附件：結(jié)直腸癌篩查體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2025年第16號(hào)）.doc

結(jié)直腸癌篩查體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)
注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)結(jié)直腸癌篩查試劑臨床評(píng)價(jià)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)對(duì)臨床評(píng)價(jià)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是針對(duì)結(jié)直腸癌篩查試劑臨床評(píng)價(jià)的一般要求，該類(lèi)試劑應(yīng)通過(guò)臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于對(duì)來(lái)源于人糞便樣本中的相關(guān)標(biāo)志物進(jìn)行體外檢測(cè)，用于結(jié)直腸癌篩查的體外診斷試劑。陽(yáng)性結(jié)果提示可能存在結(jié)直腸癌或進(jìn)展期腺瘤，應(yīng)進(jìn)行診斷性結(jié)腸鏡檢查；陰性結(jié)果不能完全排除疾病風(fēng)險(xiǎn)，特別是針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群，必要時(shí)仍應(yīng)建議進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果不能替代結(jié)腸鏡。對(duì)于其他樣本類(lèi)型，可能部分要求不完全適用或本文所述內(nèi)容不夠全面，申請(qǐng)人可以參照本指導(dǎo)原則，根據(jù)產(chǎn)品特性對(duì)適用部分進(jìn)行評(píng)價(jià)或補(bǔ)充其他的評(píng)價(jià)資料進(jìn)行相應(yīng)驗(yàn)證。

二、臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查要點(diǎn)

開(kāi)展結(jié)直腸癌篩查試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》以及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，如相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件有更新，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合更新后的要求。

申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)確定適用人群，臨床試驗(yàn)入組人群應(yīng)對(duì)產(chǎn)品適用人群總體具有良好的代表性。應(yīng)選擇不少于3家（含3家）符合法規(guī)要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展多中心臨床試驗(yàn)。

參與臨床試驗(yàn)的人員經(jīng)培訓(xùn)后應(yīng)熟悉相關(guān)檢測(cè)技術(shù)的原理、預(yù)期用途、操作方法等，并能夠?qū)z測(cè)結(jié)果進(jìn)行正確判讀。在整個(gè)試驗(yàn)中，試驗(yàn)體外診斷試劑和對(duì)比試劑/方法都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

臨床試驗(yàn)應(yīng)包括：對(duì)目標(biāo)人群的篩查性能評(píng)價(jià)；對(duì)結(jié)直腸癌及進(jìn)展期腺瘤診斷的靈敏度和特異度的分層評(píng)價(jià)；被測(cè)標(biāo)志物的檢測(cè)性能評(píng)價(jià)等。

（一）對(duì)目標(biāo)人群的篩查性能評(píng)價(jià)

1.受試者入組

篩查臨床試驗(yàn)應(yīng)在預(yù)期適用的目標(biāo)人群中按照臨床試驗(yàn)方案設(shè)定的入組標(biāo)準(zhǔn)前瞻性入組受試者。

結(jié)直腸癌篩查試劑的適用人群可能為一般風(fēng)險(xiǎn)人群或滿足一定年齡、性別要求的全人群，也可以是通過(guò)適當(dāng)?shù)呐卸?biāo)準(zhǔn)選擇的高風(fēng)險(xiǎn)人群。應(yīng)明確適用人群的判定依據(jù)。有關(guān)高風(fēng)險(xiǎn)人群和一般風(fēng)險(xiǎn)人群的定義建議按照現(xiàn)行有效的篩查指南執(zhí)行。

入組人群應(yīng)具有良好的目標(biāo)人群代表性，包括人群基本特征和結(jié)直腸癌相關(guān)高風(fēng)險(xiǎn)因素的分布等方面。

受試者有無(wú)高風(fēng)險(xiǎn)因素等臨床背景信息應(yīng)在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表中進(jìn)行描述，建議針對(duì)每一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素單獨(dú)設(shè)一列。

為了保證入組受試者代表性和臨床試驗(yàn)可操作性，可委托社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)、鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）衛(wèi)生院、基層疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)等進(jìn)行受試者招募，注意應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行委托，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)整體質(zhì)量控制、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性與合規(guī)性負(fù)責(zé)；臨床試驗(yàn)中的檢測(cè)分析（包括試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)、對(duì)比方法或臨床參考標(biāo)準(zhǔn)涉及的檢測(cè)等）、數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成；受試者招募、知情同意書(shū)簽署、樣本采集等基礎(chǔ)操作過(guò)程可由社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)等完成；有關(guān)任務(wù)分工等應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確，由審查該臨床試驗(yàn)的倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)；臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)建立相關(guān)管理制度，明確各方職責(zé)，加強(qiáng)培訓(xùn)和管理，確保臨床試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯。

