附件：網(wǎng)式霧化器注冊審查指導(dǎo)原則（2021年第104號）.doc

網(wǎng)式霧化器注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人提交網(wǎng)式霧化器的注冊申報資料，同時也為技術(shù)審評部門審查注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對網(wǎng)式霧化器的一般性要求，注冊申請人應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的特性提交注冊申報資料，判斷指導(dǎo)原則中的具體內(nèi)容是否適用，不適用內(nèi)容應(yīng)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，不包括審評、審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。注冊申請人也可采用其他滿足法規(guī)要求的替代方法，但需要提供詳盡的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

　　一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于網(wǎng)式霧化器，其是一種將藥液通過網(wǎng)孔轉(zhuǎn)化為氣霧顆粒的有源醫(yī)療器械，預(yù)期用于對液態(tài)藥物進(jìn)行霧化，供患者吸入治療使用。

如果網(wǎng)式霧化器是一個醫(yī)療器械系統(tǒng)或其他醫(yī)療器械（如呼吸機(jī)）中的一部分，本指導(dǎo)原則也適用于該部分。

本指導(dǎo)原則不適用于超聲霧化器、壓縮式霧化器及采用外接氣源或其他能量輸入方式將藥物霧化的器具（如由醫(yī)院中心供氣系統(tǒng)或其他經(jīng)過壓縮的氧氣或醫(yī)用氣體作為氣源的藥物霧化器具），也不適用于將網(wǎng)式霧化器液體容器部分作為獨(dú)立注冊單元申報的產(chǎn)品（但可以參照本指導(dǎo)原則進(jìn)行要求）。

　　二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱的要求

產(chǎn)品的命名應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》，申請人應(yīng)按照《醫(yī)療器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》中通用名稱組成結(jié)構(gòu)及要求確定產(chǎn)品名稱，可參考使用的名稱有“網(wǎng)式霧化器”、“微網(wǎng)霧化器”。

2.分類編碼

按照《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品屬于08-05-07霧化設(shè)備/霧化裝置，管理類別為第二類。

3.產(chǎn)品列表

若產(chǎn)品具有多個型號規(guī)格及包含在注冊單元中的多種配件，應(yīng)列表詳述產(chǎn)品型號規(guī)格與各組成部分組合的對應(yīng)情況。

4.注冊單元劃分的原則和實(shí)例

注冊單元劃分應(yīng)參照《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》，以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、適用范圍等作為依據(jù)進(jìn)行綜合判定及劃分。

（1）主動網(wǎng)式霧化器和被動網(wǎng)式霧化器在產(chǎn)品的工作原理及結(jié)構(gòu)組成上存在差異，應(yīng)劃分為不同注冊單元。

（2）如果霧化裝置的產(chǎn)霧原件不同于上述兩種結(jié)構(gòu)，例如具有兩個振動網(wǎng)片（一個軸向振動，一個徑向振動），也應(yīng)劃為不同注冊單元。

（3）根據(jù)產(chǎn)品功能的差異，具有多個霧化率的網(wǎng)式霧化器與固定霧化率的網(wǎng)式霧化器劃分為不同注冊單元。

5.同一注冊單元內(nèi)檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則和實(shí)例

可以選取能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性的型號產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。選取的型號應(yīng)充分考慮產(chǎn)品工作原理、結(jié)構(gòu)組成、適用范圍及產(chǎn)品其他風(fēng)險等方面的典型性。

采用相同結(jié)構(gòu)霧化裝置，但霧化裝置的物理參數(shù)不同，如霧化網(wǎng)片材料、諧振頻率、網(wǎng)孔數(shù)目，網(wǎng)孔尺寸不同則不應(yīng)只選擇其中一種參數(shù)的霧化器作為檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品;若霧化器產(chǎn)生的霧?？諝鈩恿W(xué)特性不同，聲稱霧粒所能達(dá)到的部位或適應(yīng)證不同，也不應(yīng)只選擇其中一種作為檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品。

（二）綜述資料

1.結(jié)構(gòu)及組成

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況描述產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成，不使用“主要”、“等”字進(jìn)行描述。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成可能的情況如下：

（1）產(chǎn)品由主機(jī)（含控制部分）、霧化裝置（包含壓電陶瓷、霧化網(wǎng)片及變幅桿（若有））、液體容器、電源適配器（若有）及吸入附件組成。產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)示意框圖見圖1。

（2）吸入附件包含但不限于咬嘴、吸入面罩以及連接于液體容器和應(yīng)用部分之間的延長管路（如有）、轉(zhuǎn)接件（如有）、儲霧罐（如有）等。

（3）若產(chǎn)品與呼吸機(jī)或麻醉機(jī)等設(shè)備聯(lián)合使用，應(yīng)對聯(lián)合使用情況進(jìn)行描述，并提供研究資料。

