附件：一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（食藥監(jiān)辦械函[2011]116號(hào)）.doc

一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（食藥監(jiān)辦械函[2011]116號(hào)）

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)對(duì)一次性輸注器具產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評(píng)的基本要求。同時(shí)有助于審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評(píng)，提高審評(píng)工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則是對(duì)一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件, 但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

二、適用范圍

臨床治療與診斷時(shí)一次性使用，用于將容器內(nèi)的液體通過(guò)插入靜脈的針頭或?qū)Ч茌斎牖颊哐艿钠餍导坝糜趯⒁后w注入人體和抽取人體體液的器具及其組件統(tǒng)稱為一次性使用輸注器具。

一次性使用輸注器具包括：一次性使用輸液器、一次性使用輸血器、一次性使用滴定管式輸液器、一次性使用靜脈輸液針、一次性使用精密過(guò)濾輸液器、一次性使用袋式輸液器、一次性使用輸液連接管路、一次性使用輸注泵、一次性使用無(wú)菌注射器、一次性使用無(wú)菌注射針、一次性使用無(wú)菌胰島素注射器、一次性使用固定劑量疫苗注射器、一次性使用高壓造影注射器、一次性使用自毀式注射器等產(chǎn)品，也包括基本結(jié)構(gòu)和預(yù)期用途與上述產(chǎn)品相似的產(chǎn)品及其組件，如一次性使用無(wú)菌注射器用活塞、一次性使用肝素帽、無(wú)針輸注裝置、三通閥、藥液過(guò)濾器等器具。

三、基本要求

（一）產(chǎn)品的技術(shù)資料

產(chǎn)品的技術(shù)資料應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品的用途、設(shè)計(jì)、技術(shù)特征、與已上市產(chǎn)品的比較、原材料控制、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品包裝驗(yàn)證、產(chǎn)品滅菌驗(yàn)證、產(chǎn)品有效期驗(yàn)證、產(chǎn)品性能要求及依據(jù)。至少應(yīng)包含如下內(nèi)容但不局限于此：

1.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、原材料、工作原理、結(jié)構(gòu)組成（相應(yīng)圖示）、尺寸、技術(shù)指標(biāo)、特殊性能、規(guī)格型號(hào)劃分的依據(jù)、以及是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

2.與已上市產(chǎn)品比較

申請(qǐng)者應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明同類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報(bào)器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相似點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、預(yù)期用途、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期等，建議以列表方式列出。

3.產(chǎn)品命名

產(chǎn)品名稱的命名應(yīng)以發(fā)布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品的技術(shù)性能為依據(jù)。產(chǎn)品名稱不得中英文混用。

4.原材料控制

提交各組件全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量分布、商品名/材料代號(hào)、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。

說(shuō)明原材料的選擇依據(jù)及其來(lái)源。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購(gòu)協(xié)議。對(duì)外購(gòu)組件也應(yīng)當(dāng)提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書(shū)及外購(gòu)協(xié)議。

對(duì)原材料應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量控制并符合相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)要求。原材料的生物學(xué)性能應(yīng)符合GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》相關(guān)用途及使用部位的具體要求并提交生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告。對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供詳細(xì)的配方研制報(bào)告，其中包括符合GB 15593《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》 、YY/T 0031《輸液、輸血用硅橡膠管路及彈性件》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求的驗(yàn)證報(bào)告。

如果器具生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購(gòu)粒料，則應(yīng)要求供方提交符合GB15593、YY/T 0242、YY/T 0114等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證報(bào)告。對(duì)不同批次進(jìn)料，供方都應(yīng)提供符合GB 15593標(biāo)準(zhǔn)4.1和4.2條，YY/T 0242標(biāo)準(zhǔn)4.1、4.2、4.3條，YY/T 0114標(biāo)準(zhǔn)3.1、3.2、3.3條, YY/T 0031標(biāo)準(zhǔn)4.1、4.2、4.3和4.4條要求的出廠檢驗(yàn)報(bào)告，器具生產(chǎn)企業(yè)則應(yīng)對(duì)每批進(jìn)料按上述條款進(jìn)行進(jìn)貨檢驗(yàn)。