2.試驗(yàn)方法

采用試驗(yàn)體外診斷試劑與結(jié)直腸癌和進(jìn)展期腺瘤臨床診斷參考標(biāo)準(zhǔn)，即結(jié)腸鏡結(jié)合病理檢查結(jié)果進(jìn)行比較研究，評(píng)價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑在適用人群中篩查結(jié)直腸癌和進(jìn)展期腺瘤的靈敏度、特異度和陽(yáng)性/陰性預(yù)測(cè)值等指標(biāo)。

為了對(duì)篩查試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行更加科學(xué)的分析，臨床試驗(yàn)中建議同時(shí)采用現(xiàn)行指南推薦的、與試驗(yàn)體外診斷試劑的應(yīng)用場(chǎng)景具有較好可比性的已有篩查方法（如糞便潛血檢測(cè)等）進(jìn)行篩查，并將兩種篩查方法的臨床性能指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析。即受試者入組后采用試驗(yàn)體外診斷試劑和現(xiàn)行指南推薦的篩查方法分別進(jìn)行檢測(cè)，之后進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，必要時(shí)進(jìn)行病理檢查。試驗(yàn)體外診斷試劑與已有篩查方法的樣本采集應(yīng)在結(jié)腸鏡檢查之前完成。

3.樣本量

應(yīng)根據(jù)預(yù)期靈敏度水平，采用單組目標(biāo)值法樣本量公式估算最低結(jié)直腸癌樣本例數(shù)。

公式中，n為陽(yáng)性樣本量；Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位數(shù)，P0為評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)，PT為試驗(yàn)體外診斷試劑評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)期值。

基于已有認(rèn)知，結(jié)直腸癌靈敏度P0建議不低于80%。

按照估算的最低結(jié)直腸癌樣本例數(shù)和預(yù)期適用人群中結(jié)直腸癌患病率估算總樣本量，同時(shí)考慮可能的受試者脫落比例，確定需要入組的受試者最低總樣本量。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

首先應(yīng)對(duì)入組人群基線信息進(jìn)行總結(jié)分析，包括人口學(xué)信息，如年齡、性別、常住地域（農(nóng)村，城市），以及風(fēng)險(xiǎn)因素分布等。入組人群應(yīng)具有良好的目標(biāo)人群代表性。

其次建議采用流程圖的形式說(shuō)明入組人群、脫落人群、納入統(tǒng)計(jì)人群的情況，并對(duì)所有脫落病例進(jìn)行分析，解釋脫落原因和脫落率可接受的理由。如有必要應(yīng)進(jìn)行脫落前后人群的基線差異分析。

最后對(duì)篩查試驗(yàn)的各項(xiàng)臨床性能指標(biāo)進(jìn)行分析。評(píng)價(jià)指標(biāo)一般包括臨床靈敏度、臨床特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值等。其中臨床靈敏度應(yīng)針對(duì)結(jié)直腸癌和進(jìn)展期腺瘤病例組分別評(píng)價(jià)，臨床特異度應(yīng)針對(duì)非結(jié)直腸癌且非進(jìn)展期腺瘤受試者進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)針對(duì)各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行點(diǎn)估計(jì)值及95%置信區(qū)間計(jì)算。此外計(jì)算入組人群中結(jié)直腸癌患者占比，應(yīng)與同時(shí)期流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相符，同時(shí)計(jì)算各分期患者占比。

臨床試驗(yàn)結(jié)果匯總和各項(xiàng)指標(biāo)計(jì)算方法參見(jiàn)表1。

結(jié)直腸癌臨床靈敏度=a/(a+e)×100%

進(jìn)展期腺瘤臨床靈敏度=b/(b+f)×100%

其他腺瘤檢出率=c/(c+g)×100%

臨床特異度=（g+h）/(c+d+g+h)×100%

陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=（a+b）/(a+b+c+d)×100%

陰性預(yù)測(cè)值=（g+h）/(e+f+g+h)×100%

如適用人群為滿足一定年齡、性別要求的人群，建議針對(duì)其中的一般風(fēng)險(xiǎn)人群和高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行分層分析，確認(rèn)不同人群的篩查性能均滿足臨床要求。

