開放性手術(shù)、腔鏡下手術(shù)）、特定手術(shù)部位（如：在體壁和內(nèi)臟之間、腸袢周圍）、粘連的類型（如：新生粘連形成、原有粘連的再粘連）、粘連的評價(jià)方式（如：評分、發(fā)生率、廣泛程度、嚴(yán)重程度），以及擬在人體臨床研究中的產(chǎn)品使用方法。

這些研究應(yīng)進(jìn)行良好設(shè)計(jì)并設(shè)立對照組，以便顯示產(chǎn)品組與對照組之間具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。植入后發(fā)生的任何感染都應(yīng)報(bào)告并對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。應(yīng)對預(yù)期用于人體的各不同劑量組進(jìn)行比較。還應(yīng)提供對所使用動物模型的基本原理及其局限性的簡要討論。

申請人應(yīng)闡明試驗(yàn)中選擇的有效性終點(diǎn)觀察時(shí)間與粘連形成的臨床匹配性。

5.7其他資料

結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)，證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。對于一次性使用的醫(yī)療器械，還應(yīng)當(dāng)提供證明其無法重復(fù)使用的支持性資料。

6.穩(wěn)定性研究

6.1貨架有效期

應(yīng)提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證資料。在穩(wěn)定性研究中應(yīng)監(jiān)測整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)。

若選擇加速老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，應(yīng)說明所用加速條件的合理性。例如，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和升高溫度情況下的降解機(jī)制應(yīng)該是等效的，即溫度改變而Arrhenius曲線的斜率保持不變。在不能證實(shí)等效性時(shí)，即不同溫度下可由不同機(jī)制引起產(chǎn)品失效。應(yīng)提交額外的合理性說明。應(yīng)將加速老化研究結(jié)果和實(shí)時(shí)研究結(jié)果進(jìn)行對比驗(yàn)證。

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可根據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633《最終滅菌醫(yī)療器械包裝》），提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。直接接觸產(chǎn)品的包裝容器建議參考直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。凝膠、溶液類產(chǎn)品可以參考原國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等指導(dǎo)原則進(jìn)行，提供相容性試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)。

6.2運(yùn)輸穩(wěn)定性

注冊申請人需提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過程中環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

（四）臨床評價(jià)資料

按照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件規(guī)定格式和內(nèi)容，提供相應(yīng)臨床評價(jià)資料。臨床試驗(yàn)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行設(shè)計(jì)，若在境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)，需符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，參考《醫(yī)療器械臨床評價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》編制臨床評價(jià)報(bào)告。同時(shí)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導(dǎo)原則》遞交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及相關(guān)資料。

由于腹腔、盆腔防粘連產(chǎn)品臨床評價(jià)涉及的因素非常復(fù)雜，目前尚無這類醫(yī)療器械公認(rèn)一致的臨床研究方案，但注冊申請人仍需在產(chǎn)品上市前提供科學(xué)有效的證據(jù)來證明器械的安全性和有效性。下文提供了一些臨床研究方案設(shè)計(jì)時(shí)需要考量的原則及關(guān)鍵點(diǎn)，供臨床研究方案設(shè)計(jì)者參考。

1.臨床研究計(jì)劃

1.1臨床研究方案

臨床研究方案應(yīng)包括：

·對產(chǎn)品預(yù)期用途的明確描述

·支持預(yù)期用途所需數(shù)據(jù)的臨床研究計(jì)劃

·研究假設(shè)

·安全性和有效性研究的評價(jià)終點(diǎn)

·在安全性評價(jià)方案中應(yīng)界定并分析所有不良事件

·建立在意向治療人群以及可評價(jià)人群基礎(chǔ)上的安全性和有效性評估計(jì)劃

·評價(jià)手段、方法（如：粘連評分標(biāo)準(zhǔn)、二次探查程序、視頻、功能測試、影像學(xué)評價(jià)等）

·納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

·病例報(bào)告表

·統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

·風(fēng)險(xiǎn)/受益分析

·知情同意書

·臨床終點(diǎn)觀察時(shí)間點(diǎn)的選擇依據(jù)