應(yīng)明確材料中的金屬成分，因?yàn)榻饘俪煞挚赡軙?huì)影響器械在核磁環(huán)境中的安全性。當(dāng)材料中含有可能影響器械在核磁環(huán)境中的安全性的金屬成分時(shí)，申報(bào)企業(yè)應(yīng)提供器械在核磁環(huán)境中的安全性的驗(yàn)證資料。

應(yīng)明確每種原材料，包括添加劑、潤(rùn)滑劑、粘結(jié)劑或其他添加物（如：色料添加劑、標(biāo)記物、不透射線的物質(zhì)）的成分、使用量、溶出物。以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作為原料的，需說(shuō)明DEHP的含量，提交產(chǎn)品中DEHP釋放量范圍的研究報(bào)告以及人體可接受的劑量范圍和依據(jù)。用于檢測(cè)DEHP釋放量的測(cè)試液、試驗(yàn)條件、檢測(cè)方法等應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)科學(xué)驗(yàn)證的方法。如采用了可降低DEHP釋放的工藝，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。

對(duì)于預(yù)期用于輸注藥物的器具，企業(yè)需提交所輸注藥物與器具的相容性研究報(bào)告，至少應(yīng)包括所申報(bào)的器具對(duì)所輸注藥物的吸附情況的實(shí)驗(yàn)研究的數(shù)據(jù)與結(jié)論。同時(shí)，提交國(guó)內(nèi)外關(guān)于所申報(bào)器具對(duì)藥物吸附情況的綜述報(bào)告。

對(duì)于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體的預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。

5.生產(chǎn)工藝

詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對(duì)產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、機(jī)械性能、生物性能的影響；確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程中所使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說(shuō)明使用劑量、對(duì)殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)以及安全性驗(yàn)證報(bào)告。

6.產(chǎn)品包裝

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適合性。

7.產(chǎn)品滅菌

提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗(yàn)證報(bào)告。器械的滅菌應(yīng)通過(guò)GB 18278、GB18279或GB18280確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制，無(wú)菌保證水平應(yīng)保證（SAL）達(dá)到1*10^-6。滅菌過(guò)程的選擇應(yīng)考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過(guò)程間的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性。

8.產(chǎn)品穩(wěn)定性要求（有效期驗(yàn)證）

包括產(chǎn)品有效期和產(chǎn)品包裝有效期。產(chǎn)品穩(wěn)定性驗(yàn)證可采用加速老化或?qū)崟r(shí)老化的研究，實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲(chǔ)存條件下實(shí)際穩(wěn)定性要求的方法。加速老化研究試驗(yàn)的具體要求可參考ASTM F1980。在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品在選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與在實(shí)時(shí)正常使用環(huán)境老化條件下真實(shí)發(fā)生產(chǎn)品老化的機(jī)制一致。對(duì)首次注冊(cè)未提交實(shí)時(shí)老化研究資料的，企業(yè)在重新注冊(cè)的資料中應(yīng)提交實(shí)時(shí)老化研究資料以確定產(chǎn)品的實(shí)際穩(wěn)定性。

9.一般性能要求

主要包括物理性能、化學(xué)性能、生物性能等方面的要求及其制定依據(jù)。應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：

（1）物理性能

注射器類產(chǎn)品主要包括產(chǎn)品外觀、結(jié)構(gòu)、各組件的顏色、尺寸（內(nèi)徑、外徑、長(zhǎng)度、容量等）、潤(rùn)滑劑（用量/cm2）、標(biāo)尺、標(biāo)尺的刻度容量線、標(biāo)尺的計(jì)量數(shù)字、標(biāo)尺的印刷、按手間距、活塞、錐頭、滑動(dòng)性能、器身密合性、容量允差、殘留容量、承受壓力，注射針針尖構(gòu)型、剛性、韌性、耐腐蝕性、圓錐接頭、針座的顏色、連接牢固性、暢通性、保護(hù)套等。

