附件：植入式心臟電極導(dǎo)線產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2014年第10號）.doc

植入式心臟電極導(dǎo)線產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則是對于植入式心臟電極導(dǎo)線的一般性要求，制造商應(yīng)依據(jù)其具體產(chǎn)品的特性對注冊資料內(nèi)容進行充實和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性判斷指導(dǎo)原則中的具體內(nèi)容是否適用。

用于在特殊臨床情況下使用的植入式心臟電極導(dǎo)線，可以不完全適用本指導(dǎo)原則的要求；但是制造商需要在技術(shù)文件中說明產(chǎn)品的特征及不適用的理由，并提供相應(yīng)的證明資料證明其安全和有效性（包括非臨床試驗及臨床試驗等相關(guān)資料）。

本指導(dǎo)原則是對制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

在本指導(dǎo)原則中將植入式心臟電極導(dǎo)線簡稱為電極導(dǎo)線；將植入式左心室電極導(dǎo)線簡稱為左室電極導(dǎo)線。

一、范圍

本指導(dǎo)原則適用于同匹配的植入式脈沖發(fā)生器連接、并在心腔內(nèi)提供起搏和感知的電極導(dǎo)線的注冊申報。指導(dǎo)原則中提及的電極導(dǎo)線不包括適配器部分。被動固定電極導(dǎo)線用于右心耳、右心室心尖部及冠狀竇的起搏和感知；主動固定電極導(dǎo)線用于右心房/室任何部位起搏和感知；左室電極導(dǎo)線適用于通過心臟靜脈途徑的左心室外膜起搏和感知。本指導(dǎo)原則不包括除顫電極導(dǎo)線和心外電極導(dǎo)線。

二、基本要求

（一）技術(shù)資料

制造商應(yīng)提供電極導(dǎo)線的技術(shù)說明文件，至少包括以下對產(chǎn)品技術(shù)特征的說明。

對同一注冊單元申報的多個產(chǎn)品應(yīng)提交不同型號技術(shù)特征的對比表，說明產(chǎn)品的特點。

1. 預(yù)期用途：適用于心臟的起搏和感知；被動固定電極導(dǎo)線用于右心耳、右心室心尖部及冠狀竇的起搏和感知；主動固定電極導(dǎo)線用于右心房/室任何部位起搏和感知；左室電極導(dǎo)線適用于通過心臟靜脈途徑的左心室外膜起搏和感知。

2. 對電極導(dǎo)線的結(jié)構(gòu)、特性的描述：

2.1電極導(dǎo)線結(jié)構(gòu)圖：包括詳細(xì)結(jié)構(gòu)（剖面圖、正視圖、側(cè)視圖）、尺寸、各部分名稱；

2.2電極導(dǎo)線性狀：如直型、J型、S型、螺旋型等，電極數(shù)目，電極接口類型（IS-1，IS-4等），電極頭直徑、環(huán)狀電極直徑、電極間距、電極環(huán)表面積，電極長度、植入方式、固定方式等。主動電極導(dǎo)線：應(yīng)描述主動固定的方法，提供工作原理圖及操作注意事項。

2.3其他附件：如靜脈拉鉤、固定套筒、塑形鋼絲（stylet）、操作扳手、塑形鋼絲夾、塑形鋼絲導(dǎo)入器、電極頭保護套等。并應(yīng)給出這些附件的尺寸及示意圖。塑形鋼絲應(yīng)標(biāo)明識別方式（軟硬度）、直徑、材料。

2.4含藥組件：若電極導(dǎo)線含有藥物，且該藥物或該藥物的衍生物輸送到患者體內(nèi)（即使該藥物為電極導(dǎo)線的整體部分），則該藥物應(yīng)是安全的和對該電極導(dǎo)線的功能是有利的；并且該電極導(dǎo)線在設(shè)計和制造上均應(yīng)與藥物兼容。應(yīng)提交藥物及基質(zhì)材料等，藥物劑量及釋放特征，“原料藥物”和“含藥組件”的相關(guān)研究資料和/或文獻資料；及電極導(dǎo)線與藥物兼容的設(shè)計驗證資料。

原料藥物技術(shù)資料中，應(yīng)明確藥物來源和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，并包括所使用的藥物定性分析和定量檢查的相關(guān)資料。

含藥組件技術(shù)資料中，應(yīng)明確藥物劑量選擇依據(jù)，基質(zhì)材料的來源于標(biāo)準(zhǔn)，基質(zhì)材料與藥物的配比依據(jù)，藥物與基質(zhì)的混合制備工藝，釋放度（洗脫曲線）、含藥量、殘留物等藥物產(chǎn)品質(zhì)量控制的研究資料（包括方法和數(shù)據(jù)），含藥組件穩(wěn)定性考察的試驗資料和/或文獻資料。