（4）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和組成描述的示例

如圖2所示，該網(wǎng)式霧化器由主機(jī)、液體容器、電源適配器及吸入附件組成。其中主機(jī)包含控制部分，液體容器內(nèi)裝有霧化裝置，主機(jī)與液體容器之間通過信號傳輸線連接，吸入附件包含咬嘴及吸入面罩。

如圖3所示，該網(wǎng)式霧化器由主機(jī)、液體容器、吸入附件組成。其中主機(jī)包含控制部分及內(nèi)部電源，液體容器裝有霧化裝置，主機(jī)與液體容器插接，通過觸點(diǎn)保持電氣連接，吸入附件包含咬嘴及吸入面罩。

圖1

圖2

圖3

2.工作原理

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況詳細(xì)描述產(chǎn)品工作原理及其技術(shù)實(shí)現(xiàn)。

對霧化裝置的產(chǎn)霧原理、物理特性及結(jié)構(gòu)尺寸進(jìn)行描述，如明確霧化網(wǎng)片的材質(zhì)、網(wǎng)孔的數(shù)目，網(wǎng)孔沿軸向切面的形狀尺寸，網(wǎng)孔區(qū)域的面積，網(wǎng)片的整體尺寸，壓電陶瓷的整體尺寸，變幅桿的尺寸等。若產(chǎn)品具有霧化率調(diào)節(jié)功能，應(yīng)描述其技術(shù)實(shí)現(xiàn)方法。

網(wǎng)式霧化器依照工作原理，一般分為主動網(wǎng)式和被動網(wǎng)式，示例如下：

（1）主動網(wǎng)式霧化器的霧化裝置中帶有網(wǎng)孔的霧化網(wǎng)片貼合有環(huán)狀的壓電陶瓷片，霧化網(wǎng)片可由金屬材料制成也可由金屬材料與高分子材料粘合而成。主機(jī)控制部分輸出一定頻率的電流及電壓，當(dāng)頻率與霧化裝置的諧振頻率一致時，霧化網(wǎng)片隨著壓電陶瓷片進(jìn)行簡諧振動，將位于霧化網(wǎng)片一側(cè)的藥液經(jīng)網(wǎng)孔擠到另一側(cè)，形成氣霧顆粒并噴出。示意見圖4。

（2）被動網(wǎng)式霧化器帶有網(wǎng)孔的霧化網(wǎng)片在產(chǎn)生氣霧顆粒時不主動振動，霧化裝置中的壓電陶瓷與變幅桿連接，主機(jī)控制部分輸出一定頻率的電流及電壓，當(dāng)頻率與霧化裝置（壓電陶瓷與變幅桿）的諧振頻率一致時，變幅桿的端面發(fā)生簡諧振動，將位于變幅桿端面和帶有網(wǎng)孔的霧化網(wǎng)片之間的藥液經(jīng)網(wǎng)孔擠到另一側(cè)，形成氣霧顆粒并噴出。示意見圖5。

圖4

圖5

3.包裝描述

應(yīng)詳述產(chǎn)品包裝的有關(guān)信息，以及作為產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成部分的配件包裝情況。應(yīng)提供包括但不限于包裝的材質(zhì)、生產(chǎn)廠家、型號規(guī)格及所符合的標(biāo)準(zhǔn)等信息;對于無菌提供的產(chǎn)品配件，應(yīng)當(dāng)說明與滅菌方法相適應(yīng)的初包裝的信息，明確對直接接觸產(chǎn)品包裝的初始污染水平接受的程度;明確最小銷售單元內(nèi)包含的產(chǎn)品數(shù)量及其中每一獨(dú)立產(chǎn)品或配件的包裝形式;明確產(chǎn)品運(yùn)輸包裝的形式及包含最小銷售單元包裝的數(shù)量。

必要時，可提供圖示及照片進(jìn)行說明。

4.產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途

（1）預(yù)期用途

用于對液態(tài)藥物進(jìn)行霧化，供患者吸入治療使用。

（2）適用人群

適用于需要霧化吸入治療的患者。需明確霧化器終端釋放的霧化顆粒粒徑分布和中位粒徑應(yīng)與其聲稱霧粒所能達(dá)到的部位或適應(yīng)證相一致。

5.禁忌證

申請人應(yīng)對產(chǎn)品禁忌證進(jìn)行研究，明確禁忌證，并在說明書中公布。

6.產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

申請人應(yīng)收集同類產(chǎn)品的不良事件資料，以及各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的不良事件資料庫中相應(yīng)不良事件數(shù)據(jù)?？梢援a(chǎn)品名稱為方向開展醫(yī)療器械不良事件查詢，通過在已選擇的數(shù)據(jù)庫的檢索頁面輸入預(yù)期要進(jìn)行查詢的醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品的風(fēng)險管理資料

