聊兩個(gè)醫(yī)美無菌植入類產(chǎn)品生產(chǎn)過程中關(guān)鍵的水使用問題：配液用的注射用水能不能用超濾法制備？清洗配液罐、工位器具這些直接接觸產(chǎn)品的東西，到底該用純化水還是注射用水？如果用純化水洗前面幾次，最后一次用注射用水沖洗行不行？這些都是確保產(chǎn)品安全無菌、符合法規(guī)要求的重要環(huán)節(jié)，咱們結(jié)合法規(guī)和實(shí)際要求來詳細(xì)說明一下。

醫(yī)美無菌植入類產(chǎn)品的配液需要使用注射用水，該注射用水可以用超濾法制備嗎？

醫(yī)美無菌植入類產(chǎn)品，比如一些填充劑或支撐材料，常常是液體形態(tài)或需要液體配制的。根據(jù)咱們國(guó)家的核心法規(guī)要求，這里的水可不是隨便用的。《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄，以及最具權(quán)威性的 《中華人民共和國(guó)藥典》（2020年版）都明確規(guī)定：對(duì)于直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊髓液或藥液的無菌醫(yī)療器械，如果水是最終產(chǎn)品的組成成分（也就是水會(huì)留在產(chǎn)品里，跟著產(chǎn)品一起進(jìn)入人體），那么必須使用符合《中國(guó)藥典》要求的注射用水。

那么，《中國(guó)藥典》（2020年版）對(duì)注射用水是怎么定義的呢？它明確指出：注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。也就是說，藥典認(rèn)可的注射用水制備方法就是蒸餾法。雖然技術(shù)發(fā)展很快，像超濾法、反滲透法這些技術(shù)在去除雜質(zhì)、微生物甚至熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素）方面確實(shí)很先進(jìn)，一些文獻(xiàn)也報(bào)道超濾水可能達(dá)到注射用水的質(zhì)量要求，甚至在某些特定的末道清洗場(chǎng)景的法規(guī)描述中提到了“超濾等其他方法”，但在中國(guó)現(xiàn)行的藥典標(biāo)準(zhǔn)下，用于配液（作為產(chǎn)品組分）的注射用水，其制備方法被嚴(yán)格限定為蒸餾法。超濾法目前未被《中國(guó)藥典》正式收載為制備注射用水的方法。因此，用于醫(yī)美無菌植入類產(chǎn)品配液的注射用水，必須是通過蒸餾純化水得來的，不能用超濾法直接制備。

配液器具、罐裝配件等工位器具的清洗，用純化水還是注射用水？

清洗這些直接接觸產(chǎn)品配液或灌裝過程的器具（比如攪拌罐、灌裝針頭、管道、容器等），要求比配液用水本身稍微復(fù)雜一點(diǎn)，需要根據(jù)器具接觸產(chǎn)品的性質(zhì)和最終要求來定。依據(jù)主要有 《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附錄《植入性醫(yī)療器械現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》以及 《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》的要求。

核心原則是：注冊(cè)人（生產(chǎn)企業(yè)）必須充分評(píng)價(jià)清洗這些工位器具所用的水對(duì)產(chǎn)品可能造成的影響。評(píng)價(jià)什么呢？主要是引入微生物、微粒、化學(xué)殘留特別是熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素）的風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，法規(guī)有明確導(dǎo)向：

1.高風(fēng)險(xiǎn)接觸（心血管、淋巴、腦脊髓、藥液）：對(duì)于直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊髓液或藥液的無菌醫(yī)療器械（很多醫(yī)美植入物屬于此類），其末道清洗（也就是最后一次沖洗）必須使用符合《中國(guó)藥典》要求的注射用水，或者用超濾等其他方法產(chǎn)生的無菌、無熱原的同等要求的注射用水。這里的關(guān)鍵詞是“末道清洗”和“無菌、無熱原”。為什么這么嚴(yán)格？因?yàn)槟┑狼逑此绻袩嵩蛭⑸铮瑫?huì)直接污染即將灌裝或接觸的無菌產(chǎn)品，風(fēng)險(xiǎn)極高。《現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》通常建議在潔凈區(qū)（室）內(nèi)使用注射用水（明確提到可以是純化水經(jīng)蒸餾法或超濾法制備的同等要求的水）來清洗這些關(guān)鍵工位器具。

