附件：肌酐測定試劑注冊技術(shù)審查指導原則（2020年第14號）.doc

肌酐測定試劑注冊技術(shù)審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對肌酐（Creatinine，Cr）測定試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對肌酐測定試劑的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特征對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。如申請人認為有必要增加本指導原則不包含的研究內(nèi)容，可自行補充。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料，相關(guān)人員應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準體系的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

肌酐測定試劑用于體外定量測定人血清、血漿或尿液中的肌酐含量。本指導原則僅適用于采用肌氨酸氧化酶法，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，在醫(yī)學實驗室進行肌酐定量測定所使用的臨床化學體外診斷試劑?；谄渌椒ǖ募◆麥y定試劑盒可參照本指導原則，但應根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的內(nèi)容是否適用，若不適用，應另外選擇適合自身方法學特性的研究步驟及方法。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），肌酐檢測試劑管理類別為Ⅱ類。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

血液中的肌酐來源包括從食物中攝取的外源性Cr（約占10%）和機體內(nèi)生成的內(nèi)源性Cr兩部分，血Cr幾乎全部經(jīng)腎小球濾過進入原尿，并且不被腎小管重吸收；機體內(nèi)Cr每日生成量幾乎保持恒定。因此，血中Cr濃度穩(wěn)定，測定血Cr濃度可反映腎小球的濾過功能。尿液肌酐由血液中肌酐經(jīng)腎小球濾出，不被腎小管重吸收。血、尿肌酐同時測定可用于計算內(nèi)生肌酐清除率，以評價腎小球濾過功能。

綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、產(chǎn)品描述、生物安全性評價、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品在國內(nèi)外上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應著重從方法學、臨床應用情況、申報注冊產(chǎn)品與目前市場上已獲批準的同類產(chǎn)品之間的異同方面進行介紹。應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》的相關(guān)要求。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）

主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標準及試驗驗證研究資料；質(zhì)控品（如包含）、校準品（如包含）的原料選擇、制備、質(zhì)控品定值過程及試驗資料；校準品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、試驗方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析等詳細資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝和反應體系的研究資料（如需提供）

主要工藝包括：配制、分裝等描述及確定依據(jù)，應包含產(chǎn)品的工藝流程圖和關(guān)鍵控制點；反應體系包括樣本采集及處理、樣本要求、樣本與試劑用量、反應條件（溫度、時間等）等研究資料。不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述。

（四）分析性能評估資料

申請人應當提交產(chǎn)品研制或成品驗證階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，對于每項分析性能的評價都應包括具體的研究內(nèi)容、試驗設(shè)計、研究方法、可接受標準、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法、研究結(jié)論等詳細資料。性能評估時應將試劑和所選用的校準品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗證的背景信息也應在申報資料中有所體現(xiàn)，包括試驗時間、地點、檢驗人員、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等。

性能評估應至少包括試劑空白吸光度、分析靈敏度、準確度、精密度、線性區(qū)間、分析特異性和其他影響檢測的因素。此處僅描述了性能評估的常規(guī)方法，申請人亦可采用其它合理方法，對產(chǎn)品性能進行研究（如檢測限等）。

1.試劑空白吸光度

用生理鹽水或其他指定溶液作為樣本在37℃、制造商規(guī)定的波長、1cm光徑條件下，測試試劑，測試所得吸光度即為試劑空白吸光度測定值，測定結(jié)果應符合要求。

2.分析靈敏度

試劑盒測試已知濃度為（100±10）μmol/L的被測物時，記錄試劑在37℃、制造商規(guī)定的波長、1cm光徑條件下的吸光度變化值。換算為100μmol/L的吸光度變化，結(jié)果應符合要求。

3.準確度

準確度的評價包括：相對偏差和比對試驗等方法，優(yōu)先選用相對偏差的方法

3.1相對偏差

建議優(yōu)先選用國家參考物質(zhì)或國際參考物質(zhì)，合理設(shè)置2—3個濃度，將其作為樣本進行檢測，每個樣本重復測定3次，測試結(jié)果記為（Xi），按公式（1）分別計算相對偏差（Bi），如果3次結(jié)果都符合要求，即判為合格。如果3次結(jié)果中有2次結(jié)果符合，1次結(jié)果不符合要求，則應重新連續(xù)測試20次，并分別按照公式（1）計算相對偏差，如果大于等于19次測試的結(jié)果符合要求，即判為合格，準確度符合要求。