申請人應(yīng)參照相關(guān)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)（YY/T 0316-2016 《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》）中的要求，識別與醫(yī)療器械有關(guān)的危險（源）/危險情況，分析與評價所識別出的風(fēng)險，控制這些風(fēng)險并監(jiān)視控制的有效性。風(fēng)險分析資料編制要點(diǎn)包括：

（1）參考上述標(biāo)準(zhǔn)附錄C進(jìn)行醫(yī)療器械與安全有關(guān)特征問題的識別。

（2）參考上述標(biāo)準(zhǔn)附錄E對設(shè)備在正常狀態(tài)和單一故障狀態(tài)下產(chǎn)品可預(yù)見的危險（源）和危險情況進(jìn)行識別及分類歸納。

（3）參考上述標(biāo)準(zhǔn)附錄D，對識別出的危險進(jìn)行半定量分析，根據(jù)規(guī)定的風(fēng)險可接受準(zhǔn)則，進(jìn)行風(fēng)險控制，公示安全信息與剩余風(fēng)險，并對綜合剩余風(fēng)險的可接受性進(jìn)行評價。需要注意的是，風(fēng)險控制措施是否使產(chǎn)品的安全性在合理可接受的程度之內(nèi)，所公示的安全信息及剩余風(fēng)險應(yīng)在說明書中完整公示，并與說明書、標(biāo)簽中的警示信息、禁忌證等警示或特別說明內(nèi)容相一致。

附件中給出了網(wǎng)式霧化器產(chǎn)品與安全有關(guān)特征問題的示例。由于不同產(chǎn)品的工作原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)存在差異，所以示例中識別出的內(nèi)容并不是全部，申請人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)識別其他風(fēng)險并進(jìn)行有效控制。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況，在產(chǎn)品技術(shù)要求中明確產(chǎn)品的性能指標(biāo)，產(chǎn)品可能涉及的基本性能指標(biāo)及其檢測方法如下：

2.1 激勵頻率：網(wǎng)式霧化器控制部分實(shí)際激勵頻率與標(biāo)稱頻率的偏差應(yīng)≤±10%。

2.2 標(biāo)稱霧化率

2.2.1 霧化器的霧化率應(yīng)不小于標(biāo)稱值。

2.2.2 若多檔霧化率可調(diào)，每一檔的霧化率均應(yīng)不小于對應(yīng)檔位的標(biāo)稱值。

2.2.3 若設(shè)備具有吸入附件（面罩、咬嘴）及延長管路，應(yīng)將所有附件及延長管路搭配至最長路徑，此時霧化率應(yīng)不小于標(biāo)稱值。

2.2.4 應(yīng)規(guī)定上述檢測時霧化的溶液成分、溫度和濕度。

2.3 應(yīng)規(guī)定工作時液體容器內(nèi)藥液的溫升，并在研究資料中說明確定該溫升的理由，尤其應(yīng)關(guān)注在液體容器最低裝量及以下時的藥液溫升。

2.4 在工作位置，霧化器正常運(yùn)行時的整機(jī)噪聲≤50dB（A計權(quán)）。

2.5 霧?？諝鈩恿W(xué)特性

2.5.1 若使用《粒度分析 激光衍射法》（GB/T 19077）規(guī)定的激光衍射法原理的設(shè)備檢測，應(yīng)公布霧粒的中位粒徑，其誤差應(yīng)≤±25%;應(yīng)公布≤5μm霧粒直徑的占比。

2.5.2 若使用《麻醉和呼吸設(shè)備 霧化系統(tǒng)和組件》（YY/T 1743）或《中華人民共和國藥典》2020年版 四部“吸入制劑微細(xì)粒子空氣動力學(xué)特性測定法”中“吸入液體制劑”（裝置3）所述的級聯(lián)撞擊法原理的設(shè)備檢測，應(yīng)公布霧粒的質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑（MMAD）及幾何標(biāo)準(zhǔn)差（GSD），MMAD誤差應(yīng)≤±25%;應(yīng)公布≤5μm霧粒直徑的占比。

2.5.3 若設(shè)備具有多檔霧化率調(diào)節(jié)，則應(yīng)公布每一檔霧粒的中位粒徑或MMAD，誤差應(yīng)≤±25%;還應(yīng)公布≤5μm霧粒直徑的占比。

2.5.4 若產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成中具有吸入附件（面罩、咬嘴）及延長管路，應(yīng)將所有附件及延長管路搭配至最長路徑，此時的霧粒的中位粒徑或MMAD，誤差應(yīng)≤±25%;還應(yīng)公布≤5μm霧粒直徑的占比。

