附件：癌癥篩查體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2025年第16號(hào)）.doc

癌癥篩查體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)
注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)癌癥篩查體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)癌癥篩查體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審查人員使用的指導(dǎo)性文件，不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

癌癥篩查一般針對(duì)現(xiàn)階段死亡率高、疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重的癌癥開展。相關(guān)癌癥在早期階段被診斷時(shí)，臨床能夠提供有效的治療手段，患者在早期得到明確診斷較晚期得到診斷具有更好獲益，有效的篩查手段可通過實(shí)現(xiàn)疾病早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療從而降低疾病死亡率，甚至發(fā)病率，改善疾病人群生存質(zhì)量。

本指導(dǎo)原則所述癌癥篩查體外診斷試劑是指采用某種方法、原理，對(duì)來源于人的某種生物樣本中特定的蛋白質(zhì)、核酸等生物標(biāo)志物進(jìn)行體外定性/定量檢測(cè)，從而單獨(dú)或與其他檢查結(jié)果（如影像學(xué)檢查）聯(lián)合對(duì)于無癥狀受試者是否罹患相關(guān)癌癥和/或癌前病變進(jìn)行評(píng)估的體外診斷試劑。目的是實(shí)現(xiàn)相關(guān)癌癥的早期診斷和早期治療。篩查檢測(cè)結(jié)果為陽性的受試者做進(jìn)一步的診斷，確診患者接受治療，其他受試者進(jìn)入隨訪和下一輪篩查。

應(yīng)根據(jù)癌癥特點(diǎn)確定相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，結(jié)合被測(cè)生物標(biāo)志物特性以及產(chǎn)品臨床性能水平等，明確篩查試劑的適用人群。癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素的確定應(yīng)充分參考診療指南、診療規(guī)范、篩查指南等權(quán)威文獻(xiàn)的建議。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)和變更注冊(cè)申請(qǐng)的產(chǎn)品，重點(diǎn)針對(duì)臨床評(píng)價(jià)資料的準(zhǔn)備及撰寫明確要求。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）篩查癌種的選擇

在人群中開展篩查的癌癥一般應(yīng)具有以下特點(diǎn)：

1.具有較高的死亡率，對(duì)人群健康和生命造成嚴(yán)重危害，是目標(biāo)人群現(xiàn)階段重要公共衛(wèi)生問題；

2.有早期診斷的方法；

3.對(duì)疾病不同階段的干預(yù)效果及其不良反應(yīng)有清楚的認(rèn)識(shí)；

4.不同階段癌癥均有行之有效的干預(yù)方案，且早期治療效果優(yōu)于晚期治療，早期干預(yù)能顯著降低死亡率。

申請(qǐng)人在開展癌癥篩查體外診斷試劑設(shè)計(jì)開發(fā)時(shí)應(yīng)以臨床需求為導(dǎo)向，結(jié)合相關(guān)癌癥流行病學(xué)特征、自然史、人群風(fēng)險(xiǎn)獲益分析等因素充分考慮篩查的適宜性，應(yīng)針對(duì)產(chǎn)品預(yù)期篩查癌種的選擇提供充分的支持資料。相關(guān)支持證據(jù)應(yīng)基于中國(guó)人群數(shù)據(jù)和中國(guó)人群疾病特征。

在篩查癌種的選擇上可以充分借鑒國(guó)內(nèi)外已有研究成果，同時(shí)結(jié)合我國(guó)人群發(fā)病特征，選擇有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的、有共識(shí)的、預(yù)期具有明確獲益的癌種優(yōu)先進(jìn)行篩查的探索。

目前世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）推薦的、已確認(rèn)具有顯著獲益的癌癥篩查包括適齡人群的結(jié)直腸癌、宮頸癌和乳腺癌篩查。在此基礎(chǔ)上，各個(gè)國(guó)家根據(jù)自身國(guó)情對(duì)篩查癌種有所拓展，篩查癌種的選擇與不同國(guó)家的癌癥疾病負(fù)擔(dān)和醫(yī)療資源可及性等因素直接相關(guān)。