式中：

Bi—相對偏差；

Xi—測量濃度；

T—參考物質(zhì)標示值。

3.2比對試驗

采用已公開發(fā)布的參考方法或國內(nèi)已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批待測樣本，從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對樣本測定結(jié)果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和對比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)控要求后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進行合理的統(tǒng)計學分析。

4.精密度

4.1重復性

申請人應對重復性指標的評價標準做出合理要求，對可能影響重復性的主要變量加以考慮，除申報產(chǎn)品本身的影響外，還應對檢測儀器、操作者、地點、時間等要素進行相應的考慮。

重復性的評估可在線性范圍內(nèi)選取低濃度和高濃度的樣本進行檢測，其中一個濃度樣本應為（100±10）μmol/L。在各種重復性條件下，分別重復測定樣本10次，計算10次測定結(jié)果的平均值（）和標準差（SD），根據(jù)公式（2）得出變異系數(shù)（CV），結(jié)果均應符合要求。

式中：

CV—變異系數(shù)；

SD—10次測量結(jié)果的標準差；

x—10次測量結(jié)果的平均值。

4.2批間差

用濃度為（100±10）μmol/L的待測樣本分別測試3個不同批號的試劑，每個批號測定3次，按公式（3）、公式（4）計算均值T和相對極差（R），相對極差應符合要求。

5.線性區(qū)間

建立試劑線性區(qū)間所用的樣本基質(zhì)應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的人血清（或其他人源樣本），且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。

建立一種定量測定方法的線性區(qū)間時，需在預期測定范圍內(nèi)選擇7—11個濃度水平。例如，將預期測定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)試驗結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，確定線性區(qū)間。

劑量—反應曲線的線性可用接近線性區(qū)間下限的低濃度樣本稀釋接近線性區(qū)間上限的高濃度樣本，混合成多個稀釋濃度（xi），分別測試試劑盒，每個稀釋濃度測試3次，分別求出測定結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（5）計算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r）。相關(guān)系數(shù)應符合要求。

稀釋濃度（xi）代入線性回歸方程，計算yi的估計值及yi與估計值的相對偏差或絕對偏差。相對偏差或絕對偏差應符合要求。

6.分析特異性

6.1交叉反應：驗證易產(chǎn)生交叉反應的其他結(jié)構(gòu)類似物，應至少驗證肌酸交叉反應情況?？刹捎眉兤肺镔|(zhì)分別添加到健康人樣本、參考區(qū)間附近樣本中的方式進行驗證。

6.2干擾物質(zhì)：驗證樣本中常見的干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、抗壞血酸等。待評價肌酐樣本濃度應至少包含臨近醫(yī)學決定水平（或正常參考區(qū)間上限）。使用醫(yī)學相關(guān)水平的干擾物質(zhì)濃度（建議為潛在最大濃度）分別進行添加，確定是否產(chǎn)生干擾。如有干擾，梯度稀釋干擾物并進一步確定可接受的干擾物質(zhì)的最高濃度水平，或產(chǎn)生干擾的濃度水平。應使用多份臨床樣本，每個樣本重復檢測不少于3次。申請人應描述干擾物質(zhì)的種類，說明樣本的制備方法及待測物的水平，以及不產(chǎn)生干擾的驗收標準。

藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇何種藥物及其濃度進行，已有文獻報道羥苯磺酸鈣和酚磺乙胺對肌酐的測定有明顯的負干擾作用，申請人應提供這兩種藥物對檢測結(jié)果影響的研究資料。建議將研究結(jié)果在說明書中進行說明。

7.校準品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如產(chǎn)品中包含）

校準品的研究應參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性》提供詳細的量值溯源性文件，內(nèi)容應包括量值溯源的方法和可接受標準，以及各個層次的量值傳遞和確認過程，并充分考慮不確定度的影響，校準品應首選與臨床樣本相同或相似的基質(zhì)，如存在差異，需要進行基質(zhì)效應評估。質(zhì)控品應提交在所有適用機型上進行的定值資料。

8.其他需注意問題

應當對多批產(chǎn)品進行性能評估，對結(jié)果進行統(tǒng)計分析。不同適用機型，應分別提交分析性能評估資料。如注冊申請中包含不同的包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進行分析或驗證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行上述項目評估的試驗資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

試劑盒的樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應對二者進行相關(guān)性研究以確認二者檢測結(jié)果的一致性。對于血漿樣本，申請人應對不同的抗凝劑進行研究以確認最適的抗凝條件以及抗凝劑是否會干擾檢測結(jié)果。不同樣本類型如血清和尿液應分別進行分析性能評估。