3. 對電極導(dǎo)線的所有材料進行描述，包括植入材料和非植入材料、附件；如電極頭、電極環(huán)、電極導(dǎo)線絕緣層（涂層）、固定套筒、塑形鋼絲、靜脈拉鉤等。提供材料的種類、成分和質(zhì)量控制等信息。

3.1制造商應(yīng)提交對植入材料信息的詳細(xì)說明，應(yīng)明確植入體各組成部分的所有組成材料的基本信息：通用化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及分布（如適用）、商品名/材料代號（牌號）等。應(yīng)提交該材料符合長期植入要求的支持性資料。

3.2應(yīng)明確各種材料的來源、成分及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對所選用的每種原材料都應(yīng)當(dāng)能夠?qū)嵤炞C，并提供驗證資料。若原材料外購，應(yīng)保證原材料質(zhì)量可控。若材料為自行合成，應(yīng)闡述材料生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)并論證其可靠性，同時提交相關(guān)的驗證報告。

3.3涂層(如有):應(yīng)按基質(zhì)材料管理，明確材料、與絕緣硅膠的結(jié)合方式、相互影響及臨床意義。

3.4電極導(dǎo)線連接器的密封性：若采用符合國際標(biāo)準(zhǔn)，如IS-4，IS-1標(biāo)準(zhǔn)的連接器，制造商應(yīng)提供相關(guān)驗證資料以證明符合標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的全部性能要求。若采用非國際標(biāo)準(zhǔn)要求的連接器，制造商應(yīng)說明連接器密封的原理，提供模擬實際使用條件下對連接器密封性和防腐蝕性的驗證資料。

3.5其他要求：對患者熱傷害的防護、對電極導(dǎo)線引起的非預(yù)期作用的防護、對機械力的防護應(yīng)提交相關(guān)的文件資料證明產(chǎn)品符合安全要求。

4. 產(chǎn)品質(zhì)量說明文件:

4.1說明電極導(dǎo)線的貨架有效期。

4.2提供產(chǎn)品包裝及滅菌工藝的技術(shù)信息。

（二）風(fēng)險管理

風(fēng)險管理要求應(yīng)貫穿于電極導(dǎo)線的整個生命周期，包括產(chǎn)品上市前的研制階段和上市后的階段。應(yīng)對產(chǎn)品可能的危害和風(fēng)險進行估計和評價；有針對性地實施降低風(fēng)險的技術(shù)和管理方面的措施，并對所有剩余風(fēng)險進行客觀評價，達到可接受的水平并應(yīng)在產(chǎn)品附機文件中告知。上市后制造商對風(fēng)險管理程序及內(nèi)容進行的任何更改都應(yīng)形成文件。制造商應(yīng)參照YY/T 0316-2008建立電極導(dǎo)線風(fēng)險管理文檔。

電極導(dǎo)線相關(guān)的具體風(fēng)險管理內(nèi)容見附錄I。

（三）注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

我國現(xiàn)行有效的電極導(dǎo)線的標(biāo)準(zhǔn)是YY/T 0492-2004《植入式心臟起搏電極導(dǎo)管》、YY/T 0491-2004《心臟起搏器第三部分植入式心臟起搏用的小截面連接器》，鑒于ISO 14708.1-2000和ISO 14708.2-2005正在轉(zhuǎn)化中，本指導(dǎo)原則編制時考慮了以上兩個標(biāo)準(zhǔn)。注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：

1. 電極物理特性和結(jié)構(gòu)的描述：包括長度、電極頭表面積、經(jīng)靜脈電極導(dǎo)線的插入直徑（不包括連接器尾端）和適用的導(dǎo)引鞘尺寸、電極（雙極或多極心內(nèi)膜電極導(dǎo)線）之間的距離（如適用），插入組織的最大深度、電極導(dǎo)線的標(biāo)志、連接器的幾何形狀（長度和直徑），所有指示和標(biāo)記；結(jié)構(gòu)圖應(yīng)包括剖面圖、正視圖、側(cè)視圖及導(dǎo)線體結(jié)合方式。

2. 電極直接接觸人體的植入材料的說明，包括涂層（若有）。

3. 藥物釋放裝置的結(jié)構(gòu)圖、尺寸、材料、定性、定量及釋放特性要求。

4. 性能要求

4.1電極導(dǎo)線的表面物理特性。不應(yīng)有導(dǎo)致超出植入手術(shù)本身以外的反應(yīng)過度或發(fā)炎的表面特征，比如不光滑面（銳角或銳邊）等，或不應(yīng)有電極導(dǎo)線正常發(fā)揮作用所必須避免的粗糙表面。