輸液器類產(chǎn)品主要包括外觀、結(jié)構(gòu)、各組件的顏色、尺寸（內(nèi)徑、外徑、長(zhǎng)度、容量）、預(yù)充容量、滴數(shù)/ml、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸強(qiáng)度、透明度、穿刺無(wú)落屑、管路長(zhǎng)度、過(guò)濾器孔徑、濾除率、輸液流速、給液參數(shù)、殘留液體體積、流量與時(shí)間的曲線圖（輸注泵）、注射件、圓錐接頭、輸液針流量、潤(rùn)滑劑、輸液針構(gòu)型、穿刺力、色標(biāo)、保護(hù)套等。

（2）化學(xué)性能

主要包括酸堿度、還原物質(zhì)（易氧化物）、金屬離子、蒸發(fā)殘?jiān)?、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量、醇溶出物、二氯乙醇、可瀝濾物、材料表征等。

（3）生物性能

生物學(xué)性能應(yīng)符合GB/T 16886.1對(duì)相關(guān)用途、使用部位及接觸時(shí)間的具體要求。產(chǎn)品接觸時(shí)間是該產(chǎn)品對(duì)人體的最大累積作用時(shí)間。輸注器具類產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目一般應(yīng)包括：無(wú)菌、熱原、細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性等。

10.特殊性能要求

（1）自毀性能

對(duì)于設(shè)計(jì)為自毀性能的注射類產(chǎn)品，申報(bào)企業(yè)應(yīng)對(duì)其自毀性能予以驗(yàn)證。自毀性能的生效時(shí)間可以因設(shè)計(jì)而不同，主要有以下幾種情況：

①?gòu)淖⑸溟_(kāi)始時(shí)起，自毀特性自動(dòng)生效并保持有效；

②當(dāng)輸送完預(yù)定的固定劑量的50%時(shí)，自毀特性自動(dòng)生效并保持有效；

③當(dāng)輸送完預(yù)定的固定劑量時(shí)，自毀特性自動(dòng)生效。

在所有情況下，自毀特性一旦生效，注射器和針就不能被重復(fù)使用。

（2）無(wú)針輸注系統(tǒng)

無(wú)針輸注系統(tǒng)可能會(huì)增加患者感染微生物的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)楫a(chǎn)品的設(shè)計(jì)有可能導(dǎo)致微生物進(jìn)入無(wú)菌的液體通路。企業(yè)應(yīng)對(duì)此開(kāi)展研究，對(duì)這類器械進(jìn)行微生物侵入試驗(yàn)，試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)模擬臨床上重復(fù)多次使用的情況。

應(yīng)當(dāng)在模擬臨床使用的狀態(tài)下進(jìn)行試驗(yàn)，如：試驗(yàn)中所使用的微生物的種類和數(shù)量應(yīng)當(dāng)和臨床上所使用器械接入部位可能感染微生物的狀態(tài)相似。這項(xiàng)試驗(yàn)旨在證明臨床使用過(guò)程中所用的消毒操作程序是安全有效的。由于各個(gè)企業(yè)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、預(yù)期用途、留置期限也不相同，申報(bào)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)來(lái)制定適合所申報(bào)產(chǎn)品的試驗(yàn)方法，在制定試驗(yàn)方案的過(guò)程中，應(yīng)至少考慮以下內(nèi)容：

①試驗(yàn)步驟；

②試驗(yàn)用微生物的數(shù)量和種類（建議采用2種革蘭氏陰性細(xì)菌和2種革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，至少應(yīng)是1種革蘭氏陰性細(xì)菌和1種革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，所選擇用于試驗(yàn)的微生物應(yīng)是臨床輸液感染常見(jiàn)的微生物，可參考《血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的預(yù)防與治療指南（2007）》（中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)布）進(jìn)行選擇；

③試驗(yàn)用微生物的準(zhǔn)備（如：使用2 種革蘭氏陰性微生物和2 種革蘭氏陽(yáng)性微生物）；

④微生物接種方法；

⑤無(wú)針輸注系統(tǒng)使用步驟；

⑥時(shí)間和微生物培養(yǎng)程序；

⑦試驗(yàn)用微生物作為接種物的合理性解釋（如：數(shù)量上最低每套器械為103），試驗(yàn)環(huán)境，試驗(yàn)過(guò)程中使用的陽(yáng)性（未執(zhí)行消毒操作程序的器械）和陰性對(duì)照（未接種細(xì)菌的器械）；