（五）參考區(qū)間確定資料

提供參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料。如不同性別或不同年齡段的參考區(qū)間不同，應保證建立單個參考區(qū)間的樣本數(shù)量符合統(tǒng)計學要求，不同類型的樣本如血清和尿液的參考區(qū)間應分別制定。若引用針對中國人群參考區(qū)間研究的相關(guān)權(quán)威指南，應明確說明出處，提交文獻資料并說明引用依據(jù)，應采用一定數(shù)量的臨床樣本對該參考區(qū)間進行驗證。說明書【參考區(qū)間】的相應描述應與參考區(qū)間研究結(jié)論保持一致。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

試劑的穩(wěn)定性可參考YY/T 1579-2018《體外診斷醫(yī)療器械-體外診斷試劑穩(wěn)定性評價》要求進行研究，包括實時穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性和使用穩(wěn)定性（包含在機穩(wěn)定性、復溶和開瓶穩(wěn)定性）等，申請人應至少提供3批試劑、多個時間點的實時穩(wěn)定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結(jié)論等，研究應涵蓋產(chǎn)品的主要性能指標，申請人應至少能提供在實際儲存條件下超過聲稱有效期的評價資料。試劑的穩(wěn)定性研究應注意選取代表性包裝規(guī)格進行研究（例如：校準品穩(wěn)定性應選取最易受影響的最小裝量）。凍干劑型應提供復溶穩(wěn)定性研究資料。

適用樣本的穩(wěn)定性研究應包括說明書推薦的所有樣本儲存條件下的有效期驗證，可以在合理溫度范圍內(nèi)選擇溫度點（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行分析驗證，從而確認不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應對凍融次數(shù)進行評價。樣本在不同儲存條件下的穩(wěn)定性期限若有相關(guān)文獻中已明確說明，亦可作為依據(jù)。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（七）臨床評價資料

根據(jù)《關(guān)于公布新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號），肌酐檢測試劑可免于進行臨床試驗，申請人可依照《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》開展評價。申請人如無法或不適于按照上述要求對產(chǎn)品進行臨床評價，則應按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》的要求開展臨床試驗。

下面僅對臨床試驗中的基本問題進行闡述。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準上市的同類產(chǎn)品作為對比試劑，對比試劑在預期用途、適用人群、樣本類型、檢測性能等方面應與試驗用體外診斷試劑（以下稱考核試劑）具有較好的可比性，與之進行對比試驗研究，證明考核試劑與已上市產(chǎn)品等效。

2.臨床試驗機構(gòu)的選擇

應在至少兩家于醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)備案管理系統(tǒng)中備案的臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗。臨床試驗機構(gòu)試驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個試驗中，考核試劑和對比試劑都應處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復性。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等多方面考慮，設(shè)計科學合理的臨床試驗方案。建議臨床前開展預試驗工作，最大限度地控制試驗誤差。各臨床試驗機構(gòu)的方案設(shè)置應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床試驗機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室承擔本試驗的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù)指導外，不得隨意干涉試驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床試驗都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各臨床試驗機構(gòu)選用的對比試劑應保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學分析。另外，考核試劑的樣本類型應不超越對比試劑的樣本類型。

臨床試驗方案必須獲得臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意。

4.受試者選擇

臨床試驗受試者應來自產(chǎn)品預期用途所聲稱的適用人群。樣本中待測物濃度應覆蓋考核試劑線性區(qū)間，且盡可能均勻分布。總體樣本數(shù)不少于200例，異常值樣本比例應不低于試驗總量的30%，同時符合統(tǒng)計學要求。應明確樣本儲存條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應明確抗凝劑的要求。試驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣本時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應考慮其影響。

如果考核試劑同時適用于多個樣本類型，具有可比性樣本如血清、血漿，可進行同源性比對。不同樣本類型如血清、尿液樣本，建議分別進行臨床試驗。

5.統(tǒng)計學分析

對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應選擇合適的統(tǒng)計方法，結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布等情況，建議統(tǒng)計學負責人選擇合理的統(tǒng)計學方法進行分析，統(tǒng)計分析應可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學差異。如相關(guān)分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析、配對t檢驗等。考核試劑和對比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應重點觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。在臨床試驗方案中應明確統(tǒng)計檢驗假設(shè)，即評價考核試劑與對比試劑是否等效的標準。

6.臨床試驗總結(jié)報告撰寫

臨床試驗總結(jié)報告應對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。具體撰寫內(nèi)容應符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則的通告》的要求。