4.2連接要求。

4.3直流電阻（Ω）。

4.4絕緣性能（kΩ）。

4.5塑形鋼絲的插拔性能要求。

4.6順應(yīng)性要求。

4.7熱沖擊試驗要求。

4.8壽命模擬實驗。

4.9電極導(dǎo)線的起搏阻抗（Ω）。

4.10電極導(dǎo)線的感知阻抗（Ω）。

4.11電極導(dǎo)線連接器。電極導(dǎo)線采用的IS-1連接器應(yīng)符合YY/T 0491-2004《心臟起搏器第三部分植入式心臟起搏用的小截面連接器》的要求。如采用非IS-1的特殊連接器，制造商應(yīng)提交對該連接器的設(shè)計參數(shù)、尺寸的詳細(xì)描述，并且應(yīng)引用相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，若無相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)制定對該特殊連接器的技術(shù)指標(biāo)要求和試驗方法。

4.12電極導(dǎo)線可探測性。

4.13塑形鋼絲的尺寸和直徑。

5. 附件

應(yīng)明確所包含的附件，并給出這些附件的尺寸及示意圖。

6. 化學(xué)性能要求和生物相容性

6.1化學(xué)性能

6.1.1環(huán)氧乙烷殘留量；

6.1.2溶出物的化學(xué)要求：色澤、PH值變化量、蒸發(fā)殘渣、還原物質(zhì)、重金屬、紫外吸收度；

6.1.3無菌。

6.2生物相容性

生物相容性評價應(yīng)依照GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進行。電極導(dǎo)線材料直接與人體組織接觸。對于所有直接接觸組織和/或體液的電極導(dǎo)線的材料應(yīng)進行生物學(xué)評價。制造商應(yīng)參考《關(guān)于醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）出具生物學(xué)評價報告。生物相容性評價應(yīng)當(dāng)對經(jīng)滅菌后最終產(chǎn)品或代表性樣品進行。具體內(nèi)容見附錄Ⅱ。

（四）注冊單元劃分原則

注冊單元的劃分應(yīng)考慮產(chǎn)品功能、性能、預(yù)期用途、安全指標(biāo)、主要部件、結(jié)構(gòu)及其組合方式等，劃分原則如下：

1. 適用的連接器結(jié)構(gòu)不一樣，如IS-1、IS-4、LV-1，應(yīng)劃分為不同的注冊單元；

2. 電極個數(shù)不同，如單極、雙極、多極應(yīng)劃分為不同的注冊單元；

3. 電極導(dǎo)線材料不同，應(yīng)劃分為不同的注冊單元；

4. 不同的頭端設(shè)計（形狀如翼狀、螺旋狀、錨定方式）應(yīng)劃分為不同的注冊單元；

5. 不同的導(dǎo)線體內(nèi)部結(jié)構(gòu)應(yīng)劃分為不同的注冊單元；

6. 左室電極導(dǎo)線作為單獨的注冊單元;

7. 不同的藥物和藥物釋放方式應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

（五）檢測單元劃分原則

同一注冊單元中應(yīng)選擇能涵蓋其他型號的功能特點和規(guī)格參數(shù)的型號作為檢測的典型型號。

（六）隨機文件和包裝

產(chǎn)品使用說明書應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》、YY/T 0492-2004《植入式心臟起搏電極導(dǎo)管》及ISO 14708.1-2000、ISO 14708.2-2005的要求。

（七）動物試驗基本要求

對于新研制的電極導(dǎo)線，在進入人體臨床試驗之前進行動物試驗是必要的。

注：新研制電極導(dǎo)線的含義：材料、內(nèi)徑、涂層、形狀、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、導(dǎo)線頭端固定的方式等發(fā)生變化或采用新的技術(shù)、新企業(yè)研制的導(dǎo)線。動物試驗見附錄Ⅲ。

（八）臨床資料

對電極導(dǎo)線進行的臨床試驗應(yīng)滿足《醫(yī)療器械注冊管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》和《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。進行上市前臨床試驗的產(chǎn)品，實驗室研究和動物實驗驗證研究應(yīng)基本完成，并且結(jié)果可基本證明產(chǎn)品安全、有效。具體內(nèi)容見附錄Ⅳ。

（九）貨架有效期

制造商可參考《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）中對植入醫(yī)療器械貨架有效期的相關(guān)要求提供技術(shù)文件。

制造商在制定貨架有效期的同時應(yīng)考慮申報導(dǎo)線植入后能保證合理的臨床使用時間。

制造商至少應(yīng)證明在最大貨架有效期時植入后，當(dāng)處于隨機文件中制造商公布的標(biāo)稱使用壽命的工作條件下，能達到其公布的標(biāo)稱使用壽命。

（十）上市后質(zhì)量分析報告

應(yīng)從以下方面著重考慮：

1. 國內(nèi)植入的電極導(dǎo)線數(shù)量和所報告的植出和死亡的病例數(shù)量；

2. 所報告死亡病例與是否電極導(dǎo)線相關(guān)的情況分析；

3. 對于植出病例：應(yīng)有與機械故障相關(guān)、與臨床并發(fā)癥相關(guān)的數(shù)據(jù)，及通過醫(yī)生、患者或其他相關(guān)人員提交的關(guān)于安全有效性的數(shù)據(jù)；