⑧試驗(yàn)樣本大小；

⑨插入和重新插入無(wú)針接口的消毒程序的驗(yàn)證（運(yùn)用微生物學(xué)技術(shù)）。

（3）防針刺設(shè)計(jì)

為了減少注射針/輸液針的針刺傷害，越來(lái)越多的具有防針刺性能的輸注器具應(yīng)用于臨床，防針刺器械產(chǎn)品的一般要求是使用者能夠容易地區(qū)分產(chǎn)品的防針刺性能是否激活，而且一旦激活，其防針刺性能應(yīng)能一直保持有效直到其被銷毀。

（4）其他特殊性能

對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的物理、化學(xué)、生物性能要求。

（二）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理資料

按照YY 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對(duì)產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。無(wú)論是首次注冊(cè)還是重新注冊(cè)，都應(yīng)提交風(fēng)險(xiǎn)管理資料。

產(chǎn)品首次注冊(cè)時(shí)，企業(yè)在產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊(cè)上市前，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程進(jìn)行評(píng)審。評(píng)審應(yīng)至少確保：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評(píng)審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。

產(chǎn)品重新注冊(cè)時(shí)，企業(yè)應(yīng)對(duì)產(chǎn)品上市后生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行評(píng)審，并形成總結(jié)報(bào)告。當(dāng)原材料、原材料供方、關(guān)鍵工藝、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)等方面的變化，如果有先前沒(méi)有認(rèn)識(shí)的危害或危害處境出現(xiàn)，或已估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)評(píng)價(jià)不再是可接受的，應(yīng)重新提供以下1、2、3、4項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)管理資料并形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。

風(fēng)險(xiǎn)管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問(wèn)題清單

企業(yè)應(yīng)參考YY 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問(wèn)題。

2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

企業(yè)應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見(jiàn)危害的清單，以及對(duì)每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見(jiàn)的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行危害判定時(shí)，至少應(yīng)有但不限于以下幾方面：

（1）原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害

如材料的生物不相容，材料變更等產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)還應(yīng)特別關(guān)注如：

①可抽提物的成分與潛在的生物學(xué)危險(xiǎn)。包括和可能輸注藥物的相互作用、和血液成分的相互作用、生物學(xué)評(píng)價(jià)（按GB/T16886.1規(guī)定進(jìn)行）等。可抽提物不僅僅是水的抽提物，還應(yīng)包括植物油、聚乙二醇400和其他提取劑的抽提物。例如：聚氯乙烯（PVC）常用的增塑劑DEHP與脂溶性溶液接觸后容易浸出，應(yīng)對(duì)使用DEHP進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等。

②用于藥物輸注的器材還應(yīng)排除由于器具對(duì)藥物的吸附而導(dǎo)致藥物濃度不足對(duì)治療的影響。

（2）生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害

包括生物學(xué)、化學(xué)、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、熱原反應(yīng)、斷針、漏液、功能失效、標(biāo)識(shí)不清等。同時(shí)還應(yīng)特別關(guān)注如：

①熱原反應(yīng)。熱原反應(yīng)是一次性醫(yī)用器具（耗材）最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。應(yīng)注意兩點(diǎn)：a）熱原是用滅菌的方法無(wú)法消除的；b）除內(nèi)毒素外化學(xué)致熱物質(zhì)亦可引起熱原反應(yīng)。因此，不能以單純檢測(cè)內(nèi)毒素的存在與否來(lái)判定有無(wú)熱原反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，必須從生產(chǎn)工藝及過(guò)程控制來(lái)保證防止熱原物質(zhì)侵入產(chǎn)品。同時(shí)要采用批批檢驗(yàn)的方法來(lái)及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的熱原物質(zhì)。

