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椎體成形球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2020年第31號(hào)）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范椎體成形球囊擴(kuò)張導(dǎo)管（以下簡(jiǎn)稱球囊擴(kuò)張導(dǎo)管）產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)工作，幫助注冊(cè)申請(qǐng)人理解和掌握該類產(chǎn)品的原理、結(jié)構(gòu)、主要風(fēng)險(xiǎn)、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，用來(lái)指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人準(zhǔn)備和撰寫(xiě)申報(bào)資料。同時(shí)也可以用于幫助審評(píng)人員把握技術(shù)審評(píng)工作基本要求和尺度，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性做出系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

本指導(dǎo)原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認(rèn)知水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)基礎(chǔ)上形成的。因此，相關(guān)人員參考時(shí)需注意其適宜性，密切關(guān)注適用標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)技術(shù)的最新進(jìn)展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。隨著對(duì)產(chǎn)品理解的不斷深入，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

本指導(dǎo)原則不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法也可以采用，但需提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)（Percutaneous Kyphoplasty，PKP）中使用的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的注冊(cè)申報(bào)。

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號(hào)），分類編碼為04-17-01。管理類別為III類。用于骨折的復(fù)位和/或在椎體松質(zhì)骨內(nèi)形成可供填充物填充的空腔。該產(chǎn)品只作為手術(shù)工具使用，不可用于植入。

本指導(dǎo)原則不適用于植入類型的囊袋以及機(jī)械結(jié)構(gòu)的撐開(kāi)器。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱要求

球囊擴(kuò)張導(dǎo)管產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和預(yù)期目的為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）等相關(guān)法規(guī)的要求。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

椎體擴(kuò)張球囊導(dǎo)管主要由囊體、顯影環(huán)、導(dǎo)管（由外管和內(nèi)管組成）、連接件、單向閥/魯爾接頭（若適用）組成；部分球囊擴(kuò)張導(dǎo)管可包含預(yù)置支撐絲，預(yù)置支撐絲由螺紋帽和導(dǎo)絲組成（見(jiàn)圖1）。

1.囊體 2.顯影環(huán) 3.外管 4.內(nèi)管 5.連接件6.預(yù)置支撐絲7. 單向閥/魯爾接頭（若適用）
圖1 球囊擴(kuò)張導(dǎo)管結(jié)構(gòu)示意圖

圖2 球囊撐開(kāi)后的型式

導(dǎo)管可為不銹鋼材料或高分子材料，顯影環(huán)多為鉑銥合金，魯爾接頭、連接件的材料為聚碳酸酯（PC）等高分子材料。球囊的材料可為聚氨酯（PU）等。需明確各組件材料牌號(hào)。

（三）產(chǎn)品工作原理

球囊擴(kuò)張導(dǎo)管通過(guò)經(jīng)皮穿刺建立椎體的工作通道，通過(guò)該通道將球囊擴(kuò)張導(dǎo)管置于椎體內(nèi)，將球囊充壓裝置的鎖定接頭與球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的單向閥/魯爾接頭連接，用球囊充盈裝置通過(guò)顯影劑為球囊進(jìn)行充壓，實(shí)現(xiàn)球囊在椎體內(nèi)逐漸擴(kuò)張，建立注入骨水泥的空腔。產(chǎn)品為一次性使用，滅菌包裝。

（四）注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例

球囊擴(kuò)張導(dǎo)管可單獨(dú)申報(bào)，也可與為完成同一個(gè)手術(shù)目的而配合使用的工具組合作為同一注冊(cè)單元申報(bào)。囊體材料不同需劃分為不同注冊(cè)單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

產(chǎn)品可參考的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)如表1所示。

表1 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

注：正文中引用的上述標(biāo)準(zhǔn)以其標(biāo)準(zhǔn)號(hào)表述。

上述標(biāo)準(zhǔn)包括了產(chǎn)品技術(shù)要求中經(jīng)常涉及到的標(biāo)準(zhǔn)。不包括根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)所引用的一些行業(yè)外標(biāo)準(zhǔn)或其他標(biāo)準(zhǔn)。

