平時做體外診斷試劑，不管是查病的還是看健康指標(biāo)的，都得有個“分水嶺”，對吧？陽性判斷值就是用來判斷“有病”還是“沒病”的那個關(guān)鍵數(shù)值。參考區(qū)間呢，就是咱們健康人測出來結(jié)果大概在哪個范圍里。這兩個東西，對醫(yī)生判斷結(jié)果、做診斷特別重要。

一、陽性判斷值和參考區(qū)間是啥，為啥重要？

簡單說，陽性判斷值（也叫臨界值）就是那條“分界線”。測出來的結(jié)果要是比它高（或者低，看具體項目），就提示可能有病。醫(yī)生主要用它來判斷有沒有病、病的嚴(yán)重程度咋樣，或者治療之后效果如何。

參考區(qū)間呢，是咱們大多數(shù)健康人測出來結(jié)果的波動范圍。它主要是區(qū)分“正常”和“不正?！钡?。比如血常規(guī)里白細(xì)胞的數(shù)量，在某個范圍內(nèi)就算正常。

這倆東西聽起來有點(diǎn)像，但作用不一樣。陽性判斷值直接指向疾病狀態(tài)，參考區(qū)間反映的是健康人群的分布。 它們準(zhǔn)不準(zhǔn)，直接決定了你做的試劑盒是不是靠譜，醫(yī)生能不能信這個結(jié)果。

二、臨床試驗前必須定好，不能隨便動

這個原則特別關(guān)鍵：在做臨床試驗之前，你就得把陽性判斷值或者參考區(qū)間給確定好，并且驗證過它是靠譜的！ 這個驗證工作，是產(chǎn)品研發(fā)的重要一步，得在臨床研究開始前就完成。

為啥這么嚴(yán)格？因為臨床試驗的目的，就是用真實的臨床樣本，按照你預(yù)設(shè)好的、已經(jīng)驗證過的條件（包括這個判斷值或區(qū)間），來檢驗?zāi)氵@個試劑盒的整體性能到底行不行，看看它測的準(zhǔn)不準(zhǔn)、穩(wěn)不穩(wěn)。

臨床試驗中，所有結(jié)果的判斷，都必須嚴(yán)格按照你之前已經(jīng)驗證好的那個陽性判斷值或參考區(qū)間來執(zhí)行。 你不能說做著做著試驗，看數(shù)據(jù)好像不太對勁，就臨時改這個標(biāo)準(zhǔn)。

三、萬一真覺得不行，非要調(diào)整怎么辦？

道理都懂，但有時候臨床試驗做著做著，發(fā)現(xiàn)用之前定好的判斷值或區(qū)間去判讀結(jié)果，好像跟臨床實際情況對不上號，確實覺得它設(shè)定得不合理，需要改。這種情況怎么辦？

1.調(diào)整后的數(shù)據(jù)不能算“臨床性能”證據(jù)：如果你在臨床試驗中途調(diào)整了陽性判斷值或參考區(qū)間，然后用新標(biāo)準(zhǔn)重新去判讀那些已經(jīng)測出來的數(shù)據(jù)，這些調(diào)整后的數(shù)據(jù)，不能用來證明你這個試劑盒最終的臨床性能（比如靈敏度、特異性這些關(guān)鍵指標(biāo)）。因為試驗條件變了，不是按原計劃進(jìn)行的了。

2.調(diào)整后的數(shù)據(jù)可以算“研究”數(shù)據(jù)：那這些調(diào)整后的數(shù)據(jù)是不是完全沒用了呢？也不是。它們可以作為你研究陽性判斷值或參考區(qū)間本身的數(shù)據(jù)。也就是說，這些數(shù)據(jù)能幫你探索更好的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是啥，但它們不能直接證明你產(chǎn)品的性能。

3.必須重新做臨床試驗：最重要的一點(diǎn)！一旦你在臨床試驗期間調(diào)整了陽性判斷值或參考區(qū)間，那就意味著你之前按老標(biāo)準(zhǔn)做的臨床數(shù)據(jù)，沒法用來完整評價產(chǎn)品了。想要用新標(biāo)準(zhǔn)來確認(rèn)產(chǎn)品的臨床性能，必須重新招募新的臨床病例，用這個新確定的標(biāo)準(zhǔn)，從頭開始做一次新的臨床試驗。思途CRO在協(xié)助客戶時，也特別強(qiáng)調(diào)這一點(diǎn)，中途調(diào)整就意味著臨床路徑要重置。