我國(guó)現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)和實(shí)踐支持在宮頸癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌篩查的基礎(chǔ)上，增加開展高風(fēng)險(xiǎn)人群的肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌等的篩查。

（二）臨床評(píng)價(jià)要求

癌癥篩查體外診斷試劑應(yīng)選擇臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

1. 對(duì)于已有公認(rèn)篩查方法的癌癥

這里所述“已有公認(rèn)篩查方法的癌癥”指的是目標(biāo)篩查的癌癥已在我國(guó)具有公認(rèn)的人群篩查策略和路徑的情形，例如國(guó)家衛(wèi)生健康委、國(guó)家癌癥中心等國(guó)內(nèi)權(quán)威機(jī)構(gòu)已發(fā)布相關(guān)癌癥篩查指南，癌癥篩查的人群獲益有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，證據(jù)級(jí)別和強(qiáng)度比較高，并得到臨床廣泛認(rèn)可。

如申報(bào)產(chǎn)品適用的目標(biāo)癌癥為“已有公認(rèn)篩查方法的癌癥”，且目標(biāo)篩查人群與篩查指南推薦人群一致，檢測(cè)陽性結(jié)果有適當(dāng)?shù)?、可及時(shí)開展的疾病診斷方法以及適宜的干預(yù)措施，則申請(qǐng)人可通過下述方法開展臨床試驗(yàn)證明產(chǎn)品臨床性能滿足需求。

臨床試驗(yàn)開展時(shí)，應(yīng)結(jié)合篩查癌癥的人群分布特征（如患病率等），保證入組人群對(duì)篩查目標(biāo)人群總體具有良好的代表性；應(yīng)選擇不少于3家（含3家）符合法規(guī)要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展多中心臨床試驗(yàn)。

1.1 篩查性能評(píng)價(jià)

1.1.1受試者入組

癌癥篩查的臨床試驗(yàn)應(yīng)在預(yù)期適用的目標(biāo)人群中按照臨床試驗(yàn)方案設(shè)定的入組標(biāo)準(zhǔn)前瞻性入組受試者。

入組人群應(yīng)具有良好的目標(biāo)人群代表性，包括人群基本特征和目標(biāo)癌癥相關(guān)高風(fēng)險(xiǎn)因素的分布等方面。

如適用人群為目標(biāo)癌癥高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)提供高風(fēng)險(xiǎn)人群判定依據(jù)，建議與臨床篩查指南等權(quán)威文獻(xiàn)中確認(rèn)的高風(fēng)險(xiǎn)人群定義一致。

為了保證入組受試者代表性和臨床試驗(yàn)可操作性，可委托社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)、鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）衛(wèi)生院、基層疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)等進(jìn)行受試者招募，注意應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行委托，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)整體質(zhì)量控制、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性與合規(guī)性負(fù)責(zé)；臨床試驗(yàn)中的檢測(cè)分析（包括試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)、對(duì)比方法或臨床參考標(biāo)準(zhǔn)涉及的檢測(cè)等）、數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成；受試者招募、知情同意書簽署、樣本采集等基礎(chǔ)操作過程可由社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)等完成；有關(guān)任務(wù)分工等應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確,由審查該臨床試驗(yàn)的倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)；臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)建立相關(guān)管理制度，明確各方職責(zé)，加強(qiáng)培訓(xùn)和管理，確保臨床試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯。

1.1.2臨床試驗(yàn)方法

針對(duì)所有入組受試者應(yīng)按照方案要求采集樣本，采用試驗(yàn)體外診斷試劑進(jìn)行檢測(cè)，所有受試者按照疾病診療指南、規(guī)范中推薦的臨床診斷方法（即臨床參考標(biāo)準(zhǔn)）獲得診斷結(jié)論，或進(jìn)行隨訪，直到確認(rèn)與目標(biāo)癌癥相關(guān)的受試者目標(biāo)狀態(tài)。隨訪時(shí)間的設(shè)定可根據(jù)前期研究結(jié)果，結(jié)合目標(biāo)癌癥疾病進(jìn)程特點(diǎn)等因素綜合考慮。