2.5.5 應(yīng)規(guī)定進(jìn)行上述檢測時霧化的溶液成分、溫度和濕度。

2.6 殘液量：應(yīng)符合申請人的規(guī)定。

2.7 若霧化器具有定時功能，其控制時間與標(biāo)稱時間的偏差不大于10%。

2.8 霧化器液體容器的刻度應(yīng)準(zhǔn)確，誤差應(yīng)不大于申請人規(guī)定的殘液量體積。

2.9 霧化器的連續(xù)工作時間應(yīng)不小于申請人的規(guī)定時間;在規(guī)定的連續(xù)工作時間內(nèi)，霧化不應(yīng)中斷。

2.10 如果霧化器具有其他功能，如低液位提示、呼吸頻率的監(jiān)測等，應(yīng)在性能指標(biāo)中提出，并在綜述資料中對該功能的實(shí)現(xiàn)原理及觸發(fā)控制條件等進(jìn)行說明。

2.11 外觀與結(jié)構(gòu)：霧化器外觀應(yīng)整潔，色澤均勻，無傷痕、劃痕、裂紋等缺陷。面板上的文字和標(biāo)志應(yīng)清晰可見;霧化器塑料件應(yīng)無氣泡、起泡、開裂、變形以及灌注物溢出現(xiàn)象;霧化器的控制和調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)應(yīng)安裝牢固、可靠，緊固部位應(yīng)無松動;霧化器的液體容器在正常使用條件下應(yīng)無泄漏。

2.12 霧化器的電氣安全性應(yīng)符合《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1部分：安全通用要求》（GB 9706.1）的要求，在產(chǎn)品技術(shù)要求附錄A中列明產(chǎn)品主要安全特征。

2.13 霧化器的電磁兼容性應(yīng)符合《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1-2部分：安全通用要求并列標(biāo)準(zhǔn)：電磁兼容 要求和試驗(yàn)》（YY 0505）的要求。

2.14 若霧化器具有報警功能，則應(yīng)列出報警功能、性能指標(biāo)。報警功能應(yīng)符合《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1-8部分：安全通用要求 并列標(biāo)準(zhǔn)：通用要求 醫(yī)用電氣設(shè)備和醫(yī)用電氣系統(tǒng)中報警系統(tǒng)的測試和指南》（YY 0709）的要求。

2.15 環(huán)境試驗(yàn)：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，在產(chǎn)品技術(shù)要求中按《醫(yī)用電器環(huán)境要求及試驗(yàn)方法》（GB/T 14710）規(guī)定氣候環(huán)境和機(jī)械環(huán)境試驗(yàn)的組別，明確恢復(fù)時間、試驗(yàn)條件及檢測項(xiàng)目，檢驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)能反映產(chǎn)品的環(huán)境性能。

2.16 無菌

霧化器的咬嘴、吸入面罩及延長連接件等若聲稱無菌，應(yīng)明確無菌性能。如果是環(huán)氧乙烷滅菌，則應(yīng)明確殘留量（見以下第18條）要求。

2.17 微生物限度

霧化器的咬嘴、吸入面罩及延長連接件等若在出廠前進(jìn)行微生物控制，則應(yīng)對微生物限度作出要求。

2.18 環(huán)氧乙烷殘留量

若經(jīng)環(huán)氧乙烷進(jìn)行微生物控制，則應(yīng)對環(huán)氧乙烷殘留量指標(biāo)按《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》（GB/T 16886.7）的要求進(jìn)行規(guī)定。

2.19 化學(xué)性能：液體容器、咬嘴、吸入面罩及延長連接件等與藥液接觸的部件應(yīng)滿足以下化學(xué)性能的要求：

2.19.1 還原物質(zhì)（易氧化物）：按照《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1部分：化學(xué)分析方法》（GB/T 14233.1）中還原物質(zhì)（易氧化物）的試驗(yàn)方法，還原物質(zhì)應(yīng)符合申請人的規(guī)定;

2.19.2 酸堿度：按照上述標(biāo)準(zhǔn)中酸堿度的試驗(yàn)方法，酸堿度應(yīng)符合申請人的規(guī)定;

2.19.3 不揮發(fā)物（蒸發(fā)殘渣）：按照上述標(biāo)準(zhǔn)中蒸發(fā)殘渣的試驗(yàn)方法，不揮發(fā)物應(yīng)符合申請人的規(guī)定;

2.19.4 重金屬含量：按照上述標(biāo)準(zhǔn)中部分重金屬元素的試驗(yàn)方法，重金屬總含量應(yīng)符合申請人的規(guī)定，鎘的含量應(yīng)≤0.1μg/mL。

2.20 應(yīng)按照《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求，明確軟件信息，應(yīng)明確軟件全部臨床功能綱要。