4. 對于數(shù)量的要求：應(yīng)包括當(dāng)前分析的總的數(shù)量、正確的數(shù)量、失敗的數(shù)量（應(yīng)描述故障原因），以及導(dǎo)線整體和部分導(dǎo)線的故障；

5. 可能的不良事件的發(fā)生情況：如異常的電極導(dǎo)線的性能（包括但不限于起搏阻抗/起搏閾值升高、不奪獲、不起搏）、電極導(dǎo)線絕緣損壞、膈神經(jīng)刺激、心臟穿孔、電極導(dǎo)線移位、感染、導(dǎo)線周圍血栓等。

三、參考文獻

1.《植入型心臟起搏器的適應(yīng)證及起搏方式選擇的建議》——中華心律失常學(xué)雜志

2. ISO 14708-1 Implants for surgery—Active implantable medical devices—Part1: General requirements for safety,marking and for information to be provided by the manufacturer

3. ISO 14708-2 Implants for surgery — Active implantable medical devices —Part 2:Cardiac pacemakers

4.《Guidance for the Submission of Research and Marketing Applications for Permanent Pacemaker Leads and for Pacemaker Lead Adaptor 510(k) Submissions》

5.《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）

附錄I

風(fēng)險管理

電極導(dǎo)線的主要風(fēng)險是導(dǎo)線斷裂與絕緣破損，在長期應(yīng)用中由于不可預(yù)期的故障發(fā)生，可能有潛在的致命的風(fēng)險，必須在選材和制造過程中加以考慮。在申報注冊資料中應(yīng)有充分?jǐn)?shù)據(jù)材料顯示其抗疲勞、耐老化性能、耐磨損性。除上述重點風(fēng)險外還應(yīng)考慮以下方面的風(fēng)險：

心臟穿孔：如導(dǎo)線太硬、主動電極裸露部分太長、頭端電極直徑過小、過尖銳會引起心肌穿孔。

電極導(dǎo)線脫位：L型心房被動電極塑形不佳、導(dǎo)線過軟、翼狀材料剛度不足、主動電極導(dǎo)線裸露部分太短或轉(zhuǎn)出不足脫落。

電極頭脫落：在植入過程中頭端電極的焊接斷裂-頂端松動甚至脫落，導(dǎo)致電極頭與導(dǎo)電體喪失電連接，其后果等同于斷裂。

插入困難和造成血管損傷：電極導(dǎo)線外表粗糙，粗細(xì)不勻有凸緣或毛刺。

起搏閾值升高：頭端電極與心內(nèi)膜貼靠不良或激素電極裝藥量不足。

感知不良：電極表面涂層質(zhì)量差、結(jié)構(gòu)異常（粗細(xì)、凸邊緣銳利、電極導(dǎo)線外表粗糙)。

血管損傷：頭端電極、多個環(huán)電極邊緣銳利。

主動固定螺旋升角太大：固定不良造成脫位或穿孔。

左室電極導(dǎo)線應(yīng)考慮因塑形欠佳對固定的影響。

電極不能感知：如電極環(huán)太小、表面涂層碎裂脫落。

藥物電極裝藥量過多過少對病人影響。

醫(yī)生的植入技術(shù)和病人獨特的心臟結(jié)構(gòu)等。

制造商應(yīng)將以上（不局限于上述所列風(fēng)險情況）風(fēng)險情況納入風(fēng)險管理，使剩余風(fēng)險和總體風(fēng)險控制在可接受準(zhǔn)則的范圍內(nèi)。

附錄Ⅱ

生物相容性

1. 細(xì)胞毒性試驗

根據(jù)GB/T 16886.5的試驗方法要求，采用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)測定材料或材料提取物對細(xì)胞引起的細(xì)胞溶解（細(xì)胞死亡）、細(xì)胞生長抑制和其他毒性作用。要求細(xì)胞毒性不大于I級。

2. 致敏試驗

根據(jù)GB/T 16886.10的試驗方法要求，采用豚鼠最大化試驗評估材料的遲發(fā)性致敏反應(yīng)。要求無致敏反應(yīng)。

3. 植入試驗

根據(jù)GB/T 16886.6的試驗方法要求，用外科手術(shù)法，將最終產(chǎn)品或樣品和陰性對照進行為期3個月的肌肉植入試驗，肉眼觀察和顯微鏡檢查評價對活體組織的局部病理作用。局部反應(yīng)程度應(yīng)不超過陰性對照。還應(yīng)該對材料的生物穩(wěn)定性進行考察。

4. 遺傳毒性試驗

根據(jù)GB/T 16886.3的試驗方法要求，采用哺乳動物和非哺乳動物的細(xì)胞培養(yǎng)或其他技術(shù)測定由電極材料和/或其浸提液引起的基因突變、染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變以及DNA或基因的其他毒性。結(jié)果應(yīng)無遺傳毒性。