將試驗(yàn)體外診斷試劑的檢測(cè)結(jié)果與相關(guān)癌癥的臨床診斷結(jié)論或隨訪結(jié)論進(jìn)行對(duì)比，獲得該試劑對(duì)于目標(biāo)人群特定癌癥篩查的靈敏度、特異度、似然比、陽性預(yù)測(cè)值（PPV）和陰性預(yù)測(cè)值（NPV）等指標(biāo)。

如按照現(xiàn)行的篩查指南推薦，有其他篩查方法（以下稱“對(duì)比篩查方法”）與試驗(yàn)體外診斷試劑的應(yīng)用場(chǎng)景具有較好的可比性，建議在上述臨床試驗(yàn)中同步采用對(duì)比篩查方法進(jìn)行篩查，并將兩種篩查方法的臨床性能指標(biāo)進(jìn)行比較。例如結(jié)直腸癌篩查體外診斷試劑建議同步進(jìn)行便潛血篩查性能的對(duì)比。

如因?yàn)槟承┰驘o法同步完成對(duì)比篩查方法的檢測(cè)/檢查，可考慮采用歷史數(shù)據(jù)來評(píng)估對(duì)比篩查方法的臨床性能。建議提供合理的理由和依據(jù)，并對(duì)歷史數(shù)據(jù)研究入組人群代表性以及與本次臨床試驗(yàn)人群特征的一致性進(jìn)行分析，對(duì)采用歷史數(shù)據(jù)可能帶來的偏倚進(jìn)行系統(tǒng)分析和評(píng)估，提供充分的支持資料以保障數(shù)據(jù)解釋的科學(xué)性與可信度。

1.1.3樣本量

癌癥篩查臨床試驗(yàn)樣本量估算可根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期臨床靈敏度和特異度，采用適當(dāng)?shù)姆椒ǚ謩e估算疾病陽性和陰性最低樣本例數(shù)，根據(jù)相關(guān)癌癥在人群中的患病率估算總樣本例數(shù)（以最高估算例數(shù)為準(zhǔn)）。同時(shí)考慮可能的受試者脫落比例，確定需要入組的受試者最低總例數(shù)。

1.1.4評(píng)價(jià)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

首先應(yīng)對(duì)入組人群基線信息進(jìn)行分析，包括人口學(xué)信息，風(fēng)險(xiǎn)因素分布等；其次建議采用流程圖的形式說明入組人群、脫落人群、納入統(tǒng)計(jì)人群的情況，并對(duì)所有脫落病例進(jìn)行分析，解釋脫落原因和脫落率可接受的理由；同時(shí)應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)過程中的偏倚控制進(jìn)行分析，包括受試者選擇偏倚、數(shù)據(jù)脫落帶來的偏倚等；最后對(duì)篩查試驗(yàn)的各項(xiàng)關(guān)鍵性能指標(biāo)和篩查安全性進(jìn)行如下分析。

篩查性能指標(biāo)主要包括靈敏度、特異度、似然比、PPV、NPV等。其中靈敏度和特異度直接反映了該方法針對(duì)疾病的檢測(cè)性能，PPV表明篩查陽性人群中癌癥患者的比例，與醫(yī)生對(duì)患者罹患癌癥風(fēng)險(xiǎn)的判斷直接相關(guān)，NPV表明篩查陰性人群中非癌癥患者的比例。PPV和NPV受目標(biāo)人群的癌癥患病率、篩查技術(shù)的靈敏度、特異度的影響，需要結(jié)合篩查目標(biāo)人群進(jìn)行具體分析和解讀。如果篩查方法還可檢出癌前病變，則應(yīng)分別評(píng)價(jià)針對(duì)癌前病變和癌癥的臨床靈敏度。