4.變更注冊時更要謹(jǐn)慎：如果產(chǎn)品上市后，你想改說明書上的陽性判斷值或參考區(qū)間，這就屬于變更注冊了。這時候，國家藥監(jiān)局器審中心的要求很明確：你必須詳細(xì)說明為啥要改，做了哪些新的研究（比如新的陽性判斷值研究、參考區(qū)間建立或驗證），還要重新做臨床評價（很可能需要新的臨床試驗），并且要做充分的風(fēng)險分析。 這就更復(fù)雜了。

四、怎么把它做好？

為了避免出現(xiàn)做到一半發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)不對、不得不調(diào)整的麻煩事，前期工作一定要做扎實：

1.科學(xué)建立：在產(chǎn)品設(shè)計定型后，就得好好研究這個判斷值或區(qū)間。怎么建？

（1）定性試劑（比如測有沒有某種病毒）：通常用受試者工作特征曲線（ROC曲線）這個方法來找最佳分界點(diǎn)。樣本要找有代表性的（該查這個病的人群），得有明確的診斷信息區(qū)分陰性和陽性。樣本數(shù)量得有統(tǒng)計學(xué)意義，不能太少。別光圖省事，還得考慮結(jié)果跟病情變化是不是有關(guān)聯(lián)。如果設(shè)了“灰區(qū)”（結(jié)果可疑的區(qū)域），得說清楚為啥設(shè)、設(shè)多大、灰區(qū)結(jié)果怎么處理（比如重測或用別的試劑確認(rèn)）。

（2）定量試劑（比如測血糖濃度）：參考區(qū)間建立更講究。通常要找至少120個健康人（目標(biāo)人群的代表）來測。入選標(biāo)準(zhǔn)要嚴(yán)格，確保是健康的（可能用問卷篩）。然后看數(shù)據(jù)分布，用統(tǒng)計方法（參數(shù)法或非參數(shù)法）算出范圍（比如中間95%的范圍）。 如果國外有同類產(chǎn)品且人群特征相似（地理、種族等），在方法學(xué)比對結(jié)果一致的前提下，可以嘗試把別人的參考區(qū)間“轉(zhuǎn)移”過來用，但也要用至少20個本地樣本驗證。驗證不通過或沒得轉(zhuǎn)移，那就老老實實自己建。

2.充分驗證：建立好之后，別急著上臨床！得做驗證。驗證用的樣本要跟建立時用的不一樣，也得是目標(biāo)人群的，數(shù)量要夠（根據(jù)方法定）。驗證時判斷陰陽性的方法，得跟建立時用的一樣。 驗證的目的就是看看你建的這個標(biāo)準(zhǔn)，在另一批人身上是不是也好使。

3.考慮周全：建標(biāo)準(zhǔn)的時候，樣本來源要能代表產(chǎn)品將來要用的各種人群（不同年齡、性別、地區(qū)、疾病階段等）。 比如測某種病毒抗體，得考慮不同地方流行情況不一樣，或者健康人跟免疫力差的人可能測出來不同。

總結(jié)一下

核心就一句話：陽性判斷值和參考區(qū)間，必須在體外診斷試劑進(jìn)入臨床試驗之前，就完成建立和科學(xué)驗證。 這是臨床試驗設(shè)計的基礎(chǔ)。

臨床試驗過程中，必須死死守住這個預(yù)先定好的標(biāo)準(zhǔn)來判讀結(jié)果。如果發(fā)現(xiàn)這個標(biāo)準(zhǔn)真有問題，非要調(diào)整不可，那對不起，調(diào)整之后，之前按老標(biāo)準(zhǔn)做的數(shù)據(jù)就不能用來證明產(chǎn)品性能了。想用新標(biāo)準(zhǔn)證明產(chǎn)品，只有一個辦法：重新招募病人，從頭開始做新的臨床試驗。思途CRO在實際項目操作中，也嚴(yán)格遵守這個原則。

這事兒沒得商量，是法規(guī)的硬性要求（國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心明確答復(fù)過）。 所以，前期花大力氣把陽性判斷值或參考區(qū)間研究透、驗證好，是保證臨床試驗順利、產(chǎn)品能成功注冊的關(guān)鍵一步。磨刀不誤砍柴工，前期基礎(chǔ)打牢了，后面就省心多了。