②潔凈生產(chǎn)環(huán)境。

③工藝用水。

④添加劑。

（3）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害

如包裝破損、標(biāo)識(shí)不清等。

（4）滅菌過(guò)程可能產(chǎn)生危害

如滅菌方式對(duì)產(chǎn)品不適宜、產(chǎn)品未完全滅菌、滅菌過(guò)程產(chǎn)生的有害物質(zhì)（如環(huán)氧乙烷）等。

（5）產(chǎn)品的不正確使用所產(chǎn)生的可能的危害

如無(wú)針接頭每次使用前未正確消毒，防針刺產(chǎn)品未正確啟動(dòng)其防針刺裝置等。

3.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

估計(jì)每一危害處境下的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)照風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則做出風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

4.風(fēng)險(xiǎn)控制措施及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

描述每一不可接受的風(fēng)險(xiǎn)所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施的方案及相關(guān)文檔（如：設(shè)計(jì)圖紙、工藝文件、管理規(guī)定等）清單。（許多標(biāo)準(zhǔn)闡述了產(chǎn)品的某些固有安全性、防護(hù)措施和安全性信息，對(duì)于那些采用了相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中給出的方法的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，可以認(rèn)為相關(guān)的剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的。）

（三）產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)

直接采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)作為注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的，企業(yè)應(yīng)提供所申報(bào)產(chǎn)品采納國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)即可保證產(chǎn)品安全、有效的聲明及承擔(dān)上市后質(zhì)量責(zé)任的聲明，同時(shí)提交有關(guān)產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格的說(shuō)明。

企業(yè)也可以根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，對(duì)企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中予以規(guī)定。注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確規(guī)格型號(hào)及各規(guī)格型號(hào)的區(qū)別、適用范圍、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖、產(chǎn)品各組件的材料，產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法，產(chǎn)品滅菌方法、有效期，產(chǎn)品包裝方法、標(biāo)志、運(yùn)輸和儲(chǔ)存要求。引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。

申報(bào)產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格劃分盡量采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，應(yīng)能涵蓋所有產(chǎn)品的組件、材料，一一對(duì)應(yīng)關(guān)系明確，不用“系列”、“等”含糊用詞。

（四）產(chǎn)品的注冊(cè)檢測(cè)

注冊(cè)檢測(cè)資料應(yīng)包括注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告及相關(guān)的說(shuō)明文件。注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告應(yīng)由認(rèn)可的檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢測(cè)機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi)，分包項(xiàng)目?jī)?yōu)先委托具有受檢目錄的檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)。此外還應(yīng)注意如下幾點(diǎn)：

1.典型樣品的選擇

所檢測(cè)型號(hào)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表申報(bào)的其他型號(hào)產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。其中使用不同原材料的產(chǎn)品均須分別檢測(cè)；相同原材料但產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成不同，應(yīng)當(dāng)檢測(cè)結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、能夠覆蓋其他型號(hào)的產(chǎn)品，如果每個(gè)規(guī)格都不能代替其他規(guī)格產(chǎn)品，則需要分別單獨(dú)檢測(cè)；一次性使用注射器檢測(cè)最大、中、最小規(guī)格產(chǎn)品，至少一個(gè)規(guī)格產(chǎn)品為全部性能；對(duì)于輸注泵產(chǎn)品應(yīng)檢測(cè)不同給液參數(shù)。

2.生物學(xué)評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB/T16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》,建議根據(jù)器械不同的接觸時(shí)間和接觸方式來(lái)選擇合適的生物學(xué)試驗(yàn)方法。符合國(guó)食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào)和國(guó)食藥監(jiān)械〔2008〕409號(hào)文件的應(yīng)提交相關(guān)的證明文件。

（五）產(chǎn)品的臨床資料

對(duì)需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（局令第5號(hào)）提交臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告、分中心小結(jié)、統(tǒng)計(jì)分析總報(bào)告及倫理委員會(huì)批件，同時(shí)，應(yīng)提交臨床試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)光盤(pán)（以Excel、ACCESS或SAS格式等）。臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意如下幾方面：

1.試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型

如隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)、非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、目標(biāo)值法的單組設(shè)計(jì)等。

2.比較的類型

如優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)，并說(shuō)明選擇的依據(jù)。

3.樣本量確定依據(jù)

樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要療效（或安全性）評(píng)價(jià)指標(biāo)及其估計(jì)值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗(yàn)比較的類型來(lái)確定。應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確給出具體的計(jì)算公式及其出處，說(shuō)明計(jì)算過(guò)程中所采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值。根據(jù)下列五個(gè)方面確定所需要的樣本含量，即（1）擬采取的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型（常分為單組設(shè)計(jì)、配對(duì)設(shè)計(jì)、成組設(shè)計(jì)、單因素多水平設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)）；（2）擬采取的比較類型[常分為差異性檢驗(yàn)（又分為單、雙側(cè)檢驗(yàn)）、等效性檢驗(yàn)、優(yōu)效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn)]；（3）允許犯假陽(yáng)性錯(cuò)誤的概率a（a通常不超過(guò)0.05）和犯假陰性錯(cuò)誤的概率b（b通常不超過(guò)0.2，1-b被稱為檢驗(yàn)效能）；（4）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的性質(zhì)[通常分為定量的、定性的（又分為二值的和多值有序的）]和有關(guān)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及有臨床意義的界值；（5）應(yīng)考慮20%以內(nèi)的脫落率。對(duì)于非劣效和等效性試驗(yàn)，還應(yīng)給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值。

對(duì)各臨床試驗(yàn)中心的入選受試者進(jìn)行分組時(shí)，應(yīng)盡可能基于重要的非試驗(yàn)因素進(jìn)行分層隨機(jī)化。

對(duì)于具有防針刺功能的產(chǎn)品和無(wú)針輸注系統(tǒng)，計(jì)算樣本量時(shí)應(yīng)主要從安全性角度考慮。可采用單組目標(biāo)值法的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。通過(guò)臨床試驗(yàn)證明研究受試產(chǎn)品的不良事件發(fā)生率低于臨床允許的最高水平。

對(duì)于微量給液的輸注器具，計(jì)算樣本量時(shí)應(yīng)主要從有效性角度考慮?？刹捎秒S機(jī)對(duì)照的非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)。通過(guò)臨床試驗(yàn)證明受試產(chǎn)品的有效性，與同類已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)等同。

4.統(tǒng)計(jì)分析方法

應(yīng)在方案中明確寫(xiě)出將要采用的統(tǒng)計(jì)分析方法。所有統(tǒng)計(jì)分析均應(yīng)在ITT（意向性治療）分析集進(jìn)行，對(duì)于未能觀察到安全性或有效性終點(diǎn)的受試者，必須進(jìn)行靈敏度分析，并按照失敗或者無(wú)效計(jì)算。

（1）描述性分析

計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計(jì)量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。

（2）基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)于按照單組目標(biāo)值法設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，基線統(tǒng)計(jì)按照上述描述性分析方法進(jìn)行；對(duì)于按照隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，基線統(tǒng)計(jì)除按上述描述性分析外，對(duì)計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用成組t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Rank Sum）檢驗(yàn)。

（3）療效指標(biāo)分析

單組目標(biāo)值法設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，其主要終點(diǎn)不良事件的發(fā)生率，需給出發(fā)生率及其95%可信區(qū)間的估計(jì)；其余終點(diǎn)指標(biāo)將按照描述性分析方法進(jìn)行。

隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，其主要終點(diǎn)有效率的組間比較，采用調(diào)整中心效應(yīng)的CMH（Cochran Mantel-Haenszel）卡方檢驗(yàn)，需給出試驗(yàn)組與對(duì)照組有效率的差值及其95%可信區(qū)間，其余終點(diǎn)指標(biāo)將參照基線分析進(jìn)行。

（4）安全性評(píng)價(jià)

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：報(bào)告實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。

不良事件：報(bào)告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。同時(shí)，詳細(xì)描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系。

5.試驗(yàn)樣品的信息

應(yīng)具體說(shuō)明臨床試驗(yàn)樣品的詳細(xì)信息：產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、對(duì)照品的詳細(xì)信息（生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、批號(hào)、醫(yī)療器械注冊(cè)證號(hào)等）、使用方法、輸注的藥物等信息。

6.試驗(yàn)對(duì)象的選擇

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)對(duì)象的范圍、入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組的設(shè)置情況。

7.試驗(yàn)時(shí)間

應(yīng)說(shuō)明臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間、間隔和次數(shù)及其確定的理由。