（六）產(chǎn)品的適用范圍、禁忌癥

產(chǎn)品的適用范圍需與申報(bào)產(chǎn)品的性能、功能相符，并與臨床評(píng)價(jià)資料結(jié)論一致。

適用范圍：

用于經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)，通過(guò)球囊擴(kuò)張建立骨水泥注入空腔。該產(chǎn)品只作為手術(shù)工具使用，不可用于植入。

相對(duì)禁忌癥可包括：1.與椎體壓縮骨折無(wú)關(guān)的神經(jīng)壓迫引起的根性痛；2.脊柱骨折或腫瘤進(jìn)入硬膜外腔造成椎管容積變小者；3.嚴(yán)重的椎體骨折、椎體高度丟失70%以上，比較難以治療者；4.穩(wěn)定性骨折無(wú)癥狀者；5.需同時(shí)治療3個(gè)以上節(jié)段者；6.胸腰椎爆裂骨折。

絕對(duì)禁忌癥：1.出血性疾病或可能增加出血可能性的治療；2.患者對(duì)手術(shù)器械或植入物有已知嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)；3.椎弓根骨折；4.椎體感染或存在未控制的全身感染。

（七）產(chǎn)品的研究要求

1.產(chǎn)品性能研究

需提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的編制說(shuō)明，包括功能性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法，采用的原因及理論基礎(chǔ)。

雖然目前還沒(méi)有完全適用于椎體成形球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，但是可以參照類似產(chǎn)品和相關(guān)產(chǎn)品的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合實(shí)際使用情況制訂相應(yīng)的產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)。例如可參照YY/T 0285.4-2017《血管內(nèi)導(dǎo)管一次性使用無(wú)菌導(dǎo)管第4部分：球囊擴(kuò)張導(dǎo)管》制訂檢驗(yàn)項(xiàng)目。由于兩者適用范圍及結(jié)構(gòu)組成的不同，注冊(cè)申請(qǐng)人還需根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品工作原理、使用環(huán)境及產(chǎn)品特點(diǎn)制定性能指標(biāo)。

可從以下幾個(gè)方面對(duì)產(chǎn)品的性能進(jìn)行研究：

充盈壓力：球囊整體在工裝內(nèi)充盈時(shí)所承受的壓力值。

額定充盈容積（cc）：注冊(cè)申請(qǐng)人規(guī)定的球囊最大充盈容積。

額定充盈壓力（psi）：由注冊(cè)申請(qǐng)人規(guī)定的球囊最大工作壓力。建議在受限條件下進(jìn)行測(cè)試，球囊整體在匹配工裝中模擬理想使用狀態(tài)，在額定充盈壓力保持一定時(shí)間，各連接處應(yīng)無(wú)泄漏，各組件應(yīng)無(wú)阻塞、爆裂等現(xiàn)象。

最大充盈壓力（psi）：球囊整體在匹配工裝內(nèi)，在高于額定充盈壓力的情況下勻速緩慢升壓，在球囊出現(xiàn)失效（如連接處或組件出現(xiàn)泄漏、爆裂等現(xiàn)象）前，可達(dá)到的最大壓力。

疲勞性能：球囊整體在匹配工裝內(nèi)，從初始狀態(tài)充盈至額定充盈壓力（可保持一定時(shí)間），卸壓后重復(fù)上述步驟，且各連接處應(yīng)無(wú)泄漏、各組件無(wú)阻塞、爆裂等現(xiàn)象，記錄重復(fù)次數(shù)。

插入力：球囊擴(kuò)張導(dǎo)管在未充盈狀態(tài)下通過(guò)工作套管插入所需的力。

魯爾接頭及連接件參見(jiàn)GB/T 1962系列標(biāo)準(zhǔn)。

注冊(cè)申請(qǐng)人還可以根據(jù)產(chǎn)品具體的性能要求以及對(duì)產(chǎn)品認(rèn)知水平的提高，補(bǔ)充其他性能研究資料。

