根據ICH-E6的定義，所謂稽查（Audit），是由一個獨立的稽查部門對臨床研究進行的一種系統(tǒng)的審核。不但要審核臨床研究的實施過程，還要審核臨床研究的有關記錄，以此判斷臨床研究的實施過程以及數據的記錄、分析、報告是否符合臨床研究方案、公司SOP，GCP和有關法規(guī)的要求。

根據國內《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（2020年第57號）》的定義，稽查，指對臨床試驗相關活動和文件進行系統(tǒng)的、獨立的檢查，以評估確定臨床試驗相關活動的實施、試驗數據的記錄、分析和報告是否符合試驗方案、標準操作規(guī)程和相關法律法規(guī)的要求。

如果單從稽查的定義來看，很難了解其到底是在做什么。實際上，稽查同CRA平時所做的事情差不多。二者都是質量控制，只是質量控制的角度不一樣而已。

稽查有幾種不同的形式。有CRO的稽查部門對內部進行稽查，也有申辦者（藥廠、器械廠）的稽查部門對CRO進行稽查，或申辦者對直接承擔的臨床研究進行的稽查。申辦者也可以委托專門的CRO進行稽查。藥政管理部門對申辦者、CRO和倫理委員會進行稽查，這種稽查稱作視察 （Inspection）。

剛從事CRA的朋友遇到稽查，往往會有些慌亂，因為不知道稽查會查什么。實際上，稽查所審核的內容，同CRA平時監(jiān)查所做的工作十分相似。只要平時監(jiān)查工作做好了，就不用太擔心稽查。

《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（2020年第57號）》中規(guī)定臨床試驗的稽查應當符合以下要求：

（一）申辦者為評估臨床試驗的實施和對法律法規(guī)的依從性，可以在常規(guī)監(jiān)查之外開展稽查。

（二）申辦者選定獨立于臨床試驗的人員擔任稽查員，不能是監(jiān)查人員兼任。稽查員應當經過相應的培訓和具有稽查經驗，能夠有效履行稽查職責。

（三）申辦者應當制定臨床試驗和試驗質量管理體系的稽查規(guī)程，確保臨床試驗中稽查規(guī)程的實施。該規(guī)程應當擬定稽查目的、稽查方法、稽查次數和稽查報告的格式內容?；閱T在稽查過程中觀察和發(fā)現的問題均應當有書面記錄。

（四）申辦者制定稽查計劃和規(guī)程，應當依據向藥品監(jiān)督管理部門提交的資料內容、臨床試驗中受試者的例數、臨床試驗的類型和復雜程度、影響受試者的風險水平和其他已知的相關問題。

（五）藥品監(jiān)督管理部門根據工作需要，可以要求申辦者提供稽查報告。

（六）必要時申辦者應當提供稽查證明。

下面是臨床試驗數據稽查中最容易被關注和被發(fā)現的問題匯總，不論是申辦方還是中心，不論是研究者還是CRA、CRC,了解這些問題，對保障臨床試驗質量、提高臨床試驗效率，都將起到事半功倍的作用。

知情同意問題

知情同意是臨床試驗項目的起點，知情同意書是保障受試者權益最重要的文件，因而，與知情同意和知情同意書相關的問題，都是稽查首要關注的問題。

稽查中，最常見的此類問題主要有：

1、未獲得受試者知情同意，或使用了錯誤版本的知情同意書。

2、知情同意書丟失或不完整卻沒有任何相關的書面解釋；

3、受試者沒有親自簽署日期；

4、篩選失敗的受試者沒有知情同意書；

5、試驗方案修改后，知情同意書沒有及時修改；

6、知情同意書修改后，沒有被倫理委員會批準，就開始使用；

7、受試者未能及時簽署修改后的知情同意書。知情同意書更新了，受試者在回訪的時候，忘記及時簽署新的知情同意書，這是經常發(fā)生的問題。

8、知情同意的過程沒有記錄在原始病歷里；
　　不但每位受試者都要簽署知情同意書，還要在病歷里面記錄簽署知情同意書的過程，表明受試者已經給予了充分的時間來閱讀和理解知情同意書，并給予了足夠的機會來詢問有關問題。只是若干年前的稽查最常發(fā)現的問題，現在幾乎所有的試驗基地都做得很好了。很多試驗基地都有專門的模板來記錄簽署知情同意書的過程。