1.2預(yù)期用途

準(zhǔn)確地表述防粘連產(chǎn)品的預(yù)期用途。產(chǎn)品適應(yīng)證應(yīng)包括以下內(nèi)容：

·適用的粘連情況，如對新形成的粘連、對已經(jīng)存在的粘連、手術(shù)部位、非手術(shù)部位等

·目標(biāo)人群

·使用條件

·預(yù)期使用的解剖部位

·預(yù)期結(jié)果

預(yù)期用途決定臨床研究目的，臨床研究應(yīng)證明產(chǎn)品在特定的使用情況下對目標(biāo)人群的安全性和有效性。

腹腔、盆腔防粘連產(chǎn)品可分為兩類。一類是應(yīng)用于腹腔、盆腔局部，只以改變腹腔、盆腔術(shù)后局部粘連為目標(biāo)適應(yīng)證，不以（不宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)證的防粘連產(chǎn)品。一類是以（宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)證的防粘連產(chǎn)品。前者在臨床上可以在適當(dāng)條件下選擇適當(dāng)?shù)牟课挥贸?、核磁共振等無創(chuàng)方法評價(jià)產(chǎn)品的有效性（僅適用于在適當(dāng)條件下腹壁切口下），但應(yīng)進(jìn)行無創(chuàng)方法對粘連結(jié)果判定與實(shí)際粘連情況的關(guān)聯(lián)性研究。后者在臨床上可行的情況下，推薦使用腹腔鏡探查或二次開腹探查評價(jià)產(chǎn)品的有效性，也可以直接評價(jià)是否最終改善臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛），以評價(jià)產(chǎn)品的有效性。

預(yù)期用途應(yīng)有明確的臨床數(shù)據(jù)支持。對于防粘連產(chǎn)品，如何使用臨床研究中獲得的數(shù)據(jù)來推斷出產(chǎn)品的相關(guān)用途，取決于臨床研究中手術(shù)模型的選擇以及申請人提供的合理科學(xué)證據(jù)。

1.3可行性臨床研究

可行性臨床研究的目的是評估臨床研究方法以及對產(chǎn)品安全性和有效性進(jìn)行初步臨床研究。這種小型的、通常非隨機(jī)的、一個(gè)或兩個(gè)中心的可行性臨床研究是為了評價(jià)將在后續(xù)主要臨床研究中應(yīng)用的試驗(yàn)程序，為完善產(chǎn)品設(shè)計(jì)和使用方法提供依據(jù)，并為將來的研究人員提供原始經(jīng)驗(yàn)。可行性研究數(shù)據(jù)用于設(shè)計(jì)臨床研究方案和預(yù)估在臨床研究中的療效及樣本量。在防粘連產(chǎn)品可行性臨床研究中應(yīng)該明確下列事項(xiàng)：

·所申報(bào)器械的放置方法和位置

·在人體內(nèi)的吸收和清除的研究資料（如適用）

·在人體內(nèi)各解剖部位之間的差異性（如適用）

·對不同類型粘連的有效性

·產(chǎn)品的操作特點(diǎn)

·目標(biāo)人群

·使用條件

·初步安全性研究：發(fā)病率和死亡率，增加感染和改變傷口愈合

·臨床終點(diǎn)和臨床療效評價(jià)方法的靈敏度和特異性

產(chǎn)品可行性臨床研究階段對產(chǎn)品預(yù)期用途和適應(yīng)證的確定非常關(guān)鍵，建議在此研究階段其研究應(yīng)明確聚焦在清晰明確（非廣泛）的適應(yīng)證上，因?yàn)楫a(chǎn)品最終的適應(yīng)證是從可行性研究分析中得出。

并非所有臨床研究在進(jìn)行前均需要可行性研究，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品和已有的歷史數(shù)據(jù)和產(chǎn)品類型來決定。如果臨床前研究和/或臨床經(jīng)驗(yàn)足以解決可行性研究中要研究的問題，則可行性研究可以豁免。

1.4臨床研究

1.4.1研究目的

臨床研究的目的是獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)以支持預(yù)期用途。研究目的中應(yīng)明確預(yù)期用途的各個(gè)要素：目的、目標(biāo)人群和使用情況。如有多種預(yù)期用途，應(yīng)分別進(jìn)行明確闡述。