2.生物相容性評(píng)價(jià)研究

（1）預(yù)期與人體接觸的部分，均需要進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)，必要時(shí)進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。

（2）實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證可參照《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南》（國(guó)食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào)）中相關(guān)要求。

（3）生物學(xué)評(píng)價(jià)及試驗(yàn)可參考GB/T16886 系列標(biāo)準(zhǔn)。

3.滅菌工藝研究對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過(guò)程控制報(bào)告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。需評(píng)價(jià)輻照滅菌工序?qū)τ诟叻肿硬考阅艿挠绊?，并提供?yàn)證性能的確定依據(jù)、驗(yàn)證方案及報(bào)告，以及接受指標(biāo)的確定依據(jù)。

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究

（1）注冊(cè)申請(qǐng)人需按照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào)）的要求，提交產(chǎn)品有效期研究確認(rèn)資料。如果首次注冊(cè)時(shí)提交的是加速老化驗(yàn)證資料，注冊(cè)申請(qǐng)人需繼續(xù)實(shí)際時(shí)間的老化試驗(yàn)。產(chǎn)品的實(shí)際時(shí)間的老化試驗(yàn)和加速老化試驗(yàn)需同時(shí)進(jìn)行。依據(jù)YY/T 0681.1《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第1部分：加速老化試驗(yàn)指南》對(duì)產(chǎn)品（包括包裝）進(jìn)行加速老化試驗(yàn)和實(shí)際時(shí)間的老化試驗(yàn)的方式驗(yàn)證其有效期。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果是驗(yàn)證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與其不一致時(shí)，需以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。

（2）注冊(cè)申請(qǐng)人需提交包裝研究資料，依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）對(duì)包裝進(jìn)行分析研究和評(píng)價(jià)。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇需至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適應(yīng)性。

（3）根據(jù)《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》的要求，無(wú)論加速穩(wěn)定性試驗(yàn)還是實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，注冊(cè)申請(qǐng)人均需在試驗(yàn)方案中設(shè)定檢測(cè)項(xiàng)目、檢測(cè)方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。檢測(cè)項(xiàng)目包括產(chǎn)品自身性能檢測(cè)和包裝系統(tǒng)性能檢測(cè)兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架有效期密切相關(guān)的物理、化學(xué)檢測(cè)項(xiàng)目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的醫(yī)療器械，需進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。如適用，可采用包裝封口完整性檢測(cè)用于替代無(wú)菌檢測(cè)。后者則包括包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等檢測(cè)項(xiàng)目。其中，包裝完整性檢測(cè)項(xiàng)目包括染色液穿透法測(cè)定透氣包裝的密封泄漏試驗(yàn)、目力檢測(cè)和氣泡法測(cè)定軟性包裝泄漏試驗(yàn)等；包裝強(qiáng)度測(cè)試項(xiàng)目包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、無(wú)約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)和模擬運(yùn)輸試驗(yàn)等。

（八）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)

注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求，對(duì)產(chǎn)品全生命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，判斷與產(chǎn)品有關(guān)的危險(xiǎn)（源），估計(jì)和評(píng)價(jià)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，控制這些風(fēng)險(xiǎn)并監(jiān)視控制的有效性，確保剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受。注冊(cè)申請(qǐng)人提供注冊(cè)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需扼要說(shuō)明：

1.在產(chǎn)品的研制階段，已對(duì)其有關(guān)可能的危險(xiǎn)（源）及產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了估計(jì)和評(píng)價(jià)，并有針對(duì)性地實(shí)施了降低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)和管理方面的措施。

2.在產(chǎn)品性能測(cè)試部分中驗(yàn)證了這些措施的有效性，達(dá)到了通用和相應(yīng)專用標(biāo)準(zhǔn)的要求。

3.對(duì)所有剩余風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

4.全部達(dá)到可接受的水平。

5.對(duì)產(chǎn)品的安全性的承諾。

表2、表3是依據(jù)YY/T 0316的附錄E提示性列舉了椎體成形球囊擴(kuò)張導(dǎo)管可能存在危險(xiǎn)的初始事件和環(huán)境，示例性地給出了危險(xiǎn)、可預(yù)見(jiàn)的事件序列、危險(xiǎn)情況和可發(fā)生的傷害之間的關(guān)系。