5. 熱原試驗

根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和《中華人民共和國藥典》規(guī)定的兔法進行試驗，應(yīng)符合無熱原要求。

6. 皮內(nèi)刺激試驗

根據(jù)GB/T 16886.10的試驗方法要求，測定材料浸提液注射皮內(nèi)后的反應(yīng)性。要求無皮內(nèi)刺激反應(yīng)。

7. 急性全身毒性試驗

根據(jù)GB/T 16886.11的試驗方法要求，將一定劑量的電極導(dǎo)線浸提液直接注入小鼠體內(nèi)，在規(guī)定的時間內(nèi)觀察小鼠體重、運動、呼吸、死亡等情況。要求應(yīng)無急性全身毒性反應(yīng)。

8. 亞慢性毒性試驗

根據(jù)GB/T 16886.11的試驗方法要求，將一定劑量的電極導(dǎo)線浸提液連續(xù)直接注入動物體（小鼠或大鼠）內(nèi)，在規(guī)定的時間內(nèi)觀察動物的亞慢性毒性反應(yīng)。要求應(yīng)無亞慢性全身毒性反應(yīng)。

9. 血液相容性試驗

9.1溶血試驗

根據(jù)GB/T 16886.4的試驗方法要求，測定材料在體外引起的紅細(xì)胞溶解程度和游離血紅蛋白。溶血率應(yīng)≤5.0%。

9.2血栓形成試驗

根據(jù)GB/T 16886.4的試驗方法要求，并采用陰性對照或已經(jīng)上市的同類產(chǎn)品作為對照,測定電極導(dǎo)線的體內(nèi)血栓形成情況，電極導(dǎo)線的血栓形成程度應(yīng)和對照相比無統(tǒng)計差異或優(yōu)于對照。

附錄Ⅲ

動物試驗

動物試驗?zāi)康闹饕窃u價電極導(dǎo)線的有效性和安全性。

對于產(chǎn)品中涉及的連接方式或用途發(fā)生改變的模式或特征，由動物試驗可以驗證設(shè)備的功能、工藝、技術(shù)參數(shù)時，可考慮進行動物試驗（根據(jù)產(chǎn)品改變的具體情況）。

動物試驗的設(shè)計應(yīng)盡量接近該器械在人體中的預(yù)期用途。應(yīng)植入至少每組6例以上的動物／電極導(dǎo)線，同時觀察急性期和慢性期指標(biāo)，急性期1個月，慢性期3～6個月。應(yīng)選擇具有代表性的產(chǎn)品型號，如主動固定式和被動固定式、單極和雙極分別進行驗證。以便于得出有效的結(jié)論。

建議與電極導(dǎo)線配合使用的起搏器是已經(jīng)過注冊批準(zhǔn)的，如是未批準(zhǔn)的起搏器，則試驗時應(yīng)考慮該起搏器對試驗結(jié)果的影響。

對電極導(dǎo)線動物試驗要求和分析評價及結(jié)論描述應(yīng)包括種類、型號、尺寸、材料、基本結(jié)構(gòu)等內(nèi)容。

一、動物試驗的內(nèi)容

1. 研究目標(biāo)

1.1電極導(dǎo)線阻抗測量

驗證電極導(dǎo)線阻抗測量特性在活體環(huán)境中能按照設(shè)計工作（例如極性確認(rèn)、極性配置等）。

1.2對制造商標(biāo)稱的電極導(dǎo)線功能指標(biāo)進行評估。

1.3感染控制

植入過程應(yīng)按照臨床使用要求在無菌環(huán)境下實施。對可疑的植入部位的感染應(yīng)通過對潛在病原體的培養(yǎng)和鑒定進行評價。

1.4電極導(dǎo)線植入位置驗證

對植入起搏器電極的位置確認(rèn)可采用影像學(xué)或心腔內(nèi)及體表心電圖等證明。

2. 動物選擇及試驗過程

2.1試驗基本條件

具備外科無菌手術(shù)條件，建議采用試驗用犬、豬、猴、羊等通用動物。

2.2模型制備

建議根據(jù)需要建立合適動物試驗?zāi)Ｐ蛠頋M足對試驗產(chǎn)品主要功能驗證的需要。建議每個型號的電極導(dǎo)線試驗動物應(yīng)不得少于6只。以體表心電圖和腔內(nèi)心電圖顯示房室分離并持續(xù)保持即視作達到模型制備成功。模型穩(wěn)定性的評價：動物實驗期間，體表心電圖仍穩(wěn)定地表現(xiàn)為Ⅲ°房室傳導(dǎo)阻滯（Ⅲ°AVB）。

2.3電極導(dǎo)線植入方法及時間

按照人體臨床使用的電極導(dǎo)線植入方法進行植入，植入后觀察時間3到6個月，根據(jù)試驗內(nèi)容及目的確定。

2.4對于已上市電極導(dǎo)線發(fā)生特性改變時如頭端面積、極間距等，制造商可根據(jù)其改變的具體情況酌情選擇試驗動物，但是其得到的試驗結(jié)果應(yīng)能支持其新特性的臨床安全有效性。