8.評(píng)價(jià)指標(biāo)

明確臨床性能評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)價(jià)的指標(biāo)應(yīng)合理并便于臨床觀察，評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)至少包括安全性（包括不良反應(yīng)和禁忌癥）指標(biāo)和有效性（針對(duì)受試產(chǎn)品的特性確定評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）指標(biāo)，對(duì)不良反應(yīng)和禁忌癥應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險(xiǎn)。

9.其他

明確適用范圍、禁忌癥、使用方法等。必要時(shí)提供新產(chǎn)品臨床前研究資料，如材料質(zhì)量檢驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等內(nèi)容。

（六）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)

按照《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》（局令第10號(hào)）的要求提供產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。同時(shí)應(yīng)注意：

1.清楚地標(biāo)明器械的產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、禁忌癥和目標(biāo)人群。

2.正確書(shū)寫(xiě)產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、性能結(jié)構(gòu)。同時(shí)應(yīng)列出產(chǎn)品的主要技術(shù)參數(shù)，如產(chǎn)品尺寸（長(zhǎng)度、內(nèi)徑、外徑、容積等）、滴數(shù)/ml、預(yù)充容量、過(guò)濾器的過(guò)濾介質(zhì)孔徑、給液參數(shù)、殘留液體體積、流量與時(shí)間的曲線圖（輸注泵產(chǎn)品）、能承受的壓力值。

3.詳細(xì)描述產(chǎn)品的使用方法，并包括：

（1）使用器械的步驟，尤其是對(duì)產(chǎn)品的特殊使用性能，如自毀、防針刺等性能的激活方法應(yīng)有詳細(xì)的說(shuō)明；

（2）對(duì)于無(wú)針輸注系統(tǒng)，說(shuō)明書(shū)中應(yīng)給出臨床使用中推薦的消毒操作程序，且推薦的消毒操作程序應(yīng)與微生物侵入試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)所用的消毒操作程序一致；

（3）特殊情況的指導(dǎo)（如家庭使用時(shí)）；

（4）推薦的更換靜脈輸注器具或無(wú)針接入器械的頻率；

（5）用于輸注脂肪乳、血液和血制品時(shí)的持續(xù)使用時(shí)間和更換頻率；

（6）每次使用時(shí)更換無(wú)菌保護(hù)帽的指南（僅適用無(wú)針輸注器械），若有保持保護(hù)帽無(wú)菌的方法則除外；

（7）使用過(guò)的器械如何丟棄的指導(dǎo)；

（8）對(duì)輸注的環(huán)境或輸注藥物是否有特殊限制的說(shuō)明（如環(huán)境溫度、壓力、液體粘度等）。

可以使用注解、圖表及其他可視的幫助信息來(lái)增強(qiáng)對(duì)使用方法的理解。

4.明確產(chǎn)品滅菌方法及有效期。產(chǎn)品無(wú)菌、無(wú)熱原的文字說(shuō)明或圖示。

5.警示和注意事項(xiàng)

（1）說(shuō)明書(shū)中明確標(biāo)示“產(chǎn)品使用必須符合醫(yī)療部門(mén)相關(guān)操作規(guī)范及相關(guān)法規(guī)的要求，僅限于經(jīng)培訓(xùn)的醫(yī)生或護(hù)理人員使用”或類似的警示性語(yǔ)言。

（2）針對(duì)產(chǎn)品特點(diǎn)的特殊注意事項(xiàng)，如胰島素注射器應(yīng)注明僅能注射相應(yīng)濃度的胰島素，對(duì)含有天然橡膠的產(chǎn)品應(yīng)注明對(duì)天然橡膠過(guò)敏者禁用。

（3）對(duì)配套使用的產(chǎn)品應(yīng)寫(xiě)明相關(guān)配套產(chǎn)品的警示信息,如寫(xiě)明胰島素筆、采血筆 “僅供個(gè)人專用，須一人一筆，不得多人共用”。

