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水膠體敷料產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2020年第31號）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)水膠體敷料產(chǎn)品的研究開發(fā)、產(chǎn)品注冊申報資料撰寫和技術(shù)審評。

本指導(dǎo)原則是對水膠體敷料產(chǎn)品的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明和細(xì)化。注冊申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時地調(diào)整。所列出或引用的標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則、文件等，其最新版本適用于本指導(dǎo)原則。

一、適用范圍

水膠體敷料是一類建立在傷口濕性愈合理論基礎(chǔ)上的敷料，根據(jù)水膠體基質(zhì)含量及用途的不同，水膠體敷料可分為薄型和普通型；根據(jù)其結(jié)構(gòu)可分為有粘貼邊型和無粘貼邊型；根據(jù)其特殊使用部位的要求，還有骶尾型等特殊形狀的產(chǎn)品。

水膠體敷料一般是由水溶性高分子顆粒（如羧甲基纖維素、果膠等）與橡膠等粘性物混合加工而成的黏膠（水膠體層）片狀敷料，具有水溶性高分子的吸收性能和橡膠的黏合性能。其外層若有覆膜層，一般為聚氨酯薄膜、聚氨基甲酸乙酯或聚氨基甲酸乙酯覆蓋聚氨酯薄膜等材料；若有保護(hù)層，一般為離型紙等材料。

本指導(dǎo)原則適用于符合醫(yī)療器械定義、結(jié)構(gòu)組成中以水膠體作為主材發(fā)揮作用、用于體表傷口、作為第三類醫(yī)療器械管理的片狀水膠體敷料。

本指導(dǎo)原則不適用于其它形式的水膠體類產(chǎn)品（如水膠體膏劑、水膠體糊劑、水膠體粉劑、水膠體凝膠、水膠體油紗、水膠體與其他材質(zhì)混合加工的敷料等）。對于含有活性成分或能釋放活性物質(zhì)/能量的物質(zhì)、人/動物源性材料、組織工程材料、可降解材料等的水膠體敷料，還應(yīng)遵循其它相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則等的要求，必要時需申請產(chǎn)品的屬性界定，本指導(dǎo)原則不再贅述。

二、注冊單元劃分

主要組成成分或配比不同的產(chǎn)品，應(yīng)劃分為不同的注冊單元；管理類別不同的產(chǎn)品，劃分為不同的注冊單元。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

描述申報產(chǎn)品的管理類別、分類編碼及名稱的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、原材料、結(jié)構(gòu)性狀及相應(yīng)圖示、作用機(jī)理、組成成分及組成比例、各組分在產(chǎn)品中的功能、滅菌方式、技術(shù)性能指標(biāo)、使用方法、適用部位、預(yù)期用途等，以及是否屬于本指導(dǎo)原則適用的范圍等。

3.規(guī)格型號

說明產(chǎn)品的規(guī)格型號及劃分依據(jù)，明確各規(guī)格型號的區(qū)別。可采用對比表對不同規(guī)格型號的結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、尺寸等加以描述。

4.包裝說明

綜述資料應(yīng)包括有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，應(yīng)當(dāng)說明與滅菌方法相適應(yīng)的初包裝信息。

5.適用范圍和禁忌癥

注冊申請人可根據(jù)申報產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求，進(jìn)一步確認(rèn)申報產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。

6.與已上市產(chǎn)品的比較

注冊申請人應(yīng)綜述同品種/類似產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢。描述本次申報產(chǎn)品與已上市同品種/類似產(chǎn)品的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目建議包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成、適用部位、預(yù)期用途、產(chǎn)品設(shè)計、原材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期、已上市國家等。已上市產(chǎn)品應(yīng)符合本指導(dǎo)原則的定義范疇，可包括本企業(yè)或其它企業(yè)已上市水膠體敷料類產(chǎn)品。

（二）研究資料

至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

1.原材料控制

說明原材料的選擇依據(jù)，明確產(chǎn)品的起始材料，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始材料至終產(chǎn)品所需全部材料（包括加工助劑等）的化學(xué)名稱、供應(yīng)商名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、純度、分子量及分子量分布（如適用）等。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議，所用原材料的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和檢驗報告（包括材質(zhì)單和進(jìn)貨檢驗報告）。

注冊申請人應(yīng)提交相關(guān)資料以說明各組分的安全性、有效性，如材料安全性數(shù)據(jù)表、相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)、臨床應(yīng)用史等支持資料。