2.21 若申報產(chǎn)品具備網(wǎng)絡(luò)連接功能以進(jìn)行電子數(shù)據(jù)交換或遠(yuǎn)程控制功能，應(yīng)按照《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)中明確數(shù)據(jù)接口、用戶訪問控制的要求。

3.產(chǎn)品研究資料

3.1 性能指標(biāo)研究

應(yīng)詳述產(chǎn)品的性能指標(biāo)，即可進(jìn)行客觀判定的產(chǎn)品成品的功能性、安全性指標(biāo)確定的依據(jù)及臨床意義，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及的研究性資料、文獻(xiàn)資料和標(biāo)準(zhǔn)文本。如適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有不采納的條款，應(yīng)說明不采納的條款及理由。

產(chǎn)品成品的性能指標(biāo)見“2.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)”所述內(nèi)容。

如果產(chǎn)品具有可配合使用的其他配件，申請人應(yīng)提出相應(yīng)性能指標(biāo)的要求。

3.2 檢測方法研究

產(chǎn)品的檢測方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢測方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢測方法，部分性能指標(biāo)的檢測方法可參考本指導(dǎo)原則“2.產(chǎn)品技術(shù)要求的研究”所述方法;若所用檢測方法沒有采用相關(guān)適宜標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容，則需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時保證檢測方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，并提供方法適用性的確認(rèn)資料，必要時可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說明。

3.2.1 應(yīng)規(guī)定進(jìn)行產(chǎn)品技術(shù)要求中標(biāo)稱霧化率、霧粒空氣動力學(xué)特性研究所用溶液/混懸液的成分、濃度。所用溶液/混懸液成分、濃度不同，對結(jié)果均會造成影響?？刹捎孟嚓P(guān)標(biāo)準(zhǔn)（YY/T 1743 《麻醉和呼吸設(shè)備 霧化系統(tǒng)和組件》）中氣霧顆粒輸出、噴霧速率和顆粒尺寸的測試方法所述溶液進(jìn)行研究。

3.2.2 應(yīng)對產(chǎn)品技術(shù)要求中所載的無菌檢測方法或微生物限度及控制菌檢測方法的確定依據(jù)進(jìn)行說明，如無菌檢測按照中華人民共和國藥典2020年版四部1101無菌檢查法進(jìn)行，微生物限度檢測按照1105微生物限度檢查法進(jìn)行，控制菌按照1106控制菌檢查法進(jìn)行;是否根據(jù)樣品的特點(diǎn)，建立并驗(yàn)證樣品的微生物檢測方法，并提供驗(yàn)證資料。

3.2.3 應(yīng)對產(chǎn)品技術(shù)要求中所載化學(xué)檢測浸提液的制備方法進(jìn)行研究與驗(yàn)證，是否參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（GB/T 14233.1 《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1部分：化學(xué)分析方法》）中檢驗(yàn)液制備所述方法進(jìn)行浸提液的制備;是否對環(huán)氧乙烷檢測的樣品制備及檢測方法進(jìn)行研究并驗(yàn)證，并提供檢測方法驗(yàn)證的資料，檢測方法應(yīng)采用上述標(biāo)準(zhǔn)中氣相色譜法;是否對化學(xué)指標(biāo)的值進(jìn)行研究，明確制定的依據(jù)及提供驗(yàn)證資料。

3.3 生物學(xué)特性研究

應(yīng)對產(chǎn)品直接或間接與患者接觸部件的材料進(jìn)行描述，明確材料表征。參照《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審評指南的通知》及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗(yàn)》）的要求，根據(jù)接觸條件、接觸性質(zhì)、程度、頻次和時間明確器械的類別及評價路徑，對其進(jìn)行生物相容性評價。生物相容性研究原則上不用原材料代替成品，若使用原材料代替成品進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)，宜對原材料使用與成品相同的生產(chǎn)制造工藝及微生物控制方式處理后進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)。

3.4 滅菌/消毒工藝研究

3.4.1 對于出廠時已進(jìn)行微生物控制且在初次使用前不需使用者進(jìn)行微生物控制的產(chǎn)品組件，若其為無菌提供，則應(yīng)經(jīng)過一個經(jīng)確認(rèn)的過程使產(chǎn)品無菌，明確無菌保證水平（SAL）并提供滅菌過程的確認(rèn)報告;若其非無菌提供，應(yīng)明確微生物控制方法（工藝過程方法和控制參數(shù)），可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（GB 15982 《醫(yī)院消毒衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》）對中度危險性醫(yī)療器材的要求，確定微生物限度的性能指標(biāo)，并可參照《中國藥典》2020年版四部，規(guī)定對控制菌的要求。

