從2021年《藥物警戒質量管理規(guī)范》發(fā)布以來，可疑且非預期嚴重不良反應（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction , susar）的遞交工作在臨床試驗中日漸重要。今天我們來簡單探討下與SUSAR管理相關的幾項內容。

一．相關定義

我們簡單回顧下安全性事件在《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》中的相關定義：

《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》第二章 術語及其定義 第十一條

（二十六）不良事件，指受試者接受試驗用藥品后出現的所有不良醫(yī)學事件，可以表現為癥狀體征、疾病或者實驗室檢查異常，但不一定與試驗用藥品有因果關系。

（二十七）嚴重不良事件，指受試者接受試驗用藥品后出現死亡、危及生命、永久或者嚴重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長住院時間，以及先天性異?；蛘叱錾毕莸炔涣坚t(yī)學事件。

（二十八）藥物不良反應，指臨床試驗中發(fā)生的任何與試驗用藥品可能有關的對人體有害或者非期望的反應。試驗用藥品與不良事件之間的因果關系至少有一個合理的可能性，即不能排除相關性。

（二十九）可疑且非預期嚴重不良反應，指臨床表現的性質和嚴重程度超出了試驗藥物研究者手冊、已上市藥品的說明書或者產品特性摘要等已有資料信息的可疑并且非預期的嚴重不良反應。

簡單總結下：藥物不良反應著重在“可能有關”，而可疑且非預期嚴重不良反應與嚴重不良事件相比，額外強調了兩點：非預期（“性質和嚴重程度超出了已有資料信息”），可疑（除了“肯定無關”以外的其他情況）。

雖然GCP對于安全性事件的定義中都是自受試者接受試驗用藥品后，但在實踐中各研究方案的要求可能略有差異（如從簽署知情同意開始收集不良事件，某些終點事件不作為SAE報告等）。

臨床試驗應當權衡受試者和社會的預期風險和獲益，只有當預期的獲益大于風險時，方可實施或者繼續(xù)臨床試驗。SUSAR作為新獲知的重要風險信息，會影響受試者的風險獲益比，因此SUSAR的管理與及時報告也就十分重要了。

二．適用規(guī)范

下面我用一個表格簡單介紹下與SUSAR管理相關的文件，對于臨床運營部門來說，大家重點關注《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》以及《藥物警戒質量管理規(guī)范》中的相關規(guī)定就可以了。

2018年1月25日《關于適用國際人用藥品注冊技術協(xié)調會二級指導原則的公告》由原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布，自2018年2月1日起各指導原則陸續(xù)生效。

2018年4月27日，《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告標準和程序》藥品審評中心（CDE）發(fā)布，按照ICH技術指導原則要求制定，2018年5月1日生效。

2018年6月3日《關于藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告標準和程序》有關事項的通知。藥品審評中心（CDE）發(fā)布，提到為了實現E2A快速報告的目的，可以第一時間接收英文版的報告，但需在規(guī)定的提交時間后15天內遞交中文版報告，即日生效。

2018年7月30日《E2B(R2)安全性消息處理和個例安全性報告技術規(guī)范》藥品審評中心（CDE）發(fā)布，為保障在2019年5月1日之前已具備E2B(R2)傳輸條件,但尚無法按照E2B(R3)傳輸的申請人能夠按規(guī)定報告臨床期間ICSR，2018年10月1日生效。

2019年4月11日，《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告常見問答（1.0版）》藥品審評中心（CDE）發(fā)布，對于該《標準和程序》的部分共性問題進行了統(tǒng)一解釋和澄清，供申請人/CRO公司參考和遵循，以進一步完善我國藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告相關工作，即日生效。

2019年8月26日《中華人民共和國藥品管理法》1984年9月20日第六屆全國人民代表大會常務委員會第七次會議通過，此次為修訂，2019年12月1日生效。

2019 年11月22日，關于發(fā)布《個例安全性報告E2B(R3)區(qū)域實施指南》的通知，藥品審評中心（CDE）發(fā)布，即日生效。

2020年4月23日，《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》國家藥品監(jiān)督管理局會同國家衛(wèi)生健康委員會組織修訂，2020年7月1日生效。