原則上，臨床研究必須對試驗(yàn)產(chǎn)品在所聲稱的預(yù)期用途或適應(yīng)證范圍的有效性和安全性進(jìn)行科學(xué)且充分的驗(yàn)證。評價(jià)方法和指標(biāo)應(yīng)與適應(yīng)證對應(yīng)。

1.4.2研究假設(shè)

研究假設(shè)是統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)。臨床研究應(yīng)具有一個(gè)或多個(gè)研究目標(biāo)及相應(yīng)明確的研究假設(shè)。包括：明確試驗(yàn)假設(shè)為非劣效檢驗(yàn)還是優(yōu)效性檢驗(yàn)，如何判定有效性；在安全性方面，試驗(yàn)應(yīng)能證明所申報(bào)產(chǎn)品比另一種治療方法更安全或同樣安全，以及如何評價(jià)產(chǎn)品的安全性；該產(chǎn)品應(yīng)用的目標(biāo)人群，具體使用情況及使用方法；所有統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)建立在有臨床顯著性差異的基礎(chǔ)上。

1.4.3研究終點(diǎn)

提供有效性科學(xué)證據(jù)的最直接方法是選擇恰當(dāng)?shù)呐R床結(jié)局，設(shè)計(jì)相關(guān)試驗(yàn)研究，評價(jià)（試驗(yàn)結(jié)果）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上和臨床上對粘連的相關(guān)發(fā)病率有顯著性的并且有臨床意義的影響或改變。然而，由于術(shù)后粘連導(dǎo)致的臨床結(jié)局如婦女不孕、由粘連引起的術(shù)后疼痛、總體發(fā)病率較低且具有時(shí)間關(guān)聯(lián)性的腸梗阻發(fā)生率具有多元性，因此由粘連導(dǎo)致的臨床結(jié)局在產(chǎn)品上市前就完成評價(jià)可能既不現(xiàn)實(shí)也較困難，而某些能立即測得且不易混淆的指標(biāo)（參數(shù)）能更合理地評價(jià)與粘連相關(guān)的臨床結(jié)局。

臨床研究終點(diǎn)應(yīng)該是：客觀的，可重復(fù)的，能夠?qū)δ繕?biāo)人群的臨床受益提供臨床合理的或生物學(xué)推斷合理的評估。臨床合理的或生物學(xué)推斷合理的評估包括：經(jīng)驗(yàn)證的多因子評分系統(tǒng)，有臨床意義的粘連發(fā)生率，基線無粘連的病人的術(shù)后粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度，具有臨床意義的粘連數(shù)量減少，基線有粘連的病人的術(shù)后粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度，可采用多種方式報(bào)告所觀察到的粘連發(fā)生率，如無粘連、患者的百分比、預(yù)期手術(shù)部位粘連的數(shù)量。

對于粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度的評分和報(bào)告可采用不同的方式及術(shù)語。預(yù)定部位預(yù)定等級粘連標(biāo)準(zhǔn)化復(fù)合評分法目前不斷被完善和應(yīng)用，這種方法能提高每個(gè)研究內(nèi)部以及各個(gè)研究之間的可再現(xiàn)性。對于任何一種評分標(biāo)準(zhǔn)都必須指明所評分的解剖部位。如果采用的評分系統(tǒng)中使用了以下方法，也需要給出說明：評價(jià)粘連廣泛程度的方法，如用尺直接測量或者評估臟器被覆蓋的百分比，評價(jià)粘連嚴(yán)重程度的方法，將粘連發(fā)生率、嚴(yán)重程度和廣泛程度評分納入有意義的復(fù)合評分的方法。

目前，對于具有臨床顯著意義的粘連減輕程度還沒有一致的標(biāo)準(zhǔn)。另外，對于特定解剖部位的粘連減輕、粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度的減輕是否具有顯著臨床意義的信息還非常有限。在設(shè)計(jì)臨床研究時(shí)，應(yīng)仔細(xì)考慮所有這些因素（粘連減輕的程度和部位）。應(yīng)根據(jù)研究終點(diǎn)所表明的粘連減輕程度討論其臨床相關(guān)性。