3.4.2 若產(chǎn)品組件非一次性使用（一般包含出廠時已進(jìn)行微生物控制的與未進(jìn)行微生物控制的），則需要使用者在使用前或使用過程中進(jìn)行消毒，若產(chǎn)品組件一次性使用但出廠前未進(jìn)行微生物控制，則需要使用者在使用前進(jìn)行消毒;應(yīng)當(dāng)明確推薦的消毒工藝（方法和參數(shù)），以及所推薦的消毒方法確定的依據(jù)，并提供消毒效果的驗(yàn)證資料。需要由使用者進(jìn)行消毒的部件一般包括與患者直接接觸的吸入裝置、延長裝置、藥杯及主機(jī)等。

3.4.3 殘留毒性研究

若所使用的微生物控制方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌或消毒，應(yīng)明確殘留物的信息及采取的處理工藝，并提供驗(yàn)證資料。若采用多種處理工藝，則應(yīng)分別提供驗(yàn)證資料。

3.5 產(chǎn)品有效期和包裝研究

3.5.1 參照《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行使用期限的研究，并提供分析報告。

3.5.2 對產(chǎn)品有效期的確定可以分為主機(jī)與吸入附件兩部分，分別對這兩部分進(jìn)行研究，以確定產(chǎn)品的使用期限及貨架有效期。

網(wǎng)式霧化器中霧化裝置為運(yùn)動部件，屬于設(shè)備中使用強(qiáng)度較大的組成部分。若吸入附件經(jīng)過微生物控制后出廠，應(yīng)詳述其滅菌/消毒有效期，并提供驗(yàn)證資料。若吸入附件及液體容器可重復(fù)使用，則需對其使用次數(shù)/期限進(jìn)行驗(yàn)證，并提供驗(yàn)證資料，驗(yàn)證過程中需要關(guān)注申請人推薦的清洗、消毒、拆卸、組裝方式對使用次數(shù)/期限的影響。

3.5.3 包裝及包裝的完整性

出廠前已進(jìn)行微生物控制的產(chǎn)品組成部分的包裝，應(yīng)明確與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)包裝材料，以及與微生物控制手段的適應(yīng)性，無菌提供的應(yīng)明確內(nèi)包裝初始污染菌的可接受程度?？蓞⒖枷嚓P(guān)標(biāo)準(zhǔn)（YY/T 0681 《無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法》系列標(biāo)準(zhǔn)）對包裝性能進(jìn)行研究，并提供驗(yàn)證資料，驗(yàn)證內(nèi)容至少包含包裝的密封性能、剝離強(qiáng)度等指標(biāo)。

對最小銷售單元包裝及運(yùn)輸包裝進(jìn)行跌落、堆碼、運(yùn)輸?shù)仍囼?yàn)，提供保持包裝完整性的證據(jù)，以驗(yàn)證包裝對貯存、運(yùn)輸中環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）的適應(yīng)性。

3.6 軟件研究

網(wǎng)式霧化器所含醫(yī)用軟件一般為軟件組件，應(yīng)參照《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求，提交軟件描述文檔。

如果產(chǎn)品具備網(wǎng)絡(luò)連接功能以實(shí)現(xiàn)電子數(shù)據(jù)交換或遠(yuǎn)程控制功能，或采用存儲媒介（如光盤、移動硬盤和U盤等）進(jìn)行電子數(shù)據(jù)交換，則應(yīng)參照《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求提交相應(yīng)研究資料。

如果產(chǎn)品采用無創(chuàng)“移動計算終端”實(shí)現(xiàn)一項(xiàng)或多項(xiàng)醫(yī)療用途，如使用藍(lán)牙與智能手機(jī)連接并由智能手機(jī)對霧化器進(jìn)行控制的產(chǎn)品，則應(yīng)參照《移動醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求提交相應(yīng)的研究資料。

3.7 霧?？諝鈩恿W(xué)特性研究

3.7.1 應(yīng)提供證明霧化器終端釋放霧粒的霧?？諝鈩恿W(xué)特性與其聲稱的適應(yīng)證相一致的研究資料。

3.7.2 霧化器將被霧化溶液或混懸液中有效藥物輸出的量及輸出率這一指標(biāo)在臨床使用中極為重要，目前霧化器類產(chǎn)品性能指標(biāo)中使用減重法進(jìn)行測試的標(biāo)稱霧化率無法有效表征這一性能指標(biāo)，宜采用《中華人民共和國藥典》2020年版 四部，吸入制劑項(xiàng)下“4.吸入液體制劑”中“遞送速率和遞送總量”或相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（YY/T 1743 《麻醉和呼吸設(shè)備 霧化系統(tǒng)和組件》）中氣霧顆粒輸出和噴霧速率的測試方法等相同原理的方法對該項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行研究。

