國家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布椎間融合器同品種臨床評價(jià)注冊審查指導(dǎo)原則的通告（2023年第20號）

發(fā)布時(shí)間：2023-06-28

為進(jìn)一步規(guī)范椎間融合器醫(yī)療器械的管理，國家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《椎間融合器同品種臨床評價(jià)注冊審查指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

附件：椎間融合器同品種臨床評價(jià)注冊審查指導(dǎo)原則.doc

國家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
2023年6月26日

附件

椎間融合器同品種臨床評價(jià)
注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對椎間融合器開展同品種臨床評價(jià)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門審評椎間融合器同品種臨床評價(jià)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對椎間融合器同品種臨床評價(jià)的一般要求，申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于常規(guī)設(shè)計(jì)的椎間融合器同品種臨床評價(jià)，按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為13-03-04，管理類別為III類。椎間融合器的基體材質(zhì)通常為符合GB/ T13810的鈦及鈦合金材料，牌號一般為TA2G、TA3G、TC4（Ti6Al4V）、TC20（Ti6Al7Nb) 、TC4 ELI（Ti6Al4V ELI），或由符合YY/T 0660 的外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物制成。顯影絲通常由符合YY/T 0966的純鉭或GB/T 13810的鈦及鈦合金材料制成。常見的加工工藝為機(jī)加工、增材制造（3D打印如選區(qū)激光熔融（SLM）、電子束熔融（EBM）等）。一般與脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)配合使用，用于椎間融合術(shù)。本導(dǎo)則不包括人工椎體、新材料、特殊設(shè)計(jì)的椎間融合器和定制式椎間融合器等。

與境內(nèi)已上市常規(guī)設(shè)計(jì)的椎間融合器相比，申報(bào)產(chǎn)品如具有全新的技術(shù)特征（如采用了全新的工作原理、技術(shù)、材料、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、表面處理等），或具有全新的臨床適用范圍，已有數(shù)據(jù)無法證明申報(bào)產(chǎn)品安全有效的，可考慮通過臨床試驗(yàn)來獲得臨床數(shù)據(jù)。

二、同品種臨床評價(jià)的基本要求

（一）同品種產(chǎn)品的選擇

申報(bào)產(chǎn)品通常包含多種設(shè)計(jì)，申請人在開展椎間融合器的同品種臨床評價(jià)時(shí)，可選用一個(gè)或多個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對，申報(bào)產(chǎn)品適用范圍需與同品種產(chǎn)品適用范圍相同。宜優(yōu)先選擇與申報(bào)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及技術(shù)特征相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品技術(shù)特征差異越大，論證差異對安全有效性的影響難度越大。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比

明確適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容對比（包括但不限于）：

1．適用的節(jié)段，如頸椎等；

2．適應(yīng)證，如脊柱退行性失穩(wěn)、脊柱節(jié)段創(chuàng)傷性失穩(wěn)、脊椎滑脫、椎間減壓術(shù)后(脊柱節(jié)段醫(yī)源性失穩(wěn))、脊柱側(cè)凸矯正等；

3．適用人群，如骨骼成熟患者；

4．使用方法，如手術(shù)入路等；

5．禁忌證、警告及預(yù)防措施；

6．其他。

（三）技術(shù)特征的對比

申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品技術(shù)特征對比著重關(guān)注以下對比內(nèi)容，包括但不限于：

1.產(chǎn)品設(shè)計(jì)和關(guān)鍵尺寸

申請人需以結(jié)構(gòu)圖、文字描述及表格的形式提供申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)尺寸對比。從整體外觀、局部細(xì)節(jié)放大圖等明確產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征，必要時(shí)應(yīng)提交臨床使用時(shí)的解剖適配圖。

結(jié)構(gòu)圖一般包括所有型號的各關(guān)鍵部位幾何尺寸參數(shù)（包括允差），如：主體的長、寬、高、壁厚、植骨區(qū)尺寸、橫向開孔尺寸、終板接觸面的弧度、傾角、咬合齒的高度、齒形、顯影區(qū)在融合器中位置等。