1.4.4評價(jià)方法

以下用于評價(jià)粘連減輕的方法中，有些是目前正在使用的，有些還需要進(jìn)一步測試和完善。不同的方法都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。申請人應(yīng)對所選擇的評價(jià)方法是否適用于此項(xiàng)臨床研究進(jìn)行闡述。

1.4.4.1二次探查手術(shù)

對于以（宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)證的防粘連產(chǎn)品，通過開腹手術(shù)或腹腔鏡進(jìn)行二次探查是目前評價(jià)腹腔、盆腔中粘連形成或減少的主要方法。它的優(yōu)點(diǎn)是直接目視檢查，手術(shù)操作能完全探查腹腔、盆腔并評價(jià)其粘連嚴(yán)重程度。如，膜狀、較牢固、堅(jiān)固，并提供可同時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療的機(jī)會。但使用二次探查手術(shù)時(shí)需要解決以下問題：二次手術(shù)過程引起的潛在的非預(yù)見性的疾病，此類手術(shù)對個(gè)體受試者的潛在受益（或非受益）相關(guān)倫理學(xué)問題，盲法問題，與研究人員偏倚有關(guān)的問題

1.4.4.2視頻記錄

二次探查手術(shù)評價(jià)經(jīng)常附加要求視頻記錄，以提供對手術(shù)過程的永久記錄，并為獨(dú)立第三方對盲法的審查提供工具。隨著技術(shù)的進(jìn)步，這種方法的使用高度依賴于記錄的質(zhì)量和可靠性。視頻記錄應(yīng)是完整的，并具有足夠好的視覺質(zhì)量，從而能夠準(zhǔn)確地評價(jià)粘連的數(shù)量和質(zhì)量，以及評價(jià)手術(shù)對這些粘連可能產(chǎn)生何種影響。使用視頻記錄時(shí)需要考慮的一個(gè)重要事項(xiàng)是，病人與病人之間腹部評價(jià)的方法必須是一致的（如：以同樣的順序評價(jià)手術(shù)部位，評價(jià)的時(shí)間相同），以減少可能產(chǎn)生的偏倚。

1.4.4.3影像學(xué)評價(jià)

對于應(yīng)用于腹腔、盆腔局部，只以改變腹腔、盆腔術(shù)后局部粘連為目標(biāo)適應(yīng)證，不以（不宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)證的防粘連產(chǎn)品，臨床上可以在適當(dāng)條件下選擇適當(dāng)?shù)牟课挥贸?、核磁共振等無創(chuàng)的影像學(xué)評價(jià)方法評價(jià)防粘連產(chǎn)品的有效性。但應(yīng)進(jìn)行無創(chuàng)方法對粘連結(jié)果判定與實(shí)際粘連情況的關(guān)聯(lián)性研究。

1.4.4.4功能性評價(jià)

當(dāng)防粘連產(chǎn)品用于骨骼肌時(shí)，功能測試在評價(jià)粘連程度減輕中顯示出巨大的潛力。然而，目前在腹腔—盆腔中的應(yīng)用還比較少。將來可能開發(fā)出測定腸道活動性的新方法和測試胃腸道和婦科器官系統(tǒng)功能的其他方法，從而提供非創(chuàng)傷性的替代評價(jià)方法，但這些方法還需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

1.4.4.5評價(jià)臨床結(jié)局

對于以（宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)證的防粘連產(chǎn)品，也可以對臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛的發(fā)病率）進(jìn)行評價(jià)。

1.4.5注意事項(xiàng)