產(chǎn)品如包括多項(xiàng)標(biāo)志物，可針對(duì)各項(xiàng)標(biāo)志物及多項(xiàng)標(biāo)志物聯(lián)檢的篩查靈敏度進(jìn)行分析，確認(rèn)多項(xiàng)標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的意義（如適用）。如果試驗(yàn)體外診斷試劑不適用于此項(xiàng)評(píng)價(jià)，應(yīng)有充分的理由。

建議同步開(kāi)展已有篩查方法檢測(cè)，參照上述方法評(píng)價(jià)各項(xiàng)臨床性能指標(biāo)。將試驗(yàn)體外診斷試劑的各項(xiàng)臨床性能指標(biāo)與已有篩查方法比較。

（二）結(jié)直腸癌及進(jìn)展期腺瘤靈敏度和特異度的分層評(píng)價(jià)

1.受試者入組

為更加充分的評(píng)價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑的靈敏度和特異度，還應(yīng)對(duì)腫瘤組和非腫瘤組的重要亞組分別進(jìn)行分層分析，使臨床性能評(píng)價(jià)更加全面地覆蓋目標(biāo)人群中的各種特征，包括不同分期的腫瘤病例，和不同干擾因素的非腫瘤病例等。如前瞻性入組病例中某些亞組樣本量不足可進(jìn)一步富集入組，富集入組病例不納入（一）部分的篩查性能評(píng)價(jià)。

1.1疾病組

疾病組人群應(yīng)包括結(jié)直腸癌不同分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）、結(jié)直腸進(jìn)展期腺瘤患者，并針對(duì)不同亞組靈敏度進(jìn)行分層分析。

1.2非疾病組

為對(duì)產(chǎn)品臨床特異度進(jìn)行充分評(píng)價(jià)，應(yīng)納入腸道良性疾病患者（腸息肉、腸腺瘤、腸炎、腸黑變病等）和其他消化道癌癥患者包括胃癌、肝癌、食管癌、膽管癌、胰腺癌等。

2.試驗(yàn)方法

采用試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床診斷參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究，評(píng)價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑針對(duì)結(jié)直腸癌各分期、進(jìn)展期腺瘤疾病組的臨床靈敏度，以及消化道良性疾病、其他腫瘤亞組的臨床特異度等指標(biāo)。

3.臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)和樣本量

評(píng)價(jià)指標(biāo)包括臨床靈敏度、臨床特異度以及各亞組的臨床靈敏度、臨床特異度。

依據(jù)臨床需求和已報(bào)道研究數(shù)據(jù)，部分關(guān)鍵亞組臨床性能評(píng)價(jià)指標(biāo)推薦的最低可接受標(biāo)準(zhǔn)（95%置信區(qū)間下限）參下表：

根據(jù)已有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)估算，建議結(jié)直腸癌病例不少于200例，其中各分期病例均應(yīng)有一定例數(shù)，建議Ⅰ期不少于80例，Ⅱ期不少于50例；胃癌、肝癌、食管癌建議分別不少于30例，其他各種消化道癌癥亦均應(yīng)有病例入組且總例數(shù)建議不少于30例。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)。計(jì)算靈敏度、特異度并計(jì)算95%置信區(qū)間；同時(shí)應(yīng)針對(duì)結(jié)直腸癌不同分期、以及進(jìn)展期腺瘤患者分別計(jì)算靈敏度；針對(duì)不同類(lèi)型腸道良性疾病患者、其他不同癌種病例以及腸道無(wú)顯著發(fā)現(xiàn)患者分別分析特異度。

對(duì)于檢測(cè)結(jié)果與臨床診斷結(jié)論不一致的樣本，應(yīng)結(jié)合患者疾病背景信息、其他臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果等對(duì)差異原因進(jìn)行合理分析。

（三）被測(cè)標(biāo)志物檢測(cè)性能評(píng)價(jià)