對于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于產(chǎn)品預(yù)期臨床用途的相關(guān)研究資料。

明確各組分的使用量/投料比、作用及終產(chǎn)品中各組分比例、建議以列表的形式提供；對生產(chǎn)加工過程中所使用的添加劑（如增粘劑、增塑劑、軟化劑、抗氧化劑、調(diào)色劑等成分）、助劑等均應(yīng)說明起始用量或濃度，助劑或非預(yù)期/不期待物質(zhì)去除措施及對殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)。說明原材料的配比依據(jù)，不同配方可能影響水膠體敷料的基本性能，如粘性、柔軟性、透氣性、吸水性及吸水后完整性等，建議提供相應(yīng)的研究資料。

2.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料，包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其它指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的理由及理論基礎(chǔ)。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的性能特點，制定適合產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)和檢驗方法，并說明依據(jù)。

3.生物相容性評價研究

生物相容性評價資料應(yīng)包括：

（1）生物相容性評價的依據(jù)、項目和方法；

（2）產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)；

（3）實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證；

（4）對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

應(yīng)按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)評價或試驗，在評價項目選擇時應(yīng)考慮產(chǎn)品累積使用的接觸時間。

4.滅菌工藝研究

參照GB 18280.1 《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》等相應(yīng)規(guī)定，提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法選擇的依據(jù)，經(jīng)過確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制，并應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：

（1）產(chǎn)品與滅菌過程的適應(yīng)性：應(yīng)考察滅菌工藝對于水膠體敷料的影響；

（2）包裝與滅菌過程的適應(yīng)性；

（3）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報告。無菌保證水平（SAL）應(yīng)不高于1×10^-6；

（4）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息、控制標(biāo)準(zhǔn)及采取的處理方法，并提供研究資料。

5.產(chǎn)品有效期和包裝研究

應(yīng)提供產(chǎn)品有效期的驗證資料。在穩(wěn)定性研究中應(yīng)監(jiān)測整個有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，如在產(chǎn)品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)，并提交所選擇測試方法的驗證資料。應(yīng)考慮加速/實時老化對于終產(chǎn)品的影響，以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性和批間可重復(fù)性。還應(yīng)通過無菌檢測、包裝完整性檢測證明產(chǎn)品在有效期內(nèi)保持無菌狀態(tài)。

產(chǎn)品包裝驗證可根據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告；必要時，考慮包裝材料遷移對產(chǎn)品的影響。

6.其它研究資料

結(jié)合申報產(chǎn)品的特點，如適用，開展證明產(chǎn)品安全性、有效性的其它研究，并提供研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細(xì)說明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表，對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。明確關(guān)鍵工序和特殊工序的控制參數(shù)，例如水膠體密煉、擠出成型、覆膜等工序控制參數(shù)，提供產(chǎn)品加工過程中以及終產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求。

若產(chǎn)品有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（四）產(chǎn)品風(fēng)險分析

按照YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。注冊申請人在產(chǎn)品準(zhǔn)備申請注冊上市前，應(yīng)對風(fēng)險管理過程進(jìn)行評審。評審應(yīng)至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤痪C合剩余風(fēng)險是可接受的；制定產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。

產(chǎn)品風(fēng)險管理報告包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制。產(chǎn)品風(fēng)險管理資料至少應(yīng)包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單；

2.產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）；

3.風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表。

對于風(fēng)險管理報告及提交的風(fēng)險管理資料的要求可參考YY/T 0316。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應(yīng)符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的法規(guī)要求。注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與檢驗方法。對注冊申請人宣稱的產(chǎn)品的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求中的試驗方法均應(yīng)為已驗證的方法。若對公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)中的試驗方法有所修改，應(yīng)說明修改的內(nèi)容及原因，并提交驗證資料。對于相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)中不適用的推薦要求條款，應(yīng)說明不適用的原因。

常見的技術(shù)指標(biāo)包括以下幾點（不限于此）：

1.外觀

2.尺寸

3.液體吸透量

4.阻水性

5.持黏性

6.剝離強(qiáng)度

7.可伸展性

8.永久變形

9.酸堿度

10.重金屬含量

11.阻菌性

12.無菌

13.其它

如有不適用的項目，請予以說明。

產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確列出規(guī)格型號并闡明各規(guī)格型號之間的區(qū)別和劃分依據(jù)，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖，產(chǎn)品各組成部分的材料、組成比例及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品的滅菌方法、初包裝材料、有效期等內(nèi)容。