9、知情同意書的內容未能涵蓋有關法律法規(guī)所規(guī)定的所有內容；
　　知情同意書的內容必須涵蓋GCP對知情同意書的所有要求，否則就不能認為受試者是被充分知情。例如ICHE6規(guī)定知情同意書必須涵蓋20條內容，需要一一進行核對。

10、受試者未簽署知情同意書之前，就開始了臨床研究。
　　需要注意的是，受試者簽署知情同意書以后，才可以開始篩選過程。但有些預篩選是在簽署知情同意書之前就開始的。對于這樣的預篩選，一定要謹慎，最好在方案里講清楚。事實上，一些方案要求采用受試者篩選前的一些特殊檢查或實驗室檢查的結果。

11、知情同意書是研究者同受試者談的，有研究者的簽字，但是，研究者的簽字不是在同一天，這也是常見的問題。

向倫理委員會報告問題

通常情況下，臨床試驗中發(fā)生的某些事件或事項必須向倫理委員會及時報告，例如：

1、非預期的、相關的嚴重不良事件（包括該項臨床試驗其他中心發(fā)生的）；

2、本中心發(fā)生的可能影響受試者的安全的重大的方案違背；

3、本中心發(fā)生的嚴重不良事件；

4、該中心因試驗質量問題，被申辦方通知暫時停止入組；

5、由于嚴重違反GCP，該中心的臨床研究被申辦方終止。

文件資料保存問題

1、臨床研究的資料沒有保存到臨床研究結束后5年/醫(yī)療器械或體外診斷試劑保存10年；

2、受試者的篩選、入選登記表沒有保存；

3、沒有儲存在安全可靠、只有研究團隊成員可以進入的地方；

4、未經研究者許可，將臨床試驗文件帶回辦公室或家中；

5、“防蟲、防火、防盜”三防措施不足。

試驗藥品管理相關問題

臨床研究相關人員，尤其是CRA，必須牢記以下試驗藥品管理原則：從藥品的接收，到藥品的派發(fā)、回收，再到藥品的銷毀，每一片藥品都要在不同的表格上進行記錄，最后每一片藥都要對得上。

與研究者授權表相關的問題

讓合格的研究人員參與臨床研究，是保證受試者權益的前提?；槿藛T會對研究人員職責表里面的每一位人員進行翻來覆去的核對，直到查出問題為止。每一位參與臨床研究的人員，必須有相關的培訓記錄。沒有培訓記錄，說明不合格。這個培訓記錄必須發(fā)生在研究人員參與臨床研究之前。國內有很多的CRO公司，水平參差不齊。對培訓記錄的重視程度，往往是專業(yè)CRO和不專業(yè)的CRO的一個分水嶺。外企對CRO的稽查，CRA的培訓記錄也是重點的稽查內容。培訓記錄包括ICH-GCP的培訓記錄，臨床研究方案的培訓記錄，某些特殊檢查的培訓記錄等等。

主要的稽查內容包括：

1、研究者的簡歷和行醫(yī)執(zhí)照

簡歷是否是兩年以內的?是否有最新的GCP培訓記錄?是否有臨床研究經驗?

2、培訓記錄：包括GCP培訓記錄和項目相關的培訓記錄。

3、授權表是否填寫完整?是否有人從事了超出授權表的工作?

