腸息肉輔助診斷軟件（下稱腸息肉AI）是一類利用深度學(xué)習(xí)算法，在內(nèi)鏡檢查過程中同步、實(shí)時(shí)識(shí)別出結(jié)直腸息肉的輔助診斷軟件，其可潛在提高內(nèi)鏡醫(yī)師在結(jié)腸鏡檢查中息肉的檢出率，相當(dāng)于醫(yī)生的“第三只眼”，達(dá)到結(jié)直腸癌早發(fā)現(xiàn)、早治療的目的，尤其適用于基層醫(yī)院及經(jīng)驗(yàn)相對(duì)不足的內(nèi)鏡醫(yī)生。

目前，我國已有多款腸息肉AI獲得創(chuàng)新審批，但尚未有一款產(chǎn)品正式獲批上市，此類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為深度學(xué)習(xí)輔助診斷軟件研究的熱點(diǎn)之一。

兼顧準(zhǔn)確度與優(yōu)效性

從檢測對(duì)象上來看，腸息肉AI屬于對(duì)目標(biāo)疾病的病變病灶進(jìn)行輔助檢測的產(chǎn)品。

根據(jù)《深度學(xué)習(xí)輔助決策醫(yī)療器械軟件審評(píng)要點(diǎn)》以及CMDE于2022年5月6日發(fā)布的一則有關(guān)深度學(xué)習(xí)的計(jì)算機(jī)輔助決策產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型的共性問題解答，對(duì)于此類產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)建議采用對(duì)照設(shè)計(jì)，試驗(yàn)組為醫(yī)師與申報(bào)產(chǎn)品共同檢測，對(duì)照組為傳統(tǒng)檢測診斷方法（如臨床醫(yī)師的閱片/綜合診斷）。

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)考慮診斷準(zhǔn)確度指標(biāo)，同時(shí)，為體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床價(jià)值，應(yīng)采用優(yōu)效性檢驗(yàn)。因此，腸息肉AI的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方向應(yīng)為“AI+人＞人”的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

與常規(guī)病灶輔助檢測的產(chǎn)品不同，腸息肉AI為實(shí)時(shí)檢測診斷產(chǎn)品，用于電子結(jié)腸鏡檢查過程中結(jié)直腸息肉的實(shí)時(shí)識(shí)別，由于患者在電子結(jié)腸鏡檢查過程中，結(jié)直腸息肉尤其是可疑的腺瘤性息肉往往會(huì)被內(nèi)鏡醫(yī)師摘除，故患者的疾病狀態(tài)在檢查過程中不斷變化，因此，腸息肉AI無法像傳統(tǒng)病灶輔助檢測產(chǎn)品一樣采用嚴(yán)格意義上的配對(duì)診斷試驗(yàn)設(shè)計(jì)，而一般以平行對(duì)照設(shè)計(jì)為主，并評(píng)價(jià)研究者聯(lián)合申報(bào)產(chǎn)品的病灶診斷水平是否優(yōu)于傳統(tǒng)結(jié)腸鏡檢查。

兩類臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)各有利弊

從目前已有的文獻(xiàn)報(bào)告及產(chǎn)品申報(bào)情況來看，腸息肉AI產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)分為兩種：傳統(tǒng)平行對(duì)照及平行序貫對(duì)照。

其中，傳統(tǒng)平行對(duì)照設(shè)計(jì)以研究者聯(lián)合申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查作為試驗(yàn)組，傳統(tǒng)結(jié)腸鏡檢查作為對(duì)照組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)一般為息肉檢出率或腺瘤檢出率，以評(píng)價(jià)試驗(yàn)組的息肉/腺瘤檢出率在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上優(yōu)于對(duì)照組，從而體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床價(jià)值。

由于傳統(tǒng)平行對(duì)照對(duì)每例受試者僅進(jìn)行1次電子結(jié)腸鏡檢查，其受試者依從性往往較高，且試驗(yàn)操作與臨床實(shí)際診療流程基本相符，研究者的接受程度也較高，因此，傳統(tǒng)平行對(duì)照是目前大部分文獻(xiàn)以及產(chǎn)品申報(bào)的主流試驗(yàn)設(shè)計(jì)方式之一。