2021年5月7日，《藥物警戒質量管理規(guī)范》國家藥品監(jiān)督管理局組織制定，2021年12月1日生效。

三．上報要求

2020版中國GCP中主要規(guī)定了SUSAR需要報告給哪些相關方，具體的報告內容及時限則是由《藥物警戒質量管理規(guī)范》進行要求：

《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》

第三章 第十二條（十一）倫理委員會應當關注并明確要求研究者及時報告：臨床試驗實施中為消除對受試者緊急危害的試驗方案的偏離或者修改；增加受試者風險或者顯著影響臨床試驗實施的改變；所有可疑且非預期嚴重不良反應；可能對受試者的安全或者臨床試驗的實施產生不利影響的新信息。

第四章 第二十六條研究者的安全性報告應當符合以下要求：研究者收到申辦者提供的臨床試驗的相關安全性信息后應當及時簽收閱讀，并考慮受試者的治療，是否進行相應調整，必要時盡早與受試者溝通，并應當向倫理委員會報告由申辦方提供的可疑且非預期嚴重不良反應。

第五章 第四十八條 申辦者應當按照要求和時限報告藥物不良反應。（一）申辦者收到任何來源的安全性相關信息后，均應當立即分析評估，包括嚴重性、與試驗藥物的相關性以及是否為預期事件等。申辦者應當將可疑且非預期嚴重不良反應快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構、倫理委員會；申辦者應當向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門報告可疑且非預期嚴重不良反應。

《藥物警戒質量管理規(guī)范》

第四十六條 持有人向國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)提交的個例藥品不良反應報告，應當至少包含可識別的患者、可識別的報告者、懷疑藥品和藥品不良反應的相關信息。

第一百二十三條 臨床試驗期間，申辦者應當在規(guī)定時限內及時向國家藥品審評機構提交可疑且非預期嚴重不良反應個例報告。

第一百二十四條 對于致死或危及生命的可疑且非預期嚴重不良反應，申辦者應當在首次獲知后盡快報告，但不得超過7日，并應在首次報告后的8日內提交信息盡可能完善的隨訪報告。

對于死亡或危及生命之外的其他可疑且非預期嚴重不良反應，申辦者應當在首次獲知后盡快報告，但不得超過15日。

提交報告后，應當繼續(xù)跟蹤嚴重不良反應，以隨訪報告的形式及時報送有關新信息或對前次報告的更改信息等，報告時限為獲得新信息起15日內。

第一百二十五條 申辦者和研究者在不良事件與藥物因果關系判斷中不能達成一致時，其中任一方判斷不能排除與試驗藥物相關的，都應當進行快速報告。

在臨床試驗結束或隨訪結束后至獲得審評審批結論前發(fā)生的嚴重不良事件，由研究者報告申辦者，若屬于可疑且非預期嚴重不良反應，也應當進行快速報告。

從其他來源獲得的與試驗藥物相關的可疑且非預期嚴重不良反應也應當進行快速報告。

以上為中國管理部門的相應要求，FDA/EMA等的要求與中國有一定差異。申辦者作為臨床試驗期間藥物警戒責任主體，需要根據各地區(qū)適用的法律及管理規(guī)范完成相應的報告。提交給藥審中心的個例報告，目前僅通過電子途徑遞交，不再接收紙質版報告。申請人可自行選擇使用Gateway 方式或申請人之窗上傳XML文件方式提交，2種方式可以任選其一。

以上就是我關于SUSAR的相關定義、適用規(guī)范與上報要求的總結了，謝謝大家的閱讀。

1.《藥物警戒質量管理規(guī)范》
　　https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210513151827179.html.

2.《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》
　　https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20200426162401243.html.

3. 關于《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告標準和程序》的解讀.
　　http://60.205.191.103/list/13/417.htm.

4. 劉敏, 裴小靜, and 王海學, 我國藥物臨床試驗期間可疑且非預期嚴重不良反應快速報告的常見問題及建議. 中國藥物警戒, 2022. 19(2): p. 176.
　　來源：煎茶員日記