2.接觸人體組織、骨腔或自然腔體：如果是與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫(yī)療器械，其工位器具的末道清洗用水應(yīng)當(dāng)使用符合《中國(guó)藥典》要求的純化水。

3.其他植入性醫(yī)療器械：其他類型的植入性醫(yī)療器械，末道清洗用水也應(yīng)使用符合藥典要求的純化水。

工位器具清洗用水要求簡(jiǎn)表

先用純化水清洗，最后一次用注射用水沖洗是否可以？

這其實(shí)是生產(chǎn)實(shí)踐中一個(gè)非常常見的做法，特別是在清洗那些需要最終達(dá)到注射用水清潔度要求的工位器具時(shí)（比如接觸心血管系統(tǒng)的器械器具）。答案是：可以，但必須經(jīng)過充分的驗(yàn)證。

1.為什么想這么做？純化水的制備和運(yùn)行成本通常低于注射用水。先用純化水進(jìn)行初洗和中間漂洗，能有效去除大部分污物、化學(xué)殘留和部分微生物，減少對(duì)更昂貴的注射用水的消耗和污染。

2.法規(guī)怎么說？《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求企業(yè)依據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況選用適宜的末道清洗介質(zhì)，并對(duì)清洗過程進(jìn)行充分評(píng)價(jià)。對(duì)于藥品生產(chǎn)的類似環(huán)節(jié)（如無菌藥品批次間設(shè)備清洗），《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的解答明確指出：如果經(jīng)過驗(yàn)證，批次間清洗可以先用純化水清洗，再用注射用水清洗。這個(gè)原則同樣適用于醫(yī)療器械中需要高清潔度要求的工位器具清洗。

3.關(guān)鍵在驗(yàn)證：企業(yè)必須通過驗(yàn)證來證明：

（1）這種“純化水初/中洗 + 注射用水終洗”的流程能有效去除污染物（包括微粒、化學(xué)殘留、微生物和熱原）。

（2）純化水清洗步驟不會(huì)引入難以在后續(xù)注射用水沖洗中去除的污染物或?qū)е聼嵩鄯e。

（3）最終清洗效果（特別是微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素水平）能穩(wěn)定地達(dá)到設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)（通常等同于注射用水的要求）。

（4）驗(yàn)證需要包括最差條件測(cè)試，并制定嚴(yán)格的清洗操作規(guī)程（SOP）和監(jiān)控程序。

所以，總結(jié)來說，對(duì)于需要末道清洗達(dá)到注射用水標(biāo)準(zhǔn)的工位器具，先用純化水清洗，最后一次用注射用水沖洗是可行的策略，但這是有條件的——必須建立在科學(xué)、充分且成功的工藝驗(yàn)證基礎(chǔ)之上。沒有經(jīng)過驗(yàn)證就采用這種方法，是不符合質(zhì)量管理規(guī)范要求的。

總結(jié)一下重點(diǎn)：

醫(yī)美無菌植入類產(chǎn)品的生產(chǎn)用水要求嚴(yán)格，核心是保障產(chǎn)品無菌無熱原。依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄、《中國(guó)藥典》（2020版）的要求：

1.對(duì)于直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊髓液或藥液的無菌醫(yī)療器械，若水是最終產(chǎn)品的組成成分時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用符合《中國(guó)藥典》要求的注射用水，注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。這意味著配液用水必須是蒸餾法制備的注射用水，超濾法不被認(rèn)可用于此目的。

2.依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范植入性醫(yī)療器械現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》的要求，注冊(cè)人應(yīng)充分評(píng)價(jià)清洗上述器具所用的水對(duì)產(chǎn)品的影響，建議在潔凈區(qū)（室）內(nèi)使用注射用水（純化水經(jīng)蒸餾法或超濾法制備的同等要求的水）對(duì)與產(chǎn)品直接接觸的工位器具進(jìn)行定期清洗、消毒，保持清潔。末道清洗應(yīng)使用符合《中華人民共和國(guó)藥典》（2020年版）要求的注射用水或用超濾等其他方法產(chǎn)生的無菌、無熱原的同等要求的注射用水。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)接觸的工位器具末道清洗，必須使用藥典注射用水或同等無菌無熱原水（此處認(rèn)可超濾法等）。采用“純化水初洗+注射用水終洗”的方式需要嚴(yán)格的工藝驗(yàn)證支持。