雖然傳統(tǒng)平行對(duì)照的試驗(yàn)可操作性較好，但在產(chǎn)品評(píng)價(jià)上存在一些難以避免的固有偏倚。

例如，傳統(tǒng)平行對(duì)照設(shè)計(jì)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)一般為息肉（或腺瘤）檢出率，而檢出率往往受發(fā)病率及研究者診療水平影響較大，雖然試驗(yàn)設(shè)計(jì)可引入分層區(qū)組隨機(jī)以盡量使得試驗(yàn)組及對(duì)照組的發(fā)病率趨于相同，但組間研究者經(jīng)驗(yàn)水平差異帶來的試驗(yàn)偏倚將無法避免，因此，傳統(tǒng)平行對(duì)照設(shè)計(jì)得出的優(yōu)效性結(jié)果可能帶有研究者經(jīng)驗(yàn)水平的混雜因素，且試驗(yàn)結(jié)果可能存在較為顯著的中心效應(yīng)。

另外，大樣本臨床試驗(yàn)及薈萃分析均顯示，我國目前通過傳統(tǒng)電子結(jié)腸鏡檢查的息肉（或腺瘤）檢出率依然偏低，遠(yuǎn)達(dá)不到臨床指南的推薦水平，因此，采用傳統(tǒng)平行對(duì)照設(shè)計(jì)的樣本量往往較大，一般在800例左右。

除傳統(tǒng)平行對(duì)照設(shè)計(jì)外，腸息肉AI產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)還可以采用平行序貫設(shè)計(jì)的試驗(yàn)方法。

具體為同一研究者對(duì)同一受試者在使用AI與不使用AI的條件下分別進(jìn)行兩次電子結(jié)腸鏡檢查，且研究者是否使用AI進(jìn)行檢查的順序隨機(jī)。平行序貫對(duì)照設(shè)計(jì)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為息肉（或腺瘤）漏診率，其中漏診率的定義為，研究者第二次檢查中新發(fā)現(xiàn)的息肉（或腺瘤）數(shù)目占前后兩次檢查發(fā)現(xiàn)的息肉（或腺瘤）總數(shù)的比例。

由于漏診率是研究者與自身在是否使用AI的情景下對(duì)比獲得，故平行序貫設(shè)計(jì)可有效避免研究者診療水平造成的偏倚，除此以外，平行序貫設(shè)計(jì)中還可按照受試者的就診原因進(jìn)行組間分層，以使得不同就診原因下的發(fā)病率差異在兩組間趨于均衡，有效避免受試者發(fā)病率的偏倚，試驗(yàn)設(shè)計(jì)可較好反映產(chǎn)品本身的診斷性能。

平行序貫對(duì)照的主要難點(diǎn)在于受試者需要進(jìn)行連續(xù)兩次電子結(jié)腸鏡檢查，導(dǎo)致其依從性可能較差，因此，采用平行序貫設(shè)計(jì)時(shí)建議進(jìn)行全麻狀態(tài)下的電子結(jié)腸鏡檢查，以改善受試者的檢查體驗(yàn)。

另外，由于結(jié)直腸息肉在臨床實(shí)踐中不一定會(huì)全部進(jìn)行摘除或活檢，故試驗(yàn)設(shè)計(jì)中還應(yīng)考慮設(shè)立“金標(biāo)準(zhǔn)”閱片小組，以評(píng)價(jià)那些沒有被摘除或活檢但被“發(fā)現(xiàn)”的息肉的準(zhǔn)確性。

除此以外，序貫設(shè)計(jì)中，由于兩次結(jié)腸鏡檢查的部位和角度不可能完全相同，故評(píng)價(jià)息肉漏診時(shí)，可能還需要對(duì)比兩次結(jié)腸鏡檢查所拍攝的位置是否完全一致，以更加準(zhǔn)確評(píng)價(jià)息肉的漏診情況。

總的來說，腸息肉AI的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)具有較大的特殊性，與常規(guī)病灶識(shí)別的輔助診斷產(chǎn)品有較大的差別，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)從控制偏倚的角度入手，以充分體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用性能和價(jià)值。
　　作者：招老師