建議根據(jù)產(chǎn)品特點和在臨床上所需達(dá)到的性能，增加相應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)要求，如水膠體敷料使用后的剝離完整性等。注冊申請人還應(yīng)考慮主要成分、添加劑、助劑、非預(yù)期/不期待物質(zhì)等是否存在潛在毒性等問題，必要時在產(chǎn)品技術(shù)要求中設(shè)定相應(yīng)的指標(biāo)加以控制。建議對產(chǎn)品的熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行控制。

（六）產(chǎn)品注冊檢測

若申報的產(chǎn)品包括多個型號，產(chǎn)品檢測選取的典型性型號應(yīng)當(dāng)能代表本注冊單元內(nèi)其它產(chǎn)品的安全性和有效性，并說明典型性型號選擇的依據(jù)。例如，組成、結(jié)構(gòu)、薄厚、形狀、性能等具有差異的產(chǎn)品，建議分別選取典型性型號，進(jìn)行差異性檢測。

（七）產(chǎn)品動物實驗

對于適用范圍、宣稱功效、作用機(jī)理、材料工藝等與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊產(chǎn)品存在較大差異的，在開展人體臨床評價前有必要進(jìn)行動物實驗初步確認(rèn)其安全有效性的產(chǎn)品，應(yīng)提交動物實驗研究資料。

建議注冊申請人建立與擬申報產(chǎn)品預(yù)期用途相對應(yīng)的動物模型，并對模型選擇的合理性進(jìn)行說明和論證，還應(yīng)充分考慮合理的動物模型數(shù)量，適當(dāng)?shù)膶φ占皩嶒灧纸M，觀察時間等。

（八）產(chǎn)品臨床評價

1.水膠體敷料的臨床評價考慮

水膠體敷料的臨床評價應(yīng)遵循醫(yī)療器械產(chǎn)品研究和開發(fā)的基本規(guī)律，通過科學(xué)的過程來評估產(chǎn)品臨床效果和潛在風(fēng)險，最終確定產(chǎn)品的安全性和有效性，并為產(chǎn)品使用說明書的撰寫提供依據(jù)。在進(jìn)行臨床評價之前，應(yīng)明確水膠體敷料的臨床作用機(jī)理、對傷口的預(yù)期作用效果，可能帶來的風(fēng)險和可能出現(xiàn)的不良事件，并在臨床評價時予以充分考慮。

根據(jù)《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理總局告2018年第94號），對應(yīng)《醫(yī)療器械分類目錄》中14-10-05中舉例Ⅲ類水膠體敷料或水膠體敷貼免于進(jìn)行臨床試驗，豁免情況不包括：（1）適應(yīng)癥宣稱可以促進(jìn)上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、抗菌、防感染、抗病毒、止血、溶解壞死組織、減少疤痕、防粘連、作為人工皮/皮膚替代物等作用的產(chǎn)品；（2）宣稱可以用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、感染創(chuàng)面、壞死組織較多的創(chuàng)面、發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；（3）含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；（4）其他新型產(chǎn)品，如新材料、新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品。

對于符合豁免條件的水膠體敷料，注冊申請人提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《免于進(jìn)行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》所述內(nèi)容的對比資料，以及申報產(chǎn)品與《免于進(jìn)行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明和相應(yīng)支持性資料。

對于不符合豁免條件的水膠體敷料，在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）進(jìn)行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對比、分析、評價，并參考該指導(dǎo)原則要求出具評價報告，或通過臨床試驗來論證產(chǎn)品臨床應(yīng)用的安全有效性。

2.水膠體敷料臨床試驗的基本要求

對于水膠體敷料，如需開展臨床試驗，應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）等相關(guān)文件的要求。對于所宣稱的產(chǎn)品功效，注冊申請人應(yīng)提交相應(yīng)的、充分的、具有臨床和統(tǒng)計學(xué)意義的臨床數(shù)據(jù)支持。

（1）臨床試驗?zāi)康暮皖愋?/p>

醫(yī)療器械臨床試驗的目的是對申請注冊的水膠體敷料是否具有安全有效性進(jìn)行科學(xué)驗證。據(jù)此研究目的選擇合理的研究設(shè)計類型，對該產(chǎn)品在使用環(huán)境、應(yīng)用于目標(biāo)人群時的效果進(jìn)行準(zhǔn)確評估，為臨床試驗確定重點，也為確定產(chǎn)品上市后，產(chǎn)品說明書上所標(biāo)示的適應(yīng)癥提供臨床試驗證據(jù)。建議注冊申請人采用隨機(jī)、對照、前瞻性研究設(shè)計。