臨床研究方案中應(yīng)有以下方面的詳細(xì)描述：所評價(jià)的解剖部位；進(jìn)行粘連評分的時(shí)間點(diǎn)；粘連的特性（發(fā)生率、嚴(yán)重程度、廣泛程度）、分級方法和計(jì)量方法，每個(gè)解剖部位的評價(jià)粘連的每個(gè)評分項(xiàng)的方法，如：腹腔鏡手術(shù)、開腹手術(shù)、視頻記錄、超聲、核磁共振；如果對于特定病人某些需要評價(jià)的解剖部位在解剖學(xué)上不存在或無法評價(jià)時(shí)，對解剖位置的計(jì)數(shù)（當(dāng)需要計(jì)數(shù)的解剖位置在特定病人中解剖學(xué)上不存在或無法評價(jià)時(shí)的計(jì)數(shù)方法）；對每個(gè)病人或每個(gè)治療組，其每個(gè)解剖部位的組合粘連特性評價(jià)方法；建立一種有效、可靠的粘連或粘連導(dǎo)致的發(fā)病情況的復(fù)合評分（適用時(shí)）方法。

1.4.6臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.4.6.1對照

原則上，對于可吸收防粘連產(chǎn)品均需進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，選擇同類已上市產(chǎn)品作為平行的對照組。應(yīng)利用最新的同行評議的文獻(xiàn)來證明對照方法的選擇是正確的。

1.4.6.2隨機(jī)

隨機(jī)應(yīng)在病人通過評估滿足術(shù)前及術(shù)中納入/排除標(biāo)準(zhǔn)之后及產(chǎn)品使用之前立即進(jìn)行。隨機(jī)的時(shí)間應(yīng)記錄在病例報(bào)告表上。建議通過中央隨機(jī)系統(tǒng)對病人進(jìn)行隨機(jī)分組，以確保病人的安全性和數(shù)據(jù)的完整性。

1.4.6.3盲法

應(yīng)該盡可能將來自于研究人員和患者的偏倚降到最低程度。對于使用安慰劑或陽性對照來說，由于測試組和對照組受試者之間的差異通常是比較明顯的，且通常情況下，從病人接受治療的角度來看，病人更愿意由同一名外科醫(yī)生來進(jìn)行首次手術(shù)和二次探查手術(shù)，所以研究者的盲法處理是存在問題的?？梢赃x擇一些方案來控制偏倚，包括經(jīng)盲法處理的獨(dú)立審查者來記錄手術(shù)視頻，或由不參與粘連評分的助手來取用產(chǎn)品/對照品。第三方盲法評價(jià)是一種被推薦的、普遍適用的方法，其概念是：由不參與手術(shù)的醫(yī)生（或研究者），通過影像等檢查結(jié)果，在不知道病人分組的前提下，在盲態(tài)下對粘連程度或其他終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行客觀評價(jià)的過程。應(yīng)在可行性研究階段評價(jià)上述或其他可能的方法。

1.4.6.4病人選擇標(biāo)準(zhǔn)

目標(biāo)人群應(yīng)由在特定使用情況下預(yù)期從產(chǎn)品的使用中受益的病人組成。臨床研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)確定能代表目標(biāo)群體的相關(guān)重要變量，如：年齡、性別、生育狀態(tài)、懷孕史，由粘連引起的腹腔－盆腔病史，如復(fù)發(fā)性腸梗阻、不育、疼痛，基線粘連水平，如無、輕微、中等、嚴(yán)重，以及輕微、中等、嚴(yán)重的定義，手術(shù)史，炎癥疾病史，重要器官功能障礙病史，手術(shù)傷口分類：清潔、清潔-污染、污染、感染。

應(yīng)預(yù)先建立手術(shù)中的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)。某些排除條款，如活動性盆腔感染、糞便污染、非預(yù)期的惡性腫瘤以及廣泛的粘連等，可能直到手術(shù)才能獲知。應(yīng)考慮排除正在接受某些非預(yù)期手術(shù)的病人，如輸卵管或卵巢摘除手術(shù)，因?yàn)榇祟愂中g(shù)可能使粘連評估復(fù)雜化，直到產(chǎn)品或?qū)φ掌贩胖们安拍茈S機(jī)化分組。

1.4.6.5手術(shù)操作程序

描述使用防粘連產(chǎn)品的臨床操作時(shí)應(yīng)包括以下信息：何時(shí)、何地、以及如何使用，每位病人的最小和最大使用劑量，手術(shù)持續(xù)的時(shí)間，分離方法，可能的相關(guān)變量，如，失血量、手套使用等。