3. 試驗需記錄的電生理指標(biāo)

電極導(dǎo)線的電性能指標(biāo)。動物的生理指標(biāo)監(jiān)測及試驗后電極導(dǎo)線外觀(如變性、破損、組織粘連、血液滲入等)和植入部位的情況(如組織增生、包裹、炎癥等)的觀察和分析。

二、動物試驗分析評價及結(jié)論

制造商需對取得的動物試驗數(shù)據(jù)進行最終的風(fēng)險分析及評價，并得出研究結(jié)論。在試驗時應(yīng)對試驗動物使用生理參數(shù)監(jiān)護儀，監(jiān)測動物的生理指標(biāo)。試驗結(jié)束后，對取出電極導(dǎo)線的外觀和植入部位進行觀察和分析。動物心臟應(yīng)被完整切離并檢查是否存在任何病變和／或損傷。提供描述手術(shù)前后動物活動情況的摘要。

因電極導(dǎo)線的一些功能特性依賴于起搏器，故電極導(dǎo)線的狀態(tài)與起搏器的效能、安全性有關(guān)，建議進行以下方面評價，記錄、分析檢測數(shù)據(jù)以驗證電極導(dǎo)線的功能和安全特性。

1. 感知

1.1通過足夠的觀察時間，評價感知的穩(wěn)定性。

1.2用程控儀或起搏分析儀對感知的P、R波進行測量。

1.3如電極導(dǎo)線具有特殊功能，需進行評價。

2. 起搏管理

通過起搏器起搏管理功能，評價電極導(dǎo)線的穩(wěn)定性和可靠性。

3. 電極導(dǎo)線阻抗測量

通過足夠的觀察時間，驗證電極導(dǎo)線阻抗趨勢的穩(wěn)定性。

驗證電極導(dǎo)線測量特性在活體環(huán)境中能否按照設(shè)計工作。

4. 植入性檢測

在活體環(huán)境下用程控儀驗證植入物性能特征。

5. 感染控制

對可疑植入部位的感染通過對潛在病原體的培養(yǎng)和鑒定加以評價。

6. 電極導(dǎo)線植入部位驗證

對電極導(dǎo)線植入部位采用X射線成像術(shù)證明確認(rèn)。

附錄Ⅳ

臨床試驗

電極導(dǎo)線產(chǎn)品的臨床試驗分為探索性試驗和確證性試驗。

1. 探索性試驗

電極導(dǎo)線屬于高風(fēng)險產(chǎn)品，因此應(yīng)首先進行探索性試驗研究。探索性試驗有時需要更為靈活可變的方法進行設(shè)計并對數(shù)據(jù)進行分析, 以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果為后期的確證性試驗設(shè)計提供相應(yīng)的信息。探索性試驗應(yīng)有清晰和明確的研究目標(biāo)。雖然探索性試驗對有效性的驗證有參考價值，但不能作為證明有效性的正式依據(jù)，醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性和有效性需通過確證性試驗才能得到證實。

設(shè)計探索性試驗方案時建議注意以下幾點：

（1）探索性試驗不一定是一個試驗。

（2）可以在單個臨床試驗單位進行，可不設(shè)立對照組。

（3）受試人群的選擇應(yīng)是適應(yīng)證目標(biāo)人群中臨床癥狀簡單、耐受能力強、臨床操作安全的人群。

（4）首次應(yīng)用于人體試驗研究的探索性試驗的每個型號的樣本量一般不應(yīng)少于10例，旨在初步觀察產(chǎn)品的安全性和耐受性。

（5）探索性試驗應(yīng)以安全性評價為主要目的，建議特別關(guān)注圍手術(shù)期的不良事件（如：主要的心臟事件）和三個月內(nèi)的電極導(dǎo)線各項參數(shù)。

（6）探索性試驗中如出現(xiàn)不良事件及嚴(yán)重副作用后應(yīng)當(dāng)如實、及時報告；同時，臨床試驗人員應(yīng)當(dāng)及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時，倫理委員會有權(quán)立即中止臨床試驗。

探索性試驗結(jié)束后，制造商應(yīng)對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，根據(jù)分析結(jié)果決定是否進行進一步臨床試驗（確證性試驗或重新開展探索性試驗）。

2. 確證性試驗

經(jīng)過探索性試驗研究后，安全性和耐受性得到初步證實的產(chǎn)品可繼續(xù)進行確證性試驗。對于同一制造商已有同類產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，其主要功能原理已經(jīng)過醫(yī)學(xué)證實，安全性和有效性基本可以預(yù)見的產(chǎn)品或以擴大適應(yīng)證（如果是全新的適應(yīng)證，應(yīng)進行探索性試驗）、減少禁忌癥為目的的產(chǎn)品可直接進行確證性試驗研究。