3.7.3 《中華人民共和國藥典》及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（YY/T 1743 《麻醉和呼吸設(shè)備 霧化系統(tǒng)和組件》）認(rèn)為對霧?？諝鈩恿W(xué)特性的研究應(yīng)采用級聯(lián)撞擊法原理的設(shè)備，因其能較好解決顆粒液體蒸發(fā)對直接測定霧粒體積的影響，測量準(zhǔn)確度較高。

因國內(nèi)獲證上市的霧化吸入藥物品種較少，常見的有吸入性糖皮質(zhì)激素（布地奈德、丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松）、短效 β2受體激動劑（特布他林、沙丁胺醇）、短效膽堿M受體拮抗 劑（異丙托溴銨及其復(fù)方制劑）和黏液溶解劑（乙酰半胱氨酸）等，應(yīng)提供對至少一種吸入性糖皮質(zhì)激素、氣管擴(kuò)張劑及黏液溶解劑進(jìn)行上述遞送速率、遞送總量及使用級聯(lián)撞擊法原理測試霧粒質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑（MMAD）的研究，并提供研究資料。若申報產(chǎn)品適用于兒童，則研究所用的吸入性糖皮質(zhì)激素應(yīng)使用布地奈德進(jìn)行。

3.8 若聲稱霧化器可在多角度進(jìn)行霧化，則應(yīng)提供在規(guī)定向前后及左右最大傾斜角度下霧化器應(yīng)能正常工作的研究資料;應(yīng)提供使用可充電內(nèi)部電源充滿電后可工作的最長時間或可進(jìn)行霧化治療的次數(shù)的研究資料。

3.9 申請人需對液體容器、霧化裝置與藥液的相容性作出研究，并提供研究資料。

（四）臨床評價資料

網(wǎng)式霧化器已列于免于臨床評價醫(yī)療器械目錄（《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布免于臨床評價醫(yī)療器械目錄的通告》，位于目錄中序號405，分類編碼為08-05-07，申報產(chǎn)品與目錄中產(chǎn)品描述相同的應(yīng)按照《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交對比說明。

若無法證明申報產(chǎn)品與免于進(jìn)行臨床評價醫(yī)療器械目錄所述產(chǎn)品具有基本等同性，則應(yīng)進(jìn)行臨床評價。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

1.說明書和標(biāo)簽內(nèi)容應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（GB 9706.1 《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1部分：安全通用要求》及YY 0505 《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1-2部分:安全通用要求 并列標(biāo)準(zhǔn):電磁兼容 要求和試驗(yàn)》等）的規(guī)定，需重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：

（1）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)是否已在說明書中給出完整的說明;是否公示各霧化檔位及連接狀態(tài)的霧?？諝鈩恿W(xué)特性，包括所使用檢測方法及檢測時霧化的溶液成分和溫度、濕度。

（2）推薦使用的最大和最小藥液承載量;使用時的最大傾斜角度;可以使用及限制使用的藥物。明確本產(chǎn)品使用的環(huán)境、使用人群

（3）產(chǎn)品是否可以與呼吸機(jī)或麻醉機(jī)聯(lián)合使用，若可以聯(lián)合使用，則應(yīng)有相關(guān)注意事項(xiàng)的提示。

（4）若所用附件采用PVC材料制造，應(yīng)說明該產(chǎn)品的材料及其增塑劑成分（如DEHP），并提示臨床醫(yī)護(hù)人員考慮其風(fēng)險，建議臨床醫(yī)護(hù)人員對高風(fēng)險人群使用替代產(chǎn)品;若產(chǎn)品中具有含天然橡膠膠乳的部件，則應(yīng)進(jìn)行明示。

（5）若霧化器使用一次性電池，應(yīng)警告一段時間內(nèi)不可能使用設(shè)備時必須取出這些電池;若配有可充電電池，應(yīng)有如何安全使用和保養(yǎng)的說明，并說明電池充滿電后可工作的最長時間或可進(jìn)行霧化治療的次數(shù);若可以使用特殊電源供電、為內(nèi)部電池充電或直接驅(qū)動設(shè)備，應(yīng)規(guī)定其使用的外部電源需符合的要求。

（6）若與患者接觸的附件及液體容器可重復(fù)使用，應(yīng)公示其清洗、消毒方式;若該附件一次性使用則應(yīng)描述相關(guān)標(biāo)識及用后的產(chǎn)品處理情況等使用注意事項(xiàng)。

（7）若與患者接觸的附件及液體容器僅限同一個人使用應(yīng)描述其風(fēng)險及處理方法;若多人使用應(yīng)描述其風(fēng)險及處理方法。

（8）明示可更換部件的更換方法，若帶有霧化裝置的液體容器可更換，應(yīng)說明本機(jī)是否帶有頻率掃描功能，以使霧化裝置準(zhǔn)確工作在其諧振頻率下。