對于3D打印多孔椎間融合器，還應(yīng)包括形貌、絲徑、最小打印單元結(jié)構(gòu)、孔隙率、孔徑、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性，多孔結(jié)構(gòu)的厚度（如致密區(qū)域、多孔區(qū)域的分布），內(nèi)外部加強(qiáng)柱設(shè)計(jì)等，部分項(xiàng)目在特定情形下可能不適用。

2.材料性能

申請人應(yīng)列明申報(bào)產(chǎn)品及同品種產(chǎn)品涉及的所有材料，如椎間融合器基體、顯影絲等，需列明材料符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、牌號。對于材料為PEEK的產(chǎn)品，應(yīng)同時(shí)列明原材料牌號。

建議申請人盡可能選擇基體材料相同/相似的已上市產(chǎn)品，例如申報(bào)產(chǎn)品為PEEK材質(zhì)時(shí)，建議申請人優(yōu)先選擇相同牌號的同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對。對于3D打印椎間融合器，建議申請人優(yōu)先選擇已上市的采用相同工藝的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品。

當(dāng)申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的材料牌號相同，且所用材料均符合相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)等公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了材料性能的接受限值時(shí)，申報(bào)產(chǎn)品的材料性能滿足相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的要求即可，可不再與同品種產(chǎn)品進(jìn)行材料性能對比。

3.產(chǎn)品性能

申請人需提交申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的性能比對資料，如頸椎椎間融合器產(chǎn)品性能一般包括動靜態(tài)壓縮性能、動靜態(tài)壓縮剪切性能、動靜態(tài)扭轉(zhuǎn)性能、沉陷性能。胸腰椎融合器產(chǎn)品性能一般包括動靜態(tài)壓縮性能、動靜態(tài)壓縮剪切性能、沉陷性能。上述性能試驗(yàn)建議參照YY/T 0959及YY/T 0960提及的方法開展。

申請人需選擇最差情形作為代表性產(chǎn)品完成上述測試，最差情形指在性能測試中預(yù)期表現(xiàn)最差的型號、規(guī)格。頸椎融合器與胸腰椎融合器需分別進(jìn)行產(chǎn)品性能的評價(jià)。

各型號間結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)差異顯著的，建議分別選擇代表性產(chǎn)品開展測試，如3D打印椎間融合器若為內(nèi)部非均質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，通常很難在不同型號間論述最差型號，建議不同型號分別選擇最差情況進(jìn)行力學(xué)測試。

一般采用與同品種產(chǎn)品在相同試驗(yàn)方法、相同測試參數(shù)下的比對，申請人在進(jìn)行比對時(shí)，應(yīng)同時(shí)提交數(shù)值與失效模式的比對。申請人可以采用表格的形式提交性能比對資料。

（四）論證差異不對安全有效性產(chǎn)生不利影響

1.產(chǎn)品設(shè)計(jì)和關(guān)鍵尺寸

申請人需明確申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品結(jié)構(gòu)尺寸的相同性和差異性，若存在差異申請人可通過已上市同類產(chǎn)品論述結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的合理性，通過產(chǎn)品性能的比對論述差異對產(chǎn)品安全有效性的影響。

申報(bào)產(chǎn)品超出同品種產(chǎn)品的規(guī)格時(shí)，申請人應(yīng)說明該規(guī)格設(shè)計(jì)與臨床解剖部位適配的合理性。若已上市同類產(chǎn)品中已有相同規(guī)格且適用部位、臨床使用方式相同的，申請人可考慮提交同類產(chǎn)品已上市規(guī)格信息作為支持性資料。