確證性試驗是一種事先提出假設(shè)并對其進行統(tǒng)計顯著性檢驗的研究方式，確證性臨床試驗方案設(shè)計應(yīng)以科學(xué)性為基礎(chǔ)，客觀、真實的評價被試器械的安全性和有效性。建議采用前瞻性、多中心隨機對照臨床試驗進確證性研究。方法如下：

隨機對照臨床試驗——

作為臨床試驗設(shè)計的金標(biāo)準(zhǔn)，隨機對照臨床試驗可以有效的避免由于基線人口學(xué)特征、疾病史和伴隨用藥治療等混雜因素，可能對試驗結(jié)果造成的影響，也可減少由于術(shù)者操作水平不同所導(dǎo)致的療效和安全性的差異。因此，建議采用前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗進行以上市注冊為目的的確證性研究。

對照組應(yīng)選擇中國已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同種或同類產(chǎn)品，其主要功能原理必須與受試產(chǎn)品匹配。如沒有相同適應(yīng)證或禁忌癥、相同規(guī)格型號的產(chǎn)品作為對照組，對照組可以采用最接近受試產(chǎn)品的治療產(chǎn)品或治療相同適應(yīng)證的其他治療手段。

在確證性研究階段，為了避免研究偏性、并能夠與同類產(chǎn)品進行對比，不建議采用歷史對照或自身前后對照等的試驗設(shè)計方式。

3. 評價指標(biāo)及評價原則

對于任一電極導(dǎo)線，需要對起搏閾值、起搏穩(wěn)定性、感知閾值、起搏阻抗及阻抗穩(wěn)定性五個方面進行評價，觀察時間至少為6個月。

3.1 主要療效評價指標(biāo)

主要療效評價指標(biāo)為“6個月時有效起搏率”，定義為：6個月時有效起搏人數(shù)/所有被試人數(shù)*100%。

“有效起搏”定義為：某一病人電極導(dǎo)線下述五方面評價指標(biāo)（起搏閾值、起搏穩(wěn)定性、感知閾值、起搏阻抗及阻抗穩(wěn)定性）在表1（指標(biāo)及其評價時間點）均滿足評價原則中的要求，該病人計為“有效起搏”。

3.2評價原則

五方面指標(biāo)（起搏閾值、起搏穩(wěn)定性、感知閾值、起搏阻抗及阻抗穩(wěn)定性）評價原則為：

①起搏閾值（術(shù)后即刻）：右心房起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時），小于等于1.5伏，右心室在脈寬為0.5ms時，小于等于1.0伏；左心室起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時，小于等于3.5伏。

②起搏穩(wěn)定性（術(shù)后一周、3、6個月各隨訪點）：右心房起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時），小于等于2.0伏（向上波動不超過20%），右心室在脈寬為0.5ms時，小于等于1.5伏（向上波動不超過20%）；左心室起搏電壓閾值在脈寬為0.5毫秒時，小于等于6.0伏。

③感知閾值（術(shù)后即刻）：右心房大于等于1.5毫伏；右心室大于等于4毫伏；左心室大于等于4毫伏；

④電極導(dǎo)線起搏阻抗值（術(shù)后即刻）：正常值300～1500歐姆，高阻抗電極正常值450～2000歐姆；典型完全斷裂時阻抗大于2500～3000歐姆,電極保護層破裂時阻抗小于200歐姆。

⑤電極導(dǎo)線起搏阻抗穩(wěn)定性（術(shù)后一周、3、6個月各隨訪點）：正常值300～1500歐姆，高阻抗電極正常值450～2000歐姆；典型完全斷裂時阻抗大于2500～3000歐姆,電極保護層破裂時阻抗小于200歐姆。

只有當(dāng)程控儀測量的每一受試者上述五方面指標(biāo)每一時點全部達到評價原則要求時，才認(rèn)為被試產(chǎn)品的起搏有效性能夠滿足臨床要求，達到“有效起搏”。表1列出了每一指標(biāo)的評價時間點，以上每個測試均應(yīng)用統(tǒng)一的測試方法。

表1 電極導(dǎo)線評價指標(biāo)及時間點

對于表1中分別含有3個評價時間點的指標(biāo)“起搏穩(wěn)定性”和“阻抗穩(wěn)定性”，要求每一項指標(biāo)中，至少有2個及以上的時間點滿足評價原則中的要求，方可計為該指標(biāo)達標(biāo)，否則，該指標(biāo)計為失敗。

3.3次要評價指標(biāo)

除主要療效評價指標(biāo)以外，通常還應(yīng)對次要療效和安全性指標(biāo)進行評價，一般電極導(dǎo)線試驗中建議考慮評價以下次要指標(biāo)：電極導(dǎo)線的手術(shù)成功指標(biāo)、術(shù)后安全性指標(biāo)、術(shù)后有效性指標(biāo)。

