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　　摘要

　　在無菌藥品生產過程中，人員是對藥品質量的最大潛在污染源，因此，如何有效控制人員的污染風險，便是無菌制藥企業(yè)必須面臨的問題。人員更衣程序的科學設計和嚴格執(zhí)行，是控制人員污染的主要手段。匯總分析國內外關于人員污染控制的法規(guī)和文獻，對這個問題進行系統(tǒng)研究，希望為中國無菌制藥企業(yè)提供借鑒和幫助。

　　1 概述

　　《藥品生產質量管理規(guī)范》（2010年修訂版）自2011年3月開始實施以來，對中國制藥行業(yè)，尤其是對無菌制藥企業(yè)，產生了明顯影響。不管是從條文的完備詳細方面，還是從對技術問題要求深刻方面，新版GMP對于中國制藥行業(yè)的要求都是很高的。在無菌藥品生產過程中，人員是對藥品質量的最大潛在污染源，因此，如何有效控制人員的污染風險，便是無菌制藥企業(yè)必須面臨的問題。人員更衣程序的科學設計和嚴格執(zhí)行，是控制人員污染的主要手段。本文匯總分析國內外關于人員污染控制的法規(guī)和文獻，對這個問題進行系統(tǒng)研究，希望為中國無菌制藥企業(yè)提供借鑒和幫助。

　　在各類藥品生產過程中，采用無菌工藝生產的藥品，人員對于無菌工藝的影響，對于產品質量的影響最為關鍵。因此，對于從事無菌工藝的人員的更衣程序確認，就成為無菌藥品生產的一個關鍵問題。本文主要討論進入A/B級區(qū)域的人員更衣問題。

　　2 人員對藥品生產的潛在污染

　　眾所周知，在無菌藥品生產的各個要素中，人員是最大的污染源。因為人是最活躍的因素，而且不能實施機械的滅菌和消毒措施，因此，對人員污染的控制，成為無菌制藥行業(yè)的一個關鍵問題。表1列出了一些數據，說明人員對藥品生產帶來的潛在風險。

　　3 各國GMP對無菌生產潔凈區(qū)人員凈化的要求

　　關于無菌藥品，有兩種生產工藝用于無菌藥品的生產，一種是滅菌工藝，一種是無菌工藝。不管制藥企業(yè)采用滅菌工藝，還是采用無菌工藝生產藥品，人員都是藥品最大的潛在污染源，因此，對于人員的更衣程序，也是各國GMP關注的要點。下面匯總了國內外主流GMP法規(guī)的內容，見表2。

　　從上述各國GMP規(guī)范對從事無菌藥品生產的人員更衣規(guī)定來看，各國藥品監(jiān)管機構，對于如何避免人員污染，如何科學設計更衣程序，如何驗證程序有效性，如何監(jiān)控更衣程序的受控狀態(tài)，都是非常關注的。

　　4 無菌生產潔凈區(qū)更衣程序的設計要點

　　4.1 潔凈服材質選擇和質量評估

　　因為人員不能像物料和產品那樣進行消毒和滅菌處理，因此，穿戴合適的潔凈服，就成為控制人員帶來污染的主要手段。對于制藥企業(yè)使用潔凈服的材質問題，《藥品生產質量管理規(guī)范》（2010年修訂）要求：工作服應為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。

　　工作服使用的面料一般采用可重復性材料和一次性使用材料。可重復使用的紡織面料由纖維經過紡紗織布而成。一次性使用的材料是通常由非織造布制成的。非織造布的加工過程是一步的，不需要紡紗織布。

　　二十世紀70年代以來，制造商開始對面料表面進行三抗處理來降低血液和各種液體的滲透?？紤]到洗滌會逐漸破壞面料表面的處理層，人們又對洗滌方式和次數加以規(guī)定以保證面料每次洗滌后的性能符合要求[6]。

　　在中國制藥行業(yè)，早期潔凈服大多為聚酰胺長絲，現(xiàn)在國內外基本以聚酯長絲為主。隨著行業(yè)對潔凈服抗靜電性能要求不斷提高，高潔凈服應運而生，其要求摩擦電壓小于300V，并具有良好的耐洗性。目前，國內關于制藥行業(yè)潔凈服的質量控制，主要依據YYT0506.1-8來控制產品質量。中國標準和國外標準對照情況參照表3[7]。