各項(xiàng)指標(biāo)的計(jì)算方法見下表。

臨床靈敏度= a/(a+c)*100%

臨床特異度= d/(b+d)*100%

陽性預(yù)期值（PPV）=a/(a+b)*100%

陰性預(yù)期值（NPV）=d/(c+d)*100%

陽性似然比=臨床靈敏度/（1-臨床特異度）

陰性似然比=（1-臨床靈敏度）/臨床特異度

針對(duì)不同的癌癥、不同的適用人群等，性能評(píng)價(jià)指標(biāo)可能有不同的側(cè)重，申請(qǐng)人應(yīng)合理確定預(yù)期可接受標(biāo)準(zhǔn)，并提供依據(jù)。同時(shí)建議針對(duì)入組受試者中不同風(fēng)險(xiǎn)因素人群進(jìn)行亞組分析。

臨床試驗(yàn)中應(yīng)針對(duì)各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行點(diǎn)估計(jì)值及95%置信區(qū)間計(jì)算。同時(shí)還應(yīng)計(jì)算入組人群中試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)陽性率以及目標(biāo)癌癥及癌前病變（如有）檢出率。

最后應(yīng)將試驗(yàn)體外診斷試劑各項(xiàng)臨床性能與對(duì)比篩查方法（如適用）的各項(xiàng)臨床性能進(jìn)行比較，并分析申報(bào)產(chǎn)品臨床性能能否滿足臨床需求。

篩查安全性評(píng)價(jià)主要包括診斷或隨訪過程中相關(guān)并發(fā)癥、輻射暴露等傷害及其發(fā)生概率分析、假陽性和假陰性檢測(cè)結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)分析等，綜合評(píng)估篩查帶來的風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。

1.2 靈敏度和特異度的分層評(píng)價(jià)

為了更加充分地評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品針對(duì)相關(guān)癌癥的臨床靈敏度和臨床特異度，一般還應(yīng)對(duì)重要亞組分別進(jìn)行分層分析，使臨床性能評(píng)價(jià)更加全面地覆蓋目標(biāo)人群中的各種特征，包括不同分期的癌癥病例，和不同干擾因素的非癌癥病例等。如前瞻性入組病例中某些亞組樣本量不足可針對(duì)此部分評(píng)價(jià)進(jìn)一步富集入組，富集入組病例不納入1.1部分的篩查性能評(píng)價(jià)。

1.2.1目標(biāo)癌癥疾病組分層分析

建議針對(duì)目標(biāo)癌癥不同分期、不同組織學(xué)類型以及不同人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征（如需要）等亞組的臨床靈敏度進(jìn)行分層分析，如篩查方法可同時(shí)篩查癌前病變和癌癥患者，則還應(yīng)針對(duì)癌前病變亞組單獨(dú)分析臨床靈敏度，從而對(duì)產(chǎn)品臨床靈敏度進(jìn)行充分評(píng)價(jià)。應(yīng)特別關(guān)注癌前病變組（如有）、早期癌癥組的臨床靈敏度是否滿足要求。

1.2.2非目標(biāo)癌癥疾病組分層分析

臨床特異度評(píng)價(jià)應(yīng)考慮到目標(biāo)人群中可能的各種干擾因素的影響。建議特別針對(duì)目標(biāo)癌癥相關(guān)組織、器官的良性疾病組以及其他各種癌癥亞組等的臨床特異度進(jìn)行分層分析。

1.3被測(cè)標(biāo)志物檢測(cè)性能評(píng)價(jià)