表2 產(chǎn)品主要初始危險(xiǎn)因素

表3 部分危險(xiǎn)、可預(yù)見(jiàn)的事件序列、危險(xiǎn)情況和可發(fā)生的傷害之間的關(guān)系

由于球囊擴(kuò)張導(dǎo)管功能和結(jié)構(gòu)的差異，本章給出的風(fēng)險(xiǎn)要素及其示例是常見(jiàn)的而不是全部的。上述部分只是風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的組成部分，不是風(fēng)險(xiǎn)管理的全部。注冊(cè)申請(qǐng)人需按照YY/T 0316中規(guī)定的過(guò)程和方法，在產(chǎn)品整個(gè)生命周期內(nèi)建立、形成文件和保持一個(gè)持續(xù)的過(guò)程，用以判定與醫(yī)療器械有關(guān)的危險(xiǎn)、估計(jì)和評(píng)價(jià)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)、控制這些風(fēng)險(xiǎn)并監(jiān)視上述控制的有效性，以充分保證產(chǎn)品的安全和有效。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)

根據(jù)球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的主要功能和預(yù)期用途，產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)主要包括產(chǎn)品的外觀、尺寸、物理性能、化學(xué)性能和無(wú)菌性能等。不同注冊(cè)申請(qǐng)人的產(chǎn)品參數(shù)根據(jù)設(shè)計(jì)要求可有所區(qū)別，并根據(jù)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)制訂性能指標(biāo)要求，但不得低于相關(guān)強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

在技術(shù)要求中明確型號(hào)規(guī)格劃分說(shuō)明。

產(chǎn)品技術(shù)要求中規(guī)定的“性能指標(biāo)”部分建議參考以下內(nèi)容：

1.外觀。

2.尺寸：導(dǎo)管有效長(zhǎng)度、導(dǎo)管外徑、球囊長(zhǎng)度、囊體在額定充盈體積時(shí)的尺寸；支撐絲直徑、長(zhǎng)度。

3.預(yù)置支撐絲：耐腐蝕性、配合性能等。

4.球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的射線可探測(cè)性。

5.化學(xué)性能：重金屬，酸堿度，蒸發(fā)殘?jiān)舛鹊取?/p>

6.物理性能

（1）球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的耐壓性能：額定充盈壓力，該值一般不得低于300psi；

（2）連接部位連接強(qiáng)度；

（3）泄漏：球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的連接處或其他部分不應(yīng)有液體泄漏。

7.無(wú)菌：產(chǎn)品應(yīng)無(wú)菌。

8.環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品還應(yīng)制定環(huán)氧乙烷殘留量要求。

（十）同一注冊(cè)單元內(nèi)檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則和實(shí)例

在同一注冊(cè)單元內(nèi)所檢驗(yàn)的產(chǎn)品需具有代表性。原則上不同類型的組件需分別選取典型性產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)，還需綜合考慮產(chǎn)品材質(zhì)、結(jié)構(gòu)以及功能的差異。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)的要求

1.根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)方案，明確產(chǎn)品工藝流程，提交工藝流程圖，明確特殊過(guò)程和關(guān)鍵工藝，提供特殊過(guò)程的確認(rèn)資料以及關(guān)鍵工藝的驗(yàn)證資料。如：產(chǎn)品的主要工藝有機(jī)加工、球囊成型、球囊折疊、熔接/粘接、清洗、組裝、包裝、滅菌等工序。如有外購(gòu)組件，還需提供外購(gòu)組件質(zhì)量控制要求等信息。

2.注冊(cè)申請(qǐng)人需提交研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的相關(guān)信息。如有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，需概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（十二）產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)要求

注冊(cè)申請(qǐng)人需按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）的要求選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料。