（八）產(chǎn)品風險分析資料

對體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)、原材料的采購控制、生產(chǎn)、預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析、風險評價和相應的風險控制基礎(chǔ)上，形成風險管理報告。應當符合相關(guān)行業(yè)標準的要求。

風險分析應包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容：

預期用途錯誤包括：設(shè)計開始時未設(shè)定預期分析物、未作適用機型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。性能特征失效包括：精密度失效、準確度失效、特異性失效、穩(wěn)定性失效、測量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準失效。不正確的結(jié)果包括：配方錯誤、采購的原料未能達到設(shè)計要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應體系不正確、試劑與包裝材料不相容?？赡艿氖褂缅e誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標準操作，裝配過程組分、標簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲存或運輸不當，客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)置參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學試劑的化學污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應當在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)注冊申請人產(chǎn)品研制、前期臨床評價等結(jié)果，依據(jù)國家標準、行業(yè)標準及有關(guān)文獻，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則的通告》的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標和檢驗方法。

下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的相關(guān)標準和主要性能指標等相關(guān)內(nèi)容作簡要敘述。

1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性》

GB/T 29791.1—2013《體外診斷醫(yī)療器械制造商提供的信息標示第1部分：術(shù)語定義和通用要求》

GB/T 29791.2—2013《體外診斷醫(yī)療器械制造商提供的信息標示第2部分：專業(yè)用體外診斷試劑》

GB/T 26124—2011《臨床化學體外診斷試劑（盒）》

YY/T 1227—2014 《臨床化學體外診斷試劑（盒）命名》

YY/T 0638—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質(zhì)物中酶催化濃度賦值的計量學溯源性》

YY/T 1231—2014《肌酐測定試劑（盒）（肌氨酸氧化酶法）》

YY/T 1579—2018 《體外診斷醫(yī)療器械體外診斷試劑穩(wěn)定性評價》

YY/T 0466.1—2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》

YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》

2.性能指標

產(chǎn)品性能指標應至少包括外觀、裝量、空白吸光度、分析靈敏度、線性區(qū)間、重復性、批間差、準確度、穩(wěn)定性等，以上指標應至少符合YY/T 1231—2014《肌酐測定試劑（盒）（肌氨酸氧化酶法）》的要求。

校準品和質(zhì)控品的性能指標（如產(chǎn)品中包含）應至少包含外觀、裝量（干粉試劑可不做）、準確性、重復性、批內(nèi)瓶間差和穩(wěn)定性。凍干型校準品和質(zhì)控品還應包括含水量和復溶穩(wěn)定性。

（十）產(chǎn)品注冊檢驗報告

申請人應提交具有相應醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預評價意見。若有適用的國家標準品、參考品，應當使用國家標準品、參考品進行注冊檢驗，并符合相關(guān)要求。

（十一）產(chǎn)品說明書和標簽

1.說明書

說明書承載了產(chǎn)品預期用途、檢驗原理、檢測結(jié)果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》的要求，下面對肌酐測定試劑盒說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明。

1.1【產(chǎn)品名稱】

根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》中的命名原則，產(chǎn)品名稱通常由被測物質(zhì)的名稱、用途、方法或原理三部分組成，方法或原理部分應能體現(xiàn)具體反應原理，建議參考分類目錄或行業(yè)標準。例如：肌酐測定試劑盒（肌氨酸氧化酶法）。

1.2【包裝規(guī)格】

注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內(nèi)容均應采用中文進行表述。

1.3【預期用途】

應至少包括以下幾部分內(nèi)容：

1.3.1說明試劑盒用于體外定量測定血清、血漿或尿液中肌酐的含量。

1.3.2肌酐異常情況常見于哪些疾病，同時應明確與目的檢測物相關(guān)的臨床適應癥背景情況，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學解釋，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。

1.4【檢驗原理】

應結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢測原理的描述應結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進行描述：

如：樣本中的Cr在肌酐酶的催化下水解生成肌酸。在肌酸酶的催化下肌酸水解生成肌氨酸和尿素。肌氨酸在肌氨酸氧化酶的催化下氧化成甘氨酸、甲醛和H2O2，最后偶聯(lián)Trinder反應，比色法測定，反應形成的色素與肌酐的濃度成正比。反應式如下:

第一反應:消除內(nèi)源性物質(zhì)干擾反應

1.5【主要組成成分】

應明確以下內(nèi)容：

試劑盒提供的試劑組分的名稱、數(shù)量、每個組成成分在反應體系中的比例或濃度。明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

如產(chǎn)品中包含校準品和質(zhì)控品，應注明校準品的定值及其溯源性。應注明質(zhì)控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值單。