2.材料性能

若加工工藝為機(jī)加工的椎間融合器產(chǎn)品，基體材料存在差異，申請人可通過材料性能的比對及產(chǎn)品性能的比對論述差異對安全有效性的影響。

3.產(chǎn)品性能

通常，申報(bào)產(chǎn)品性能不劣于同品種產(chǎn)品，可論述為申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的差異不影響臨床的安全有效性。

若申報(bào)產(chǎn)品部分力學(xué)性能低于同品種產(chǎn)品，申請人需分析申報(bào)產(chǎn)品力學(xué)性能較低的原因。若申請人降低申報(bào)產(chǎn)品部分力學(xué)性能，以獲取其他方面的臨床受益，需從臨床風(fēng)險(xiǎn)和受益的角度論述力學(xué)性能降低后仍可以接受的充分理由及證據(jù)，申報(bào)產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)可為產(chǎn)品臨床風(fēng)險(xiǎn)受益提供證據(jù)。

對于3D打印多孔椎間融合器，除上述比對外，還應(yīng)論述多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)對于終產(chǎn)品的骨長入性能的影響。論證不同多孔結(jié)構(gòu)對體內(nèi)骨整合效果的影響通常較難，若難以論證多孔結(jié)構(gòu)差異對骨整合的影響，可考慮增加具有相同多孔結(jié)構(gòu)的同品種產(chǎn)品，或通過動物試驗(yàn)予以論證。

（五）同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)

椎間融合器同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)常包括臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、不良事件數(shù)據(jù)等類型，申請人也可通過合法途徑獲取同品種產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

申請人需全面收集同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，建議申請人根據(jù)收集的數(shù)據(jù)中是否為同品種產(chǎn)品，或?yàn)榕c申報(bào)產(chǎn)品有相同設(shè)計(jì)特征的產(chǎn)品，分別進(jìn)行匯總、分析。

考慮到數(shù)據(jù)來源的多樣性，建議申請人提取關(guān)鍵要素，以圖表形式呈現(xiàn)數(shù)據(jù)，以附件的形式提供數(shù)據(jù)來源的原文件和/或原文。

1.有效性數(shù)據(jù)

對于椎間融合器，有效性臨床數(shù)據(jù)可參考以下關(guān)鍵要素提取數(shù)據(jù)：

（1）患者信息：性別、年齡、診斷、骨質(zhì)情況、伴隨疾病以及其他影響臨床結(jié)局的特征等；

（2）產(chǎn)品信息：產(chǎn)品名稱、型號規(guī)格、植入節(jié)段位置、是否多個(gè)融合器同時(shí)植入；

（3）研究設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)類型、樣本量、研究證據(jù)等級；

（4）評價(jià)指標(biāo)：提取各時(shí)間點(diǎn)（包括術(shù)前、術(shù)后各隨訪點(diǎn)）評價(jià)指標(biāo)數(shù)據(jù)，包括但不限于影像學(xué)指標(biāo)、功能性評分、生活質(zhì)量評分等。相關(guān)的功能性評分包括ODI評分、VAS評分等。

2.安全性數(shù)據(jù)

椎間融合器安全性數(shù)據(jù)常來源于各國不良事件數(shù)據(jù)庫和臨床文獻(xiàn)，不良事件數(shù)據(jù)庫包括各國藥監(jiān)局的不良事件數(shù)據(jù)庫、企業(yè)自身的不良事件數(shù)據(jù)庫、醫(yī)院的不良事件數(shù)據(jù)庫和第三方商業(yè)公司或協(xié)會組織運(yùn)行的不良事件數(shù)據(jù)庫。針對不良事件，應(yīng)以表格的形式提供各國上市時(shí)間、銷售數(shù)量（如可獲?。?、不良事件類別及數(shù)量、與產(chǎn)品相關(guān)性、事件描述、原因分析、處理方式和處理結(jié)果等具體信息。

三、參考文獻(xiàn)

[1]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z].

[2]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價(jià)等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則（2021）：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z].

[3]原國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 椎間融合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則：國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第70號[Z].

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械分類目錄:國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號[Z].