1.4.6.6隨訪

應(yīng)預(yù)先確定隨訪的期限、頻率和評價(jià)內(nèi)容。隨訪內(nèi)容應(yīng)適用于產(chǎn)品、手術(shù)過程和所要評價(jià)的終點(diǎn)。

1.4.6.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究方案中，必須包括按照統(tǒng)計(jì)學(xué)原則確定的樣本量計(jì)算依據(jù)。樣本量的確定應(yīng)該與研究方案中規(guī)定的主要終點(diǎn)指標(biāo)相對應(yīng)，對于預(yù)期療效的估計(jì)要有文獻(xiàn)支持。在方案中應(yīng)該明確寫出與試驗(yàn)?zāi)康膶?yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)，應(yīng)明確給出所有涉及樣本量計(jì)算的參數(shù)，例如，預(yù)期的療效水平、有臨床意義的非劣效（優(yōu)效）界值、檢驗(yàn)的顯著性水平和把握度等。同時(shí)，提供樣本量的計(jì)算公式，并對公式中對應(yīng)的參數(shù)進(jìn)行說明。方案中應(yīng)提供相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方案，包括預(yù)先制定的對以下問題的定義及方法。

（1）分析人群

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)的剔除或在原始數(shù)據(jù)上所進(jìn)行的任何處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

臨床研究的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。對于全分析集中的脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補(bǔ)方法應(yīng)在方案中予以說明，建議采用不同的缺失數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)方法進(jìn)行靈敏度分析，以評價(jià)缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響，如末次數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)法（Last Observation Carried Forward, LOCF）及最差值法（Worst Scenario Analyses）等。

主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析必須同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；對于基線描述和次要終點(diǎn)指標(biāo)也建議在全分析集和符合方案集的基礎(chǔ)上進(jìn)行，當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時(shí)，可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性，當(dāng)不一致時(shí)，應(yīng)對其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會影響試驗(yàn)的有效性分析。安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

（2）分析方法的選擇

臨床研究數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)方法。臨床研究方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值或目標(biāo)值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

對于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評價(jià)。通過將組間療效差的95%可信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的界值進(jìn)行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿足方案提出的假設(shè)。不能僅將p值作為對主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)的依據(jù)。

試驗(yàn)組與對照組基線變量間應(yīng)該是均衡可比的，如果基線變量存在組間差異，應(yīng)該分析基線不均衡可能對結(jié)果造成的影響；分析時(shí)還必須考慮中心效應(yīng)，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應(yīng)對結(jié)果造成的影響。

1.4.6.8病例報(bào)告表

病例報(bào)告表應(yīng)涵蓋研究各個(gè)階段的所有相關(guān)信息，包括病人的篩選、病人入組、初始治療階段、粘連評價(jià)和所有其他病人隨訪信息。應(yīng)該保留所有可行性研究及臨床研究的病歷及相關(guān)記錄，以便評價(jià)未納入病人的理由等試驗(yàn)相關(guān)問題。

對于手術(shù)步驟，病例報(bào)告表應(yīng)記錄可能對終點(diǎn)造成混淆的變量（協(xié)同變量），如：未經(jīng)清洗的手套、紗布和紙巾帶來的粉末所造成的異物；手術(shù)持續(xù)時(shí)間；失血量；粘連分離的數(shù)量和位置；粘連類型，如，新生或再形成；手術(shù)傷口分類：清潔、清潔-污染、污染、較臟。

1.4.6.9輸送裝置（如有）

應(yīng)在臨床方案中描述與防粘連產(chǎn)品同時(shí)使用的輸送裝置，并對研究人員和從業(yè)者培訓(xùn)相關(guān)信息。應(yīng)將輸送裝置納入產(chǎn)品安全性和有效性評價(jià)中。

1.4.6.10知情同意

病人須對以下內(nèi)容保持充分知情：新產(chǎn)品的安全性和有效性尚未確認(rèn)；在治療中粘連可能惡化；粘連可引起或增加某些疾病的發(fā)病率，如女性不育或疼痛；粘連可防治或減少某些疾病的發(fā)病率，如阻塞性吻合口滲漏；由剖腹手術(shù)術(shù)后粘連引起的小腸梗阻發(fā)生率大約為5％；如果使用二次探查，應(yīng)告知病人可能會產(chǎn)生的新風(fēng)險(xiǎn)；要生育的婦女應(yīng)在可行性研究時(shí)被排除，并告知該防粘連產(chǎn)品對生育能力的影響尚未確定。