在以上臨床性能評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，還應(yīng)根據(jù)被測(cè)標(biāo)志物的特征，建立適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室參考方法，采用試驗(yàn)體外診斷試劑與實(shí)驗(yàn)室參考方法進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，評(píng)價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑針對(duì)被測(cè)標(biāo)志物的檢測(cè)性能。例如當(dāng)被測(cè)標(biāo)志物是DNA甲基化或者基因突變時(shí)，可以采用核酸序列測(cè)定方法作為參考方法，進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。如有適當(dāng)?shù)?、具有較好可比性的同類已上市產(chǎn)品亦可用作對(duì)比試劑進(jìn)行檢測(cè)性能評(píng)價(jià)。

當(dāng)試驗(yàn)體外診斷試劑包含多項(xiàng)被測(cè)標(biāo)志物時(shí)，原則上應(yīng)針對(duì)所有標(biāo)志物分別進(jìn)行檢測(cè)性能評(píng)價(jià)，陽性樣本量和陰性樣本量應(yīng)分別采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算，評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括陽性符合率和陰性符合率。

如不能進(jìn)行上述對(duì)比試驗(yàn)，或不能針對(duì)所有標(biāo)志物分別完成檢測(cè)性能對(duì)比試驗(yàn)，應(yīng)提供充分的理由和依據(jù)，并采用合理的方法進(jìn)行檢測(cè)性能評(píng)價(jià)。

1.4 其他

在對(duì)申報(bào)產(chǎn)品各項(xiàng)臨床性能進(jìn)行充分評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，申請(qǐng)人還可結(jié)合試驗(yàn)體外診斷試劑預(yù)期用于目標(biāo)人群的成本效果比以及受試者接受度等進(jìn)行綜合分析，評(píng)價(jià)產(chǎn)品對(duì)篩查人群可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并與已有篩查方法進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品的優(yōu)勢(shì)。此外建議申請(qǐng)人持續(xù)關(guān)注篩查頻率對(duì)篩查效果的影響。

2. 對(duì)于尚無公認(rèn)篩查指南的癌癥

任何癌癥的篩查都不僅僅涉及到一個(gè)篩查產(chǎn)品或篩查技術(shù)的開發(fā)，而是涉及到一個(gè)篩查程序的建立，包括：明確的篩查目標(biāo)人群（年齡、性別、高風(fēng)險(xiǎn)因素等）、適當(dāng)?shù)暮Y查方法和篩查頻率、明確的篩查陽性受試者處置措施（進(jìn)一步診斷和確診后治療的措施），并考慮合理的成本效果比和受試者接受度。

對(duì)于尚無公認(rèn)篩查指南、申報(bào)產(chǎn)品是該癌癥的第一個(gè)篩查方法的情形，需要開展高質(zhì)量的臨床評(píng)價(jià)，通過系統(tǒng)的分析，確認(rèn)篩查的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，并明確適合的篩查人群。在此基礎(chǔ)上應(yīng)能夠建立相應(yīng)的篩查策略。

開展臨床評(píng)價(jià)前應(yīng)首先確認(rèn)篩查檢測(cè)陽性受試者有適當(dāng)?shù)?、可及時(shí)開展的疾病診斷方法及相應(yīng)治療干預(yù)措施，針對(duì)陰性受試者建立適當(dāng)?shù)碾S訪流程。應(yīng)明確癌癥的風(fēng)險(xiǎn)因素。如需開展高風(fēng)險(xiǎn)人群篩查，應(yīng)確定高風(fēng)險(xiǎn)人群判定標(biāo)準(zhǔn)或風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型等，其中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型如為公開發(fā)表的，應(yīng)提交參考文獻(xiàn)，如為自己構(gòu)建的，應(yīng)提供模型的參數(shù)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

對(duì)此類產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容，其中針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的臨床性能評(píng)價(jià)（2.1）應(yīng)提供符合法規(guī)要求的注冊(cè)臨床試驗(yàn)資料，針對(duì)篩查的風(fēng)險(xiǎn)獲益分析等其他方面的評(píng)價(jià)可以提交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、其他臨床研究數(shù)據(jù)、科學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等資料。

2.1臨床性能評(píng)價(jià)