手術(shù)成功指標(biāo)用于評價手術(shù)完成后達到滿意的即刻治療結(jié)果。

術(shù)后安全性指標(biāo)用于評價現(xiàn)有醫(yī)學(xué)水平下常規(guī)的安全性。電極導(dǎo)線臨床試驗的安全性指標(biāo)主要是植入后的不良事件及并發(fā)癥。安全性指標(biāo)是臨床試驗中的強制性觀察項目。當(dāng)主要不良事件發(fā)生率和并發(fā)癥明顯高于現(xiàn)有指標(biāo)，應(yīng)立即報告?zhèn)惱砦瘑T會，停止試驗，由倫理委員會決定是否中止試驗。

4. 統(tǒng)計學(xué)考慮

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)的剔除或在原始數(shù)據(jù)上所進行的任何處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。對于全分析集中的脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法應(yīng)在方案中予以說明，建議采用不同的缺失數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)方法進行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。

臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計方法。臨床試驗方案應(yīng)該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。

由于是多中心隨機對照臨床試驗，分析時還必須考慮中心效應(yīng)，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應(yīng)對研究結(jié)果造成的影響。

5. 臨床試驗實施與管理

臨床試驗實施過程中出現(xiàn)的任何不良事件應(yīng)如實記錄并判斷同器械的關(guān)系，分析原因。對于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗人員應(yīng)當(dāng)及時作出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。無論是預(yù)期的還是非預(yù)期的不良事件，都應(yīng)如實記錄和報告。不良事件應(yīng)作為結(jié)果變量參加臨床試驗的統(tǒng)計分析。

為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性、真實性，建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)等方式的中央隨機系統(tǒng)分配隨機號，所有隨機號不得二次使用。

6. 樣本量確定依據(jù)

為了使得臨床試驗結(jié)果具有可重復(fù)性，試驗樣本量的確定必須符合統(tǒng)計學(xué)原則。研究方案中需要明確樣本量的確定依據(jù)，并提供樣本量計算時所采用的公式。

對于電極導(dǎo)線試驗設(shè)計，如下樣本量計算方法可供參考：

隨機對照臨床試驗——

根據(jù)臨床經(jīng)驗并結(jié)合既往研究報道，假設(shè)：對照組有效起搏率為95%（考慮到導(dǎo)線并發(fā)癥的發(fā)生率），非劣效界值為9.5%，則：當(dāng)統(tǒng)計檢驗的顯著性水平取5%、檢驗把握度（Power）為80%、研究過程中最大10%的脫落率時，按照統(tǒng)計學(xué)原則計算，每組需100例樣本，兩組共需200例。

樣本量計算公式為：

公式中的pr為試驗組的預(yù)期療效水平，pc為對照組的預(yù)期療效水平，p=（pt+Pc）/2，▲為非劣效界值，u代表標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布對應(yīng)的分位數(shù)，α對應(yīng)統(tǒng)計檢驗的一類錯誤水平，在此取雙側(cè)0.05，而β對應(yīng)檢驗的二類錯誤水平，計算時取0.2。

制造商可根據(jù)各自申報的產(chǎn)品特點，提供樣本量確定依據(jù)。在試驗設(shè)計中，為了規(guī)避試驗失敗的風(fēng)險，應(yīng)盡量避免通過高估被試產(chǎn)品預(yù)期有效率水平從而減小試驗規(guī)模的方法。考慮到導(dǎo)線并發(fā)癥的發(fā)生率，以及臨床操作的復(fù)雜性可能導(dǎo)致的療效指標(biāo)缺失等情況所造成的研究把握度的降低，建議保守的估計被試產(chǎn)品的預(yù)期療效水平。根據(jù)臨床專家的共識，通常對照組的預(yù)期療效（有效起搏率）水平不應(yīng)超過95%。

植入式心臟電極導(dǎo)線產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
編制說明

一、編寫目的

本指導(dǎo)原則旨在針對目前的植入式心臟電極導(dǎo)線注冊申報進行規(guī)范，為申請人/制造商申請該類產(chǎn)品上市許可提供建議的詳細(xì)信息。

二、有關(guān)內(nèi)容說明

（一）產(chǎn)品的技術(shù)資料部分，旨在以統(tǒng)一的、總結(jié)或概括的形式，給審評人員提供足夠詳細(xì)的信息以履行他們的職責(zé)。

（二）本指導(dǎo)原則中包含了臨床試驗方法的實例，編寫單位認(rèn)為通過這些方法可以為上市申請?zhí)峁┛茖W(xué)有效的支持性證據(jù)，但不應(yīng)看作是硬性要求。制造商可建立自己的假設(shè)，計算樣本量，并應(yīng)當(dāng)說明其合理性。

三、編寫人員

本指導(dǎo)原則編寫成員由醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評人員、臨床專家、統(tǒng)計學(xué)專家、工程專家、材料專家、醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所專家共同組成。