1.同品種醫(yī)療器械評(píng)價(jià)路徑

詳見(jiàn)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)要求。

2.臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)路徑

選擇進(jìn)行臨床試驗(yàn)，則需嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)生委員會(huì)令第25號(hào)）進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號(hào)）。

境外注冊(cè)注冊(cè)申請(qǐng)人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）的要求提交相關(guān)臨床試驗(yàn)資料。

對(duì)于需要在境內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的情況，開(kāi)展臨床試驗(yàn)研究前，制定臨床試驗(yàn)方案時(shí)建議考慮以下因素：

（1）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型

為了保證試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)客觀性和可比性，建議采用具有良好對(duì)照的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。采用其他臨床試驗(yàn)，如成熟設(shè)計(jì)產(chǎn)品可考慮單組目標(biāo)值方法，申辦者需提供充分的理由解釋試驗(yàn)結(jié)果的客觀性和可靠性。

（2）入選標(biāo)準(zhǔn)

PKP主要用于骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的椎體壓縮性骨折。

①年齡范圍：一般為50-80歲的患者；

②骨骼情況：疼痛性骨質(zhì)疏松椎體壓縮骨折，骨密度提示存在骨量丟失或骨質(zhì)疏松（DXA骨密度T值≤-2.5），主訴有明顯的腰背部疼痛，無(wú)神經(jīng)壓迫癥狀；有明確責(zé)任節(jié)段（體格檢查提示病變部位與影像學(xué)檢查確定的節(jié)段一致）；

③疾病原因：骨質(zhì)疏松性壓縮骨折；

④充分知情并簽署知情同意書(shū)。

（4）排除標(biāo)準(zhǔn)

①椎體后壁不完整患者；

②伴有精神疾病或老年癡呆患者；

③有手術(shù)禁忌者；

④因神經(jīng)受壓而導(dǎo)致的腰背痛及相應(yīng)神經(jīng)癥狀；

⑤椎體感染或存在未控制的全身感染；

⑥高能量損傷所致創(chuàng)傷性椎體骨折，椎體后壁破壞廣泛，較大范圍不完整、后方韌帶復(fù)合體損傷者；

⑦受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪或影響研究的科學(xué)性完整性，如患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎患者，篩選前30天內(nèi)參加了其他藥物或醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)；

⑧拒絕簽署知情同意書(shū)。

（5）受試者退出標(biāo)準(zhǔn)及退出受試者的處理

退出標(biāo)準(zhǔn)：

①受試者撤回知情同意書(shū)；

②研究者認(rèn)為不再適合繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)者；

③受試者死亡；

④受試者失訪；

⑤申辦者要求終止試驗(yàn)。

退出受試者的處理：

①盡可能記錄最后一次生命體征、術(shù)后情況和局部體征檢查、影像學(xué)資料和不良事件等；

②將終止試驗(yàn)的時(shí)間和原因詳細(xì)記錄在病例報(bào)告表上；

③對(duì)因不良事件而終止試驗(yàn)的受試者必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定；

④醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的其他相關(guān)事宜。

（6）臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

①主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：推薦使用術(shù)后6個(gè)月的有效率。將“產(chǎn)品有效”定義為同時(shí)滿足以下要求：影像學(xué)方面，椎體矢狀位Cobb角矯正率至少達(dá)到30%；術(shù)后傷椎前緣高度比值至少達(dá)到70%。疼痛緩解方面，術(shù)后VAS評(píng)分應(yīng)小于3分。

a.影像學(xué)評(píng)價(jià)：

矢狀位Cobb角矯正率計(jì)算公式如下：

椎體矢狀位Cobb角矯正率=（術(shù)前椎體矢狀位Cobb角-術(shù)后椎體矢狀位Cobb角）/術(shù)前椎體矢狀位Cobb角×100%；

傷椎前緣高度比值計(jì)算公式如下：

傷椎前緣高度比值=傷椎前緣高度/傷椎上下椎體前緣高度的平均值×100%。

b.疼痛評(píng)價(jià)：

采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)估，共計(jì)10 分，分值越低，患者疼痛程度越輕。