4、授權表的簽名與原始病歷和文件上簽名的核對。

原始病歷記錄完整性問題

例如：

受試者體格檢查的記錄沒有研究者的簽字；

不良事件僅僅記錄在不良事件報告表里，在原始病歷里沒有記錄；

病歷報告表記錄的信息同原始病歷的記錄不一致；

對更換用藥劑量的原因未作記錄；

原始病歷上沒有記錄患者的生命體征。

PI是否親自對臨床研究進行操作和管理

例如：

1、研究者沒有對Study Coordinator（臨床研究協調員）或者研究護士進行指導和培訓；

2、研究者沒有閱讀來自CRA、申辦方或倫理委員會的信件或通訊；

3、研究者對不良事件沒有進行評估等。

方案違背的問題

方案違背（Protocol Deviation）的發(fā)現、記錄和處理，也是稽查最常關注的內容之一。

例如：

1、沒有按照方案的要求進行體格檢查、實驗室檢查、心電圖檢查等；

2、未能按照方案的要求報告不良事件或嚴重不良事件；

3、沒有及時審閱實驗室檢查報告并對異常值進行判斷；

4、篩選受試者沒有嚴格遵守入選和排除標準；

5、給不合格的受試者派發(fā)臨床研究藥品；

6、派發(fā)藥品的劑量與方案要求的劑量不一致等。

實驗室檢測問題

1、報告缺頁；

2、研究者沒有在本地實驗室報告上簽名和（ 或） 日期，或沒有及時簽署報告，且間隔時間較長；

3、使用印章代替手寫簽名；

4、對NCS/CS（異常無臨床意義/異常有臨床意義）醫(yī)學判定不準確，或反復修改；

5、沒有在醫(yī)囑上勾選方案要求的全部檢查項目；

6、生物標本發(fā)生溶血、泄 漏，導致關鍵項目無法檢測或可疑結果無法復測；

7、研究護士提前1天甚至幾天準備好條碼和試管，導致系統(tǒng)和記錄中顯示其采樣時間超窗；

8、沒有記錄準確的采血時間；

9、未能及時送樣，且未妥善保存，無相關記錄。

數據記錄問題

1、研究者和CRA沒有確認病例報告表數據的準確性和完整性、可讀性，以及遺漏、不符和修改項是否按照醫(yī)院流程、SOP和GCP處理妥當；

2、研究者已授權CRC轉錄CRF（病例報告表），CRC轉錄CRF后仍代研究者簽字；

3、 研究者沒有及時對試驗數據的記錄進行確認，特別是入組前篩查數據。

儀器設備的使用和維護問題

1、缺失儀器保養(yǎng)、維修、校驗記錄和檔案等文件；

2、更換試劑盒或儀器后，沒有及時在機構備案。

藥品和血樣的保存問題

1、沒有儲存在安全可靠、只有研究團隊成員可以進入的地方；

2、溫度記錄上沒有 明確儲存冰箱號碼和地點；

3、為了第2天入組受試者給藥方便，提前將試驗藥品放置在易取不受控的地點；

4、銷毀記錄缺失或不完整，或與用藥記錄、庫存記錄無法對應；

5、 溫度記錄儀沒有經過校驗；

6、在周末和法定假日，試驗藥品沒有溫度監(jiān)控和記錄，也沒有任何溫度異常的報警措施。

完成每個試驗中心的稽查后，根據相關稽查標準操作流程的規(guī)定，在回到辦公室后的一定時限內，使用最新模板完成全面的稽查報告，內容包括稽查活動的范圍、主要稽查問題和稽查所見?；閳蟾娴耐瓿赏ǔ２粫碛诨榻Y束后的一個月?；閳蟾姘l(fā)出后，監(jiān)查員、試驗協調員和任何其他主要試驗中心人員應討論稽查問題并決定每個稽查問題的回復。回復中應包括針對稽查問題的合理的糾正和預防措施（CAPA）。申辦者的稽查標準操作流程通常包括CAPA準備、審閱、批準、跟進及完成的流程。