不同傷口的病因、病程發(fā)展、預(yù)期愈合時間、治療方法、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方式等均存在差異，針對不同的傷口類型建議提交相應(yīng)的安全性和有效性臨床數(shù)據(jù)，來支持申報的預(yù)期用途。

（2）研究人群

臨床試驗研究人群的選擇，取決于產(chǎn)品預(yù)期使用的創(chuàng)面類型和程度。在試驗開始之前，首先應(yīng)根據(jù)水膠體敷料的特性和作用機(jī)理、適用的傷口類型等確定臨床應(yīng)用時的適應(yīng)癥人群，即患有某種類型傷口的患者，并根據(jù)臨床試驗的特點和可能的影響因素，制定入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)除能夠代表研究人群的特征外，還應(yīng)考慮可能對臨床效果評價產(chǎn)生影響的相關(guān)因素，并進(jìn)行控制。另外，需確定產(chǎn)品臨床應(yīng)用時的禁忌人群，如對水膠體敷料所含成分過敏的患者及其他不適合使用的人群。

（3）對照組選擇

建議選擇已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的、結(jié)構(gòu)組成及適用范圍相同或類似、有足夠證據(jù)證明其治療有效性的對照產(chǎn)品，并說明選擇的依據(jù)，對照組和試驗組患者都采用相同的治療方法、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理等。為減少偏倚，臨床試驗應(yīng)做到嚴(yán)格的隨機(jī)分組，并且在采集臨床試驗觀察指標(biāo)時，要有防止主觀傾向性的措施，必要時請第三方作為試驗終點的判定者。

（4）樣本量估計

臨床試驗方案中應(yīng)給出估計樣本量大小的依據(jù)和方法。研究中所需樣本量與研究目的、主要評價指標(biāo)、個體間變異程度有關(guān)，還與假設(shè)檢驗的具體內(nèi)容以及I、II類錯誤、組間客觀差異的大小有關(guān)，不同類型研究設(shè)計對樣本量也有影響。對樣本量進(jìn)行估計時還應(yīng)該考慮到受試者退出試驗以及其它可預(yù)見的偏離試驗方案的情況。

（5）評價指標(biāo)

敷料宣稱的預(yù)期用途通常有兩大類：改善傷口愈合；改善傷口護(hù)理。注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品宣稱的預(yù)期用途，選擇相應(yīng)的評價指標(biāo)。對于宣稱具有某項功能的產(chǎn)品（如促進(jìn)上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、抗菌、防感染、抗病毒、止血、溶解壞死組織、減少疤痕、防粘連、作為人工皮/皮膚替代物等），應(yīng)比較試驗組與對照組的差異是否具有臨床統(tǒng)計學(xué)意義。

評價指標(biāo)應(yīng)至少包括有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)，對不良事件和禁忌癥應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險。臨床試驗過程中還需記錄創(chuàng)面治療護(hù)理情況、全身或局部用藥的情況、患者基礎(chǔ)疾病控制情況等影響因素。

A.有效性評價指標(biāo)（不限于此）：

a.主要療效評價指標(biāo)：創(chuàng)面閉合率

創(chuàng)面閉合率=[（治療前創(chuàng)面面積-治療后創(chuàng)面面積）/治療前創(chuàng)面面積]×100%。

若選擇創(chuàng)面完全閉合的時間點作為臨床試驗觀察終點，應(yīng)記錄創(chuàng)面閉合時間?！巴耆]合”是指皮膚的完整性得到恢復(fù)，創(chuàng)面閉合時間是指創(chuàng)面閉合率達(dá)100%的天數(shù)。如果傷口的完全閉合僅能持續(xù)很短的一段時間，則這種閉合的臨床意義非常有限。這種情況通常建議繼續(xù)對評估指標(biāo)進(jìn)行測定，并進(jìn)行研究。