②次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：

患者術(shù)后腰背部疼痛及功能狀態(tài)（通常采用Oswestry功能障礙指數(shù)（Oswestry disability index，ODI）進(jìn)行評(píng)價(jià)）、手術(shù)時(shí)間、骨水泥注入量、止痛藥物服用情況等作為次要評(píng)價(jià)指標(biāo)，綜合評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果。

安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：是否存在骨水泥滲漏或產(chǎn)品部件失效引起的并發(fā)癥；是否存在穿刺相關(guān)神經(jīng)、脊髓損傷。

（7）臨床試驗(yàn)觀察時(shí)間

作為經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)的關(guān)鍵工具，需對(duì)比術(shù)前和術(shù)后的治療效果，相關(guān)觀察指標(biāo)的對(duì)比需包括術(shù)前、術(shù)后即刻以及術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月隨訪的各個(gè)觀察點(diǎn)之間的對(duì)比。臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，建議至少隨訪至6個(gè)月，可根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)延長(zhǎng)，期間設(shè)置若干個(gè)觀察點(diǎn)。

（8）對(duì)照產(chǎn)品的選擇

對(duì)照產(chǎn)品需選擇目前臨床正廣泛使用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實(shí)并得到公認(rèn)的、來(lái)源于同一廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品。對(duì)照產(chǎn)品的材料、設(shè)計(jì)、適應(yīng)證與試驗(yàn)產(chǎn)品需具有可比性。需提供對(duì)照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。

（9）樣本量的估算

樣本量一般以臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行估算。需在臨床試驗(yàn)方案中說(shuō)明樣本量估算的相關(guān)要素及其確定依據(jù)、樣本量的具體計(jì)算方法。

提供所選樣本量足以評(píng)價(jià)所申報(bào)產(chǎn)品有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)，至少包括以下內(nèi)容：對(duì)照組與試驗(yàn)組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)下的預(yù)期療效、預(yù)期的組間差異、檢驗(yàn)界值、顯著性水平（α）、把握度（β）、預(yù)期失訪率、所用到的樣本量計(jì)算公式或所使用的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件、建議報(bào)告引用的參考文獻(xiàn)等。

（10）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征

①人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：如性別、年齡、身高、體重、骨密度及骨代謝指標(biāo)等；

②臨床療效相關(guān)的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的節(jié)段和程度、臨床分類等；

③既往病史：是否有營(yíng)養(yǎng)不良（鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵）、血友病、激素缺乏（生長(zhǎng)激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、吸煙、嗜酒、手術(shù)史、糖尿病史、過(guò)敏病史、長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素病史等。

（11）統(tǒng)計(jì)分析方法

需明示具體的統(tǒng)計(jì)分析方法以及統(tǒng)計(jì)分析軟件及版本。

數(shù)據(jù)分析時(shí)需考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說(shuō)明。

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析需基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中需明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補(bǔ)方法等需足夠保守并在方案中事先予以說(shuō)明，必要時(shí)需進(jìn)行不同分析策略的靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。

主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析需同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析需基于安全集。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析需采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)分析方法。臨床試驗(yàn)方案需明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定需有依據(jù)。

對(duì)驗(yàn)證期間發(fā)生的所有不良事件的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與驗(yàn)證產(chǎn)品的關(guān)系將列表描述。

申辦者需提供基于所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，以便臨床試驗(yàn)牽頭單位根據(jù)此報(bào)告撰寫(xiě)臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

通過(guò)搜集已上市產(chǎn)品的相關(guān)投訴及不良事件，椎體成形球囊擴(kuò)張導(dǎo)管常見(jiàn)不良事件有：充盈或排空問(wèn)題；插入困難；球囊破裂、卡塞、泄漏等。

（十四）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽要求

椎體成形球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽需符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）和YY/T 0466.1中的相關(guān)要求。

三、起草單位

本指導(dǎo)原則由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心編寫(xiě)并負(fù)責(zé)解釋。