　　4.2 更衣流程設計

　　目前，中國無菌制藥企業(yè)，對于A/B級區(qū)域人員進出通道設計方案各有不同。但是，如下基本原則還是要遵循的：

　　◆更衣通道的面積和空間要可以滿足最大限度人流同時通過，不能過于狹小。

　　◆個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區(qū)的更衣室，需要在人員進入通道處設置足夠寬敞、安全的更衣間并配置有儲物柜。

　　◆每位員工每次進入A/B級潔凈區(qū)，應當更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應當用監(jiān)測結果證明這種方法的可行性。這就要求無菌車間洗衣設備、整衣空間和潔凈服滅菌設備可以滿足最大生產負荷的要求。另外，如果制藥企業(yè)規(guī)定無菌潔凈服每個班次更換一次，在一個班次內可以重復使用，就需要在人員退出通道設置掛架，確保人員退出后，潔凈服以懸掛方式暫時存放，避免脫衣過程中對潔凈服外表面的污染。

　　◆操作期間應當經常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。因為在B級區(qū)更換口罩不現(xiàn)實，因此，建議在更衣進入通道的最后一個更衣間設置口罩和手套更換區(qū)域，可以采用不銹鋼臺架來代替。

　　◆應當按照氣鎖方式設計更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。

　　◆更衣室應當有足夠的換氣次數。更衣室后段的靜態(tài)級別應當與其相應潔凈區(qū)的級別相同。對于這一條要求，一般要求無菌外衣更衣間的潔凈級別要達到B級。

　　◆必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設置。如果制藥企業(yè)對于無菌更衣進出通道和離開通道分開，就應該考慮潔凈服的發(fā)放通道和使用后潔凈服的收回方式。在這種情況下，進入A/B級區(qū)域的潔凈服只能使用一次，不可使用。

　　◆一般情況下，洗手設施只能安裝在更衣的第一階段。

　　◆建議更衣通道按照性別分開設置。盡管有些企業(yè)可能進入A/B級區(qū)的員工都是同一性別，但是鑒于外部官方檢查人員、臨時進入的維修人員和驗證有可能有不同性別人員，還是按照性別分開設置比較好。

　　基于上面的原則，建議制藥對于進入A/B級區(qū)域的人員更衣通道按照如下流程圖設計。

　　4.3 人員培訓工作和考核

　　因為進入無菌制藥車間A/B級區(qū)域的人員更衣程序很復雜，因此，人員更衣培訓也是確保更衣程序驗證成功的一個基礎。制藥公司應該制定具體、詳細、明確的書面更衣規(guī)程，培訓相關人員（包含無菌操作崗位人員、QA監(jiān)控人員、QC取樣人員、維修人員和相關主管人員）。為了取得良好的培訓效果，制藥公司可以采取多種靈活方式進行培訓，例如：真人演示、學員演練、放更衣錄像、集中學習等方式。總之，扎實有效的更衣培訓是更衣程序成功驗證的基礎。

　　5 無菌生產潔凈區(qū)更衣程序的驗證要點

　　基于上面的論述，進入無菌制藥車間A/B級區(qū)域人員的更衣程序，是避免污染，控制風險的一個關鍵環(huán)節(jié)。為了確保更衣程序的正確性和持續(xù)有效性，要對無菌車間更衣程序進行驗證。驗證要點如下[8]。