鑒于水膠體敷料可能不用于創(chuàng)面愈合的整個周期，也可選擇創(chuàng)面未完全閉合的時間點作為臨床試驗觀察終點，記錄創(chuàng)面閉合率，觀察創(chuàng)面愈合速度，說明各觀察時間點和觀察終點選擇的依據(jù)，并評估使用水膠體敷料后對整個創(chuàng)面愈合周期的影響。

b.次要療效評價指標(biāo)：如疼痛程度、滲液量、體液流失量、出血情況、產(chǎn)品使用是否方便、產(chǎn)品是否粘連傷口的新生肉芽組織、傷口愈合后質(zhì)量（如愈合后疤痕情況、愈合皮膚的輪廓和感覺、皮膚斑紋或色澤的正?；┑取?/p>

B.安全性評價指標(biāo)（不限于此）：

a.全身/局部反應(yīng)及安全性

試驗過程中觀察患者全身反應(yīng)及局部皮膚/粘膜有無刺激性，對于創(chuàng)面敷料記錄創(chuàng)面分泌物及腫脹、疼痛等情況，是否加重創(chuàng)面感染、延緩創(chuàng)面愈合等。記錄患者更換產(chǎn)品時有無明顯疼痛，是否在治療中或治療后出現(xiàn)不同于治療前的癥狀或不適，如治療部位局部創(chuàng)面或創(chuàng)面周圍皮膚有無改變（如顏色改變、腫脹、皮疹或有瘙癢感等），有無全身不適。傷口深部軟組織、韌帶、骨膜或關(guān)節(jié)囊若出現(xiàn)不良變化，也應(yīng)進(jìn)行評估。當(dāng)出現(xiàn)的傷口惡化現(xiàn)象（紅腫、疼痛、感染、組織壞死、傷口大小增加、發(fā)熱、需要重復(fù)清創(chuàng)或截肢等其它外科手術(shù)干預(yù)等）與試驗產(chǎn)品相關(guān)時，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件時，應(yīng)考慮暫停臨床試驗。

b.傷口感染發(fā)生率

臨床上可以通過病變部位取樣和細(xì)菌培養(yǎng)，獲取病原學(xué)證據(jù)來評估傷口是否發(fā)生了感染。在未獲得病原學(xué)證據(jù)時，亦可依據(jù)病變部位的紅腫、溫度、滲出物或膿液、氣味、疼痛、全身體溫升高、實驗室檢查白細(xì)胞增多等癥狀和體征，判斷是否發(fā)生了傷口感染。

c.統(tǒng)計不良事件發(fā)生率及程度

對于醫(yī)療器械的安全性評價，應(yīng)該盡可能從每個臨床試驗中搜集相關(guān)的安全信息，最為常用的方法是通過受試者主動報告或研究者非誘導(dǎo)式詢問試驗過程中發(fā)生的所有不良事件獲得。在臨床試驗過程中所有的安全指標(biāo)都應(yīng)該引起足夠的重視。

（6）臨床終點的評估和量化

對臨床試驗來講，評估臨床終點的方法應(yīng)預(yù)先確定，并在臨床試驗整個過程中做到統(tǒng)一規(guī)范。確定臨床終點的時間，應(yīng)基于所應(yīng)用創(chuàng)面的疾病自身發(fā)展特點、產(chǎn)品宣稱功效等來確定。在臨床試驗過程中需要定期對傷口進(jìn)行測量，傷口的評分系統(tǒng)是決定研究有效性的基礎(chǔ)，臨床試驗可以采用醫(yī)學(xué)界已廣泛接受的評分系統(tǒng)。對傷口特征進(jìn)行評估量化的方法學(xué)，目前正處于不斷的發(fā)展過程中，不論使用何種方法，建議考慮以下因素：

A.傷口的分類

參照國際公認(rèn)的傷口分類及分級標(biāo)準(zhǔn)，確定傷口的大小、部位、持續(xù)時間、全身傷口總面積等，如存在多處傷口，要明確目標(biāo)評價傷口。

B.傷口的大小

測量傷口大小與其它傷口評估的參數(shù)，包括滲出液、壞死組織、腐肉、肉芽組織、竇道、潛行等，都是反映傷口變化的客觀數(shù)據(jù)。常用的傷口測量方法有最大長度法、鐘表法、復(fù)合法、照片法和循跡法等。

C.傷口外觀影像記錄

建議對所有的研究部位都采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的照相和成像程序，記錄臨床觀察時的傷口外觀，并對病歷報告表（CRF表）中所記錄的測量結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。

（7）統(tǒng)計分析

在設(shè)計臨床試驗方案時，應(yīng)考慮選擇適合的統(tǒng)計分析方法，在統(tǒng)計分析前應(yīng)制訂詳細(xì)的統(tǒng)計分析計劃，并注意以下幾點：