1.4.6.11注意事項(xiàng)

（1）開腹手術(shù)對比腹腔鏡手術(shù)

通常應(yīng)分別用剖腹手術(shù)模型和腹腔鏡手術(shù)模型評價(jià)防粘連產(chǎn)品。剖腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)的粘連形成存在顯著的定量和定性差異，因此剖腹手術(shù)的研究數(shù)據(jù)可能無法準(zhǔn)確推斷到腹腔鏡手術(shù)模型上，反之亦然。

（2）惡性腫瘤

若將防粘連產(chǎn)品用于已知或新發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的患者時(shí)，應(yīng)預(yù)先進(jìn)行針對產(chǎn)品是否促進(jìn)腫瘤生長/轉(zhuǎn)移的臨床前研究和臨床研究。

1.4.6.12臨床風(fēng)險(xiǎn)/受益分析

合理的安全性和有效性保障建立在對風(fēng)險(xiǎn)/收益的科學(xué)分析基礎(chǔ)之上。為了進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/收益分析，收集完整、客觀和不偏倚的安全性和有效性數(shù)據(jù)非常關(guān)鍵。風(fēng)險(xiǎn)/受益分析應(yīng)基于對產(chǎn)品、相關(guān)數(shù)據(jù)和粘連形成與預(yù)防的科學(xué)機(jī)理的深入了解，分析應(yīng)盡可能客觀，并以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)指出產(chǎn)品使用過程中所有已知風(fēng)險(xiǎn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)，包括臨床手術(shù)操作所伴隨的風(fēng)險(xiǎn)，以及由于使用產(chǎn)品造成的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)單獨(dú)分析或組合分析這些風(fēng)險(xiǎn)。收益分析應(yīng)說明患者的潛在受益情況，包括有關(guān)不同患者人群可能存在受益差異的情況。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求。語言應(yīng)清晰、準(zhǔn)確，應(yīng)提供關(guān)于使用步驟、使用環(huán)境、禁忌證、注意事項(xiàng)的完整信息。同時(shí)，還應(yīng)滿足以下要求：

1.產(chǎn)品一般信息及結(jié)構(gòu)示意圖，包括產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成、產(chǎn)品主要原材料等。

2.進(jìn)口產(chǎn)品說明書中內(nèi)容應(yīng)忠實(shí)于原文，提交產(chǎn)品隨附的完整版原文說明書、標(biāo)簽及中文翻譯件。

3.產(chǎn)品適用范圍及相關(guān)性能介紹所宣稱內(nèi)容應(yīng)有充分的支持資料，不能夸大。

4.應(yīng)詳細(xì)說明所申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際應(yīng)用時(shí)具體的操作步驟，可以提供圖示。

5.在說明書中明確產(chǎn)品的禁忌證、針對產(chǎn)品特點(diǎn)的特殊注意事項(xiàng)、警示信息、可能的不良事件及處理措施等。

6.運(yùn)輸和儲存條件。企業(yè)確定的運(yùn)輸和儲存條件均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，特別是儲存的溫度和濕度，應(yīng)被產(chǎn)品有效期驗(yàn)證的條件所覆蓋。

7.其他應(yīng)載明的內(nèi)容。

（六）質(zhì)量管理體系文件

提供確保產(chǎn)品和質(zhì)量管理體系符合相關(guān)要求文件。說明生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表，對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。生產(chǎn)加工過程中所使用的添加劑、助劑等應(yīng)說明對殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)、毒性信息，并提供安全性評價(jià)報(bào)告；應(yīng)提供產(chǎn)品加工過程中以及終產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求。

若產(chǎn)品有多個(gè)研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場地的實(shí)際情況。

三、參考文獻(xiàn)

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[15]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（2018）：國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號[Z].

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附表：建議開展的性能研究項(xiàng)目