1.6【儲存條件及有效期】

應明確未開封的試劑生產(chǎn)日期、實際儲存條件及有效期，開封后的在機穩(wěn)定性或開瓶穩(wěn)定性。凍干粉試劑應明確復溶穩(wěn)定性。并應明確環(huán)境溫濕度、避光條件等。注：保存條件不應有模糊表述，如“常溫”、“室溫”。

1.7【適用儀器】

應明確可適用的具體品牌、型號的生化分析儀器。

1.8【樣本要求】

重點明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理、保存條件及保存期限，如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的要求（如：草酸鹽、檸檬酸鹽、EDTA鈉鹽對肌酐含量造成干擾，應避免使用）。如有尿液樣本，各廠家應對樣本測定給出具體方法，比如是否稀釋、稀釋方法等。應明確冷藏/冷凍樣本檢測前是否需恢復室溫，可凍融次數(shù)。

當待測樣本存在脂濁、嚴重黃疸、溶血時，對本方法有干擾，應盡量避免此類樣本。

1.9【檢驗方法】

詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：

1.9.1試劑配制方法、注意事項；

1.9.2試驗條件：溫度、時間、測定主/副波長、比色杯光徑、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應類型、反應方向、反應時間等以及試驗過程中的注意事項；

1.9.3校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制；

1.9.4質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等；

1.9.5檢驗結(jié)果的計算：應明確檢驗結(jié)果的計算方法，若申請人聲稱超出線性區(qū)間的樣本可進行稀釋后測定，則應提供樣本的最大可稀釋倍數(shù)研究資料，說明稀釋液類型。

1.10【參考區(qū)間】

應注明所有適用樣本類型的正常參考區(qū)間，并說明參考區(qū)間確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。

1.11【檢驗結(jié)果的解釋】

說明可能對檢驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，在何種情況下需要進行確認試驗。

1.12【檢驗方法的局限性】

1.12.1說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)。

1.12.2說明該檢驗方法由于哪些原因會使測量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。如：存在的干擾因素，明確膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、抗壞血酸及藥物等內(nèi)、外源性干擾物對測定的影響，同時列出干擾物的具體濃度。

1.13【產(chǎn)品性能指標】

至少應詳述以下性能指標：

1.13.1試劑空白吸光度；

1.13.2分析靈敏度；

1.13.3準確度；

1.13.4精密度（重復性和批間差）；

1.13.5線性區(qū)間（線性相關(guān)系數(shù)和線性偏差）；

1.13.6校準品、質(zhì)控品性能。（如包含）

1.14【注意事項】

應至少包括以下內(nèi)容：

1.14.1本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

1.14.2本試劑盒僅供體外檢測使用，試劑中含有的化學成分應說明接觸人體后產(chǎn)生不良的影響后果及應急處理措施。

1.14.3采用不同方法學的試劑檢測所得結(jié)果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學解釋，建議實驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告中注明所用試劑特征（如參考區(qū)間或方法學）。

1.14.4有關(guān)人源組分的警告，如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測。但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。

1.14.5樣本：對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。

1.14.6其他有關(guān)肌酐測定的注意事項。

1.15【標識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

1.16【參考文獻】

注明引用參考文獻，其書寫應清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

1.17【基本信息】

根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的相關(guān)要求編寫。

1.18【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

1.19【說明書核準日期及修改日期】

2.標簽

標簽中的內(nèi)容應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》，標簽中應至少載明：

2.1產(chǎn)品名稱和包裝規(guī)格；

2.2注冊人名稱、住所、聯(lián)系方式，進口醫(yī)療器械還應當載明代理人的名稱、住所及聯(lián)系方式；

2.3醫(yī)療器械注冊證號；

2.4產(chǎn)品批號；

2.5生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期；

2.6特殊儲存、操作條件或者說明；

2.7必要的警示、注意事項。

除以上內(nèi)容外，應在標簽中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”，標簽中的內(nèi)容不得多于說明書中的內(nèi)容，并應當與說明書中的內(nèi)容相符合。

三、審查關(guān)注點

（一）產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標的設(shè)定及檢驗方法是否符合相關(guān)行業(yè)標準的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。

（二）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）中對說明書的要求。

（三）分析性能評估指標及結(jié)果是否支持產(chǎn)品技術(shù)要求的確定；是否滿足本指導原則中各指標驗證的要求。

（四）參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合統(tǒng)計學的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（五）試劑的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（六）產(chǎn)品風險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求。

四、編寫單位

重慶市醫(yī)療器械技術(shù)審評認證中心。