A.統(tǒng)計分析方法

應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計分析方法。建議在意向性治療（ITT）分析集進(jìn)行統(tǒng)計分析，對于未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，應(yīng)進(jìn)行靈敏度分析，建議按照失敗或者無效計算。

B.基線資料的統(tǒng)計分析

在隨機(jī)對照臨床試驗中，對入組時兩組基線資料的均衡性分析可以評判臨床試驗的隨機(jī)化方案執(zhí)行質(zhì)量。基線資料不僅包括受試者人口學(xué)資料，還應(yīng)包括有效性評價指標(biāo)。

C.有效性指標(biāo)的假設(shè)檢驗與總體參數(shù)估計

在統(tǒng)計分析計劃中對主要療效指標(biāo)的統(tǒng)計假設(shè)應(yīng)預(yù)確定一個明確的檢驗假設(shè)，如進(jìn)行與標(biāo)準(zhǔn)治療對照試驗的優(yōu)效性假設(shè)、與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊對照產(chǎn)品的非劣效假設(shè)等進(jìn)行檢驗，并正確選用相應(yīng)的統(tǒng)計檢驗方法進(jìn)行分析，對主要療效指標(biāo)的總體療效范圍進(jìn)行估計，同時還應(yīng)對水膠體敷料的次要療效指標(biāo)和有關(guān)產(chǎn)品性能特征進(jìn)行統(tǒng)計分析，以滿足臨床試驗?zāi)康牡囊蟆?/p>

D.安全性指標(biāo)的統(tǒng)計描述

對試驗期間發(fā)生的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，將可能與水膠體敷料有關(guān)的不良事件作為不良反應(yīng)報告，并以分組列表方式直觀表示，所列表應(yīng)按不良事件累計系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴(yán)重程度以及與所用水膠體敷料的因果關(guān)系。

（九）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）、YY/T 1293.4等相關(guān)要求，同時還應(yīng)注意以下幾點（不限于此）：

1.進(jìn)口產(chǎn)品說明書中內(nèi)容應(yīng)忠實于原文，提交完整版的原文說明書、標(biāo)簽及中文翻譯件。

2.產(chǎn)品適用范圍及相關(guān)性能介紹所宣稱內(nèi)容應(yīng)有充分的支持資料，不能夸大。

3.使用說明應(yīng)詳細(xì)闡明所申報產(chǎn)品應(yīng)用于患者時具體的操作步驟，是否需要配合其它產(chǎn)品使用；產(chǎn)品的單片使用時間和累積使用時限。

4.注明產(chǎn)品的組成成分，對產(chǎn)品所含成分過敏的患者，應(yīng)有相應(yīng)的警示。

5.在說明書中明確產(chǎn)品的禁忌癥、針對產(chǎn)品特點的特殊注意事項、警示信息、可能的不良反應(yīng)及處理措施等。水膠體敷料一般不適用于滲液較多、壞死組織較多或有死腔、潛行、竇道、瘺管等的傷口，不適用于四周皮膚脆弱或已受刺激的傷口和骨、肌腱暴露的傷口，不適用于肉芽組織過度增生的傷口，不適用于感染性傷口或炎癥期傷口、癌性傷口等，亦禁用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、創(chuàng)面膿毒癥，建議注明。

6.建議注明“本產(chǎn)品的使用及更換應(yīng)符合醫(yī)療部門相關(guān)操作規(guī)范及相關(guān)法規(guī)的要求”或類似的警示性語言。

7.說明書中列出的性能測試或試驗研究結(jié)果，應(yīng)注明是來自體外試驗、動物實驗，還是人體試驗。

8.產(chǎn)品的儲存、運輸要求。

9.其它應(yīng)載明的內(nèi)容。

四、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

4.《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號）

5.《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

6.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）

7.GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標(biāo)準(zhǔn)

8. YY/T 0471《接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法》系列標(biāo)準(zhǔn)

9. YY/T 1293.4-2016《接觸性創(chuàng)面敷料第4部分：水膠體敷料》

10.YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

11.U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry Chronic Cutaneous Ulcer and Burn Wounds- Developing Products for Treatment

12.《單純性和復(fù)雜性皮膚及軟組織感染抗菌藥物臨床試驗指導(dǎo)原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于印發(fā)健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原則等18項指導(dǎo)原則的通知》（國食藥監(jiān)注〔2012〕122號））

五、起草單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。