臨床性能評(píng)價(jià)應(yīng)包括篩查性能評(píng)價(jià)、臨床靈敏度和臨床特異度的分層評(píng)價(jià)以及被測(cè)標(biāo)志物檢測(cè)性能評(píng)價(jià)。此部分試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、評(píng)價(jià)指標(biāo)等可參考1.1、1.2、1.3部分的相關(guān)內(nèi)容。此外：

篩查性能評(píng)價(jià)試驗(yàn)（參考1.1所述方法開展）中主要評(píng)價(jià)指標(biāo)除靈敏度、特異度、PPV、NPV、似然比以及目標(biāo)癌癥檢出率以外，還應(yīng)包括每診斷一例侵襲性癌癥或癌前病變（如適用）需要篩查的人數(shù)（number needed to screen to detect an invasive cancer，NNS）和癌癥各分期檢出率，并總結(jié)篩查檢測(cè)陽性受試者的診斷方法和確診時(shí)間。篩查檢測(cè)陽性結(jié)果有適當(dāng)?shù)?、可及時(shí)開展的診斷方法是新的篩查方法建立的基礎(chǔ)。應(yīng)分析篩查檢測(cè)陽性受試者后續(xù)確診所花費(fèi)的時(shí)間，并評(píng)價(jià)此時(shí)間間隔的可接受度。建議包括三個(gè)月內(nèi)、六個(gè)月內(nèi)確診百分比、檢測(cè)陽性人群確診時(shí)間的50%、75%分位點(diǎn)等指標(biāo)。確診方法應(yīng)按照相關(guān)臨床診療指南、規(guī)范等提出的診斷方法執(zhí)行。

安全性評(píng)價(jià)應(yīng)包括臨床試驗(yàn)中篩查過程（如篩查用樣本采集）、后續(xù)診斷和治療過程帶來的并發(fā)癥、輻射暴露等傷害及其發(fā)生率的分析，假陽性和假陰性結(jié)果可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)等；說明風(fēng)險(xiǎn)控制措施和剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受的理由。

2.2篩查的臨床獲益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

應(yīng)采用合理的方式對(duì)篩查的臨床獲益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，確認(rèn)篩查獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。最理想的方式是開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），如適用還可提供其他研究證據(jù)，如隊(duì)列研究數(shù)據(jù)等。

2.2.1臨床獲益評(píng)價(jià)

臨床獲益評(píng)價(jià)有短期獲益評(píng)價(jià)和長(zhǎng)期獲益評(píng)價(jià)。

短期獲益評(píng)價(jià)一般考察癌癥晚期發(fā)病率降低、臨床分期的轉(zhuǎn)移等，從而評(píng)價(jià)篩查是否使人群獲益。長(zhǎng)期獲益評(píng)價(jià)一般分析目標(biāo)癌癥死亡率降低或全因死亡率降低，綜合評(píng)價(jià)篩查方法的應(yīng)用是否使人群獲益。

上述臨床獲益的評(píng)價(jià)往往需要足夠的隨訪時(shí)間。申請(qǐng)人在臨床評(píng)價(jià)中可綜合可獲得的各種證據(jù)對(duì)申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期的臨床獲益進(jìn)行充分分析，對(duì)產(chǎn)品臨床價(jià)值和臨床意義進(jìn)行合理闡述，提交的數(shù)據(jù)可來自文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以及申報(bào)產(chǎn)品的臨床研究數(shù)據(jù)等。

2.2.2風(fēng)險(xiǎn)分析

篩查用體外診斷試劑的檢測(cè)本身帶來的傷害（包括嚴(yán)重程度和發(fā)生率）一般比較輕微且比例較低，例如宮頸癌篩查時(shí)宮頸上皮脫落細(xì)胞采樣造成的不適、出血等。癌癥篩查造成的主要風(fēng)險(xiǎn)一般來自篩查檢測(cè)下游事件，包括篩查后診斷流程中的并發(fā)癥、輻射暴露等傷害、篩查檢測(cè)的假陰性和假陽性結(jié)果帶來的風(fēng)險(xiǎn)、過度診斷風(fēng)險(xiǎn)以及篩查帶來的焦慮等。應(yīng)在產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上明確風(fēng)險(xiǎn)控制的措施以及評(píng)估剩余風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。