1.試驗(yàn)方法

根據(jù)被測(cè)標(biāo)志物的特征，應(yīng)采用試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市同類(lèi)產(chǎn)品或?qū)嶒?yàn)室參考方法進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，評(píng)價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑針對(duì)被測(cè)標(biāo)志物的檢測(cè)性能。例如被測(cè)標(biāo)志物為DNA甲基化或者基因突變，可以采用測(cè)序方法作為實(shí)驗(yàn)室參考方法，進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。如選擇同類(lèi)產(chǎn)品，應(yīng)確認(rèn)具有良好的可比性。實(shí)驗(yàn)室參考方法應(yīng)進(jìn)行充分的性能驗(yàn)證，包括最低檢出限、準(zhǔn)確性、精密度等，確認(rèn)與試驗(yàn)體外診斷試劑具有良好的可比性，并提供詳細(xì)的方法建立和性能驗(yàn)證資料。如測(cè)序試驗(yàn)委托第三方實(shí)驗(yàn)室或檢測(cè)機(jī)構(gòu)完成，應(yīng)提供臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)委托該試驗(yàn)的委托協(xié)議。

當(dāng)試驗(yàn)體外診斷試劑包含多項(xiàng)被測(cè)物時(shí)，原則上應(yīng)針對(duì)所有標(biāo)志物分別進(jìn)行檢測(cè)性能評(píng)價(jià)。如不適用，應(yīng)提供充分的理由和依據(jù)，并采用合理的方法進(jìn)行檢測(cè)性能評(píng)價(jià)。

2.樣本量

應(yīng)針對(duì)所有標(biāo)志物（如適用）分別估算陽(yáng)性樣本量和陰性樣本量，建議采用單組目標(biāo)值法公式，目標(biāo)值（P0）設(shè)定應(yīng)有合理依據(jù)，基因突變或甲基化等核酸標(biāo)志物檢測(cè)目標(biāo)值建議不低于90%。

3.評(píng)價(jià)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)于試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比試劑/方法的一致性評(píng)價(jià)，可采用四格表的形式總結(jié)兩種試劑/方法的檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總符合率及其95%置信區(qū)間。

對(duì)于不一致樣本，應(yīng)進(jìn)行原因分析。

（四）其他評(píng)價(jià)

在對(duì)申報(bào)產(chǎn)品各項(xiàng)臨床性能進(jìn)行充分評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，如有必要，申請(qǐng)人還可結(jié)合試驗(yàn)體外診斷試劑預(yù)期用于目標(biāo)人群的成本效果比以及受試者接受度等進(jìn)行綜合分析，評(píng)價(jià)產(chǎn)品對(duì)篩查人群可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并與已有篩查方法的風(fēng)險(xiǎn)和獲益進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品的優(yōu)勢(shì)。此外建議申請(qǐng)人持續(xù)關(guān)注篩查頻率對(duì)篩查效果的影響。

（五）臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制

1．方案設(shè)計(jì)的偏倚控制

不同的入組方式和入排標(biāo)準(zhǔn)會(huì)帶來(lái)入組人群的分布特征差異。為保證入組人群對(duì)篩查目標(biāo)人群總體具有良好的代表性，臨床試驗(yàn)方案應(yīng)設(shè)置合理的入排標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分析目標(biāo)人群的分布特征以及患病率等流行病學(xué)數(shù)據(jù)，以保證臨床試驗(yàn)各人群占比結(jié)構(gòu)合理性，避免帶來(lái)入組人群的選擇偏倚。

2．試驗(yàn)實(shí)施質(zhì)量控制

控制脫落率是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量和結(jié)論可靠性的基本要求。應(yīng)重視受試者招募和入組，通過(guò)各種方式控制脫落率不能過(guò)高。對(duì)于臨床試驗(yàn)中的脫落情況應(yīng)詳細(xì)記錄原因，分析脫落人群的特征，以分析脫落對(duì)臨床試驗(yàn)的影響。

良好的結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量和息肉活檢率是準(zhǔn)確的臨床診斷參考標(biāo)準(zhǔn)的有效保證。結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量應(yīng)符合臨床公認(rèn)的高質(zhì)量檢查標(biāo)準(zhǔn)，即良好的腸道準(zhǔn)備、盲腸插鏡以及退鏡時(shí)間至少6分鐘。結(jié)腸鏡息肉均應(yīng)進(jìn)行活檢。

應(yīng)注意試劑檢測(cè)和結(jié)腸鏡檢查的時(shí)間間隔。試驗(yàn)體外診斷試劑與已有篩查方法（如采用）的樣本采集應(yīng)在結(jié)腸鏡檢查之前完成，與結(jié)腸鏡檢查的時(shí)間間隔建議不超過(guò)12周，以降低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，保障數(shù)據(jù)的可比性和結(jié)果的科學(xué)性。

四、參考文獻(xiàn)

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