（4）明確禁止使用的范圍，如標(biāo)明禁止用于高壓輸注系統(tǒng)。

（5）藥物相容性信息應(yīng)寫(xiě)明以下信息：

①企業(yè)已研究藥物的相容性信息；

②“企業(yè)未作其他藥物的相容性試驗(yàn)，用本產(chǎn)品輸注其他藥物時(shí)的相容性信息是未知的”；

③“禁止用于輸注與本產(chǎn)品不相容的藥物”。

6.可能發(fā)生的不良反應(yīng)與處理方法。

7.以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作為原料的產(chǎn)品，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中應(yīng)有以下內(nèi)容：

（1）明確標(biāo)識(shí)該產(chǎn)品含有DEHP；

（2）警示信息寫(xiě)明以下內(nèi)容：

①DEHP的相關(guān)毒性；

②“本產(chǎn)品不宜貯存和輸注脂肪乳等脂溶性液體和藥物”；

③“新生兒、青春期前的男性、懷孕期和哺乳期的婦女不宜使用本產(chǎn)品輸注藥物”。

四、其他需要注意的事項(xiàng)

（一）企業(yè)在遞交申報(bào)資料前應(yīng)對(duì)申報(bào)資料的內(nèi)容認(rèn)真復(fù)核，所有申報(bào)資料內(nèi)容應(yīng)當(dāng)前后一致，如申請(qǐng)表、標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書(shū)中產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、規(guī)格型號(hào)、適用范圍應(yīng)當(dāng)一致。申報(bào)資料中各項(xiàng)目間使用明顯的標(biāo)志區(qū)分，并裝訂成冊(cè)。申報(bào)的各項(xiàng)內(nèi)容應(yīng)完整、清楚，不得涂改。申報(bào)資料的復(fù)印件應(yīng)當(dāng)完整、清晰，并與原件完全一致。申報(bào)資料的數(shù)據(jù)應(yīng)可靠、用語(yǔ)規(guī)范、翻譯準(zhǔn)確。申報(bào)資料中的研究報(bào)告必須詳細(xì)描述研究目的、研究條件、所用設(shè)備、對(duì)照、試驗(yàn)方法、觀察指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)方法、數(shù)據(jù)分析、結(jié)論和討論。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將所有研究資料妥善保管并歸檔。對(duì)于申報(bào)資料中引用的參考文獻(xiàn)、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)，企業(yè)應(yīng)提交這些資料的原文或復(fù)印件。

（二）該類產(chǎn)品應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行有效法規(guī)（如：《一次性使用無(wú)菌醫(yī)療器械產(chǎn)品（注、輸器具）生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》、《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無(wú)菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則（試行）》等）進(jìn)行質(zhì)量體系考核，提交體系考核報(bào)告。如有外購(gòu)組件，須提交外購(gòu)協(xié)議及醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)證。

（三）質(zhì)量跟蹤報(bào)告至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品的銷售情況；企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量控制措施以及內(nèi)部審核中對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的審查情況的說(shuō)明；產(chǎn)品周期檢驗(yàn)、日常檢驗(yàn)及質(zhì)量監(jiān)督抽驗(yàn)情況；在產(chǎn)品使用過(guò)程中，用戶對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的反饋情況；產(chǎn)品上市后企業(yè)執(zhí)行不良事件監(jiān)測(cè)制度及不良事件監(jiān)測(cè)情況報(bào)告；企業(yè)收集的關(guān)于產(chǎn)品的相關(guān)質(zhì)量信息。

五、名詞解釋

1.無(wú)針輸注系統(tǒng)：無(wú)針輸注系統(tǒng)是指設(shè)計(jì)為可以不需針刺而反復(fù)向輸液管路輸送或抽取液體的一類器械，此系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)液體的單向或雙向流動(dòng)，液體的雙向流動(dòng)允許使用者加藥或回抽液體。

2.防針刺設(shè)計(jì)：指器械的一個(gè)組件或附件具有防止使用人員受到注射針/輸液針意外刺傷的一種設(shè)計(jì)，該功能的激活方式既可以是主動(dòng)的，也可以是被動(dòng)的。

六、參考文獻(xiàn)

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2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號(hào)）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號(hào)）

4.《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號(hào)）

5.《血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的預(yù)防與治療指南（2007）》（中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)）

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