2.2.2.1應(yīng)評(píng)價(jià)篩查過程本身和篩查后的診斷等管理流程中可能發(fā)生的并發(fā)癥、輻射暴露等傷害及其發(fā)生概率。

2.2.2.2假陽性檢測(cè)結(jié)果可能造成不必要的侵入性診斷和治療的傷害。應(yīng)評(píng)價(jià)假陽性比例、因假陽性結(jié)果造成的不必要的侵入性診斷和治療的比例以及因此而造成傷害（并發(fā)癥、不良心理影響等）的比例等指標(biāo)。

2.2.2.3假陰性結(jié)果可能使得患者或醫(yī)生忽視重要的癥狀，從而延誤疾病的診斷和治療。應(yīng)評(píng)價(jià)篩查檢測(cè)假陰性結(jié)果的比例。并結(jié)合預(yù)期篩查頻率分析假陰性結(jié)果帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.2.4過度診斷。過度診斷指的是部分早期病變可能永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)展至臨床期、也不會(huì)影響受試者壽命的情形，因此篩查產(chǎn)生的早期診斷是沒有必要的，反而因進(jìn)一步的侵入性診斷帶來傷害和風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)分析針對(duì)目標(biāo)人群的篩查帶來的過度診斷的情況，并評(píng)價(jià)其可接受程度。

2.2.2.5篩查帶來的焦慮影響等。

2.3其他

一個(gè)新的癌癥篩查方法只有推廣到人群才能真正證明是否能夠在人群層面上使受試者獲益,應(yīng)在臨床應(yīng)用后持續(xù)觀察是否產(chǎn)生人群層面的發(fā)病率、死亡率變化等方面的獲益；并關(guān)注和優(yōu)化篩查頻率，以實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的篩查效果。

（三）多癌種聯(lián)合篩查產(chǎn)品的考慮

多癌種聯(lián)合篩查在上述評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上還需要考慮癌種組合的合理性、適用人群的選擇、陽性檢測(cè)結(jié)果組織溯源的準(zhǔn)確性；同時(shí)結(jié)合多癌種聯(lián)合篩查帶來的后續(xù)診斷的復(fù)雜性，充分分析檢測(cè)陽性受試者疾病確診時(shí)間、診斷過程中可能發(fā)生的傷害和確診檢查的可及性等。應(yīng)進(jìn)行更加充分的風(fēng)險(xiǎn)獲益分析。以下問題應(yīng)特別注意：

1.應(yīng)具有良好的組織溯源能力，并在臨床研究中充分論證組織溯源準(zhǔn)確性滿足需求。

2.臨床試驗(yàn)前應(yīng)確認(rèn)診斷陽性受試者有適當(dāng)?shù)摹⒖杉皶r(shí)開展的疾病診斷方法及相應(yīng)治療干預(yù)措施；明確陽性受試者的診斷流程、預(yù)期確診時(shí)間和陰性受試者隨訪流程、隨訪時(shí)間。

3.需要考慮到確診過程中并發(fā)癥、輻射暴露的發(fā)生、假陽性、假陰性結(jié)果、以及癌種的誤判等可能給受試者帶來風(fēng)險(xiǎn)以及心理負(fù)擔(dān)。鑒于多癌種聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，陽性受試者可能面臨更加復(fù)雜的癌癥診斷流程，假陽性結(jié)果帶來的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)需要更加重視。

多癌種聯(lián)合篩查產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)應(yīng)以臨床需求為導(dǎo)向，以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為支持，進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)獲益分析，為癌癥早診早治提供有效工具。

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