（9）使用時霧化器的持握方式、空間方位，使用者身體的姿勢及呼吸的方法;使用霧化器前不宜涂抹油性面膏，需清潔口腔分泌物和食物殘渣，建議的進(jìn)食和使用間隔，使用后及時清洗面部等提示信息。

（10）常見故障及排除方法，如霧化意外中斷的處理方法。

（11）應(yīng)按照《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求在說明書中明示相關(guān)內(nèi)容;《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》若適用，應(yīng)滿足其對說明書的要求。

（12）應(yīng)公布前述產(chǎn)品技術(shù)要求中2.5.1～2.5.4中規(guī)定的霧粒分布曲線;應(yīng)對藥液接近耗盡時需調(diào)整霧化器使用角度及患者霧化姿勢進(jìn)行說明，若聲稱產(chǎn)品可在多個角度及姿勢下進(jìn)行霧化，則應(yīng)對向前后及左右可以正常霧化的最大傾斜角度進(jìn)行說明。

（13）使用不同于檢測時的溶液、懸浮液或乳液的聲明，特別是懸浮液和/或高粘度溶液可以改變粒徑分布曲線，其霧粒中位粒徑或質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑（MMAD）、標(biāo)稱霧化率等指標(biāo)會不同于制造商公開的值。

（14）與已獲證的其他醫(yī)療器械配合使用時，若其可能改變產(chǎn)品的霧?？諝鈩恿W(xué)特性，如配合較大容量的儲霧罐使用，則應(yīng)在說明書中做出提示。

2.設(shè)備外殼上應(yīng)有銘牌（標(biāo)簽），銘牌內(nèi)容除應(yīng)符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（GB 9706.1 《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1部分：安全通用要求》及YY 0505 《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1-2部分:安全通用要求 并列標(biāo)準(zhǔn):電磁兼容 要求和試驗(yàn)》）對設(shè)備外部標(biāo)識的規(guī)定外，其內(nèi)容至少應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》第十三條所述“至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格、生產(chǎn)日期和使用期限或者失效日期”，并在銘牌中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”。

（六）質(zhì)量管理體系文件

1.生產(chǎn)工藝過程及設(shè)備

可采用工藝流程圖的方式明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，對生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行詳細(xì)描述，提供生產(chǎn)工藝參數(shù)，結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際生產(chǎn)過程細(xì)化產(chǎn)品生產(chǎn)工藝介紹，應(yīng)能體現(xiàn)出外協(xié)加工部分（如有）、半成品加工過程，注明關(guān)鍵工序和特殊過程，并說明其過程控制點(diǎn)。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑（如液體容器、咬嘴、面罩及延長管等高分子材料制品所用塑化劑、脫模劑及粘合劑等）的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況及接受標(biāo)準(zhǔn)。如果使用環(huán)氧乙烷作為微生物控制方法，要同時明確滅菌/消毒參數(shù)及解吸附工藝參數(shù)。

明確生產(chǎn)設(shè)備的信息，包括微生物控制設(shè)備及環(huán)氧乙烷加速解吸附設(shè)備（如有）。

2.生產(chǎn)場地

有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實(shí)際情況。應(yīng)明確各道工序所在的環(huán)境。若產(chǎn)品組件生產(chǎn)過程有凈化要求的，應(yīng)提供有資質(zhì)的檢測機(jī)構(gòu)出具的環(huán)境檢測報告（附平面布局圖）。產(chǎn)品組件中無菌提供的部分，其生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄 無菌醫(yī)療器械》的要求。

3.質(zhì)量控制相關(guān)的其他文件

申請人需根據(jù)具體審評要求，提交相關(guān)研究資料的原始記錄，如有效期的研究、包裝研究等。

　　三、參考文獻(xiàn)

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[8]GB/T 16886.10-2017,醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗(yàn)[S].

[9]GB/T 16886.12-2017,醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第12部分：樣品制備與參照材料[S].

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[22]醫(yī)用霧化器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）（總局關(guān)于發(fā)布磁療產(chǎn)品等13個醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）的通告（2016年第22號））[Z].

[23]Reviewer Guidance for Nebulizers, Metered Dose Inhalers, Spacers and Actuators.（OCTOBER 1993,Docket Number:FDA-2020-D-0957,Issued by:Center for Devices and Radiological Health）[Z].

[24]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會《霧化吸入療法在呼吸疾病中的應(yīng)用專家共識》制定專家組.霧化吸入療法在呼吸疾病中的應(yīng)用專家共識[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2016.96（34）:2696-2708.

[25]申昆玲,鄧力,李云珠,等.糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識（2018年修訂版）[J].臨床兒科志,2018.36（2）:95-107.

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　　四、編寫單位

內(nèi)蒙古自治區(qū)藥品檢查中心

附件

網(wǎng)式霧化器與安全有關(guān)特征問題的識別