　　5.1 人員培訓工作要求

　　對于需要進入A/B級區(qū)域工作的人員，需要接受的培訓內容如下：

　　——無菌工藝，例如：無菌灌裝和管道連接和拆卸；

　　——潔凈室行為規(guī)范；

　　——微生物學基礎知識；

　　——衛(wèi)生學基礎知識（清潔、消毒和滅菌概念等）

　　——更衣程序，包括更衣程序的全部細節(jié)；

　　——警戒限度和行動限度的含義。

　　5.2 更衣程序驗證過程

　　當相關工作人員參加培訓并考核合格以后，才可以實際執(zhí)行更衣程序，并由高級主管監(jiān)督；更衣過程中并由環(huán)境監(jiān)控人員取樣測試。為了使目視監(jiān)控規(guī)范化，要制定一個目視檢查的評分表。在評分表上，應該給每種行為分別打分，并預先確定合格標準。另外，評分標準中也可以對某個環(huán)節(jié)給予額外關注，例如：要求員工必須在緩沖間環(huán)節(jié)必須得到一個最低分數，才可以算通過。然而，這個最低分應該確保更衣人員不會攜帶嚴重污染風險進入潔凈區(qū)。

　　為了完成首次人員更衣驗證工作，必須連續(xù)進行至少3次成功的更衣程序。對于每次更衣活動，都需要在要求監(jiān)控的人體部位進行微生物取樣并培養(yǎng)、測試。

　　取樣部位應該包括 ：頭罩前部、口罩、肩膀部位、前胸/腹部、前臂、手套、腰部。

　　如果認為其他部位，也對無菌操作有影響，可以考慮加入。

　　5.3 工作人員個人隱私

　　考慮到保護員工個人隱私，只對進入無菌關鍵區(qū)域人員進行檢查，例如：進入無菌生產區(qū)域的人員。然而，建議公司和員工之前簽訂一份協(xié)議，確保既可以保護員工隱私，又可以嚴格執(zhí)行人員更衣程序確認。在驗證過程中，建議測試人員由2人負責，既可以確保監(jiān)控程序得到執(zhí)行，也可以避免侵犯個人隱私的情況發(fā)生。

　　5.4 更衣程序驗證工作的延伸

　　通過首輪連續(xù)3次成功更衣程序驗證的員工，可以獲得授權在B級區(qū)域工作。因為這個區(qū)域不涉及培養(yǎng)基模擬灌裝操作的問題，因此，允許通過無菌更衣程序確認但是沒有參加培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的人員在這個區(qū)域工作，是可以接受。當一個員工要進入A級區(qū)干預無菌灌裝線操作時，必須接受A級區(qū)域相關的人員確認程序。目前，國際制藥行業(yè)公認的評價方法就是培養(yǎng)基模擬灌裝操作。

　　培養(yǎng)基模擬灌裝操作的成功進行，意味著：

　　——在A級區(qū)域，沒有和環(huán)境控制相關的偏差發(fā)生；

　　——沒有和潔凈室更衣相關的測試偏差發(fā)生；

　　——以目視的方式，成功監(jiān)控和評價了無菌操作的行為是符合要求的。

　　5.5 更衣程序驗證的再驗證

　　根據FDA指南，人員確認至少每年進行一次。進入A/B級區(qū)域的人員，如果不是執(zhí)行生產操作，而是執(zhí)行維護和驗證的工作人員，可以豁免進行更衣程序確認，例如：工程部人員和驗證人員。但是這些豁免規(guī)定應該以書面規(guī)程確定下來。這樣的豁免必須基于這樣的監(jiān)控方式：一個通過驗證的人員陪伴并監(jiān)控沒有接受更衣驗證的人員。這種情況也適用于外來官方檢查人員進入無菌車間的情況。

　　關于人員日常監(jiān)控，F(xiàn)DA也列出了需要關注的問題：

　　——在日常人員監(jiān)控數據中，發(fā)現(xiàn)有惡化的可疑趨勢時；

　　——一個員工很長時間沒有進入A/B級區(qū)域，再次進入之前。

　　對于上述2種情況，再次確認不僅僅包括更衣驗證，還應該進行再次培訓和考核。如果某個員工沒有通過首次驗證，或者在再驗證過程中，也沒有通過，應該采取措施進行處理。

　　6 小結

　　綜上所述，無菌生產潔凈區(qū)人員更衣程序的驗證，是確保無菌藥品質量，保證生產成功順利進行的關鍵問題。制藥企業(yè)要想成功執(zhí)行此項目的驗證，必須從硬件設計、人員培訓、更衣流程設計、驗證和日常監(jiān)控方面，仔細考慮和設計，才能取得成功。