國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布體外膜氧（ECMO）循環(huán)套包動(dòng)物試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告
（2023年第39號(hào)）

發(fā)布時(shí)間：2023-12-06

為進(jìn)一步規(guī)范體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包動(dòng)物試驗(yàn)的管理，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包動(dòng)物試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

附件：體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包動(dòng)物試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（下載）

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
2023年12月5日

附件：

體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包動(dòng)物試驗(yàn)
注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

體外膜氧合（ECMO）是體外生命支持（ECLS）技術(shù)的一種，用于部分或完全替代患者心肺功能，使其得以充分休息，從而為原發(fā)病的診治爭(zhēng)取時(shí)間?？紤]到ECMO是一項(xiàng)成本高昂、技術(shù)復(fù)雜、并發(fā)癥較多的生命支持技術(shù)，以及由于臺(tái)架試驗(yàn)的局限性，開(kāi)展ECMO產(chǎn)品的動(dòng)物試驗(yàn)有重要的意義，一方面可在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)環(huán)節(jié)中為產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持，另一方面可在臨床試驗(yàn)前為醫(yī)療器械能否用于人體研究提供支持信息，為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考。

為了進(jìn)一步規(guī)范體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包產(chǎn)品動(dòng)物試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類(lèi)產(chǎn)品申請(qǐng)人在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)動(dòng)物試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則系對(duì)ECMO循環(huán)套包產(chǎn)品動(dòng)物試驗(yàn)的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求且更為科學(xué)的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于體外膜氧合（ECMO）循環(huán)套包和膜式氧合器產(chǎn)品，套包一般包括膜式氧合器、離心泵泵頭、體外循環(huán)管路和體外循環(huán)插管等組件。

對(duì)于其他形式的套包組合或單獨(dú)申報(bào)的特定組件產(chǎn)品，申請(qǐng)人可參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》及本指導(dǎo)原則，并根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品適用情況參考使用。

本指導(dǎo)原則不適用于心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng)最多持續(xù)使用6小時(shí)的膜式氧合器及附件。

二、動(dòng)物試驗(yàn)的考慮因素

（一）試驗(yàn)?zāi)康?/p>

ECMO技術(shù)通過(guò)引流患者靜脈血至體外，經(jīng)過(guò)氧合和二氧化碳清除后回輸患者體內(nèi)，承擔(dān)氣體交換和（或）血液循環(huán)功能，能夠?qū)毙院粑?或循環(huán)衰竭患者進(jìn)行全部或部分心肺支持。根據(jù)治療方式和目的不同，ECMO 技術(shù)主要有靜脈到靜脈（veno-venous ECMO，VV-ECMO）和靜脈到動(dòng)脈（veno-arterial ECMO，VA-ECMO）兩種形式，前者僅具有呼吸輔助作用，后者同時(shí)具有循環(huán)和呼吸輔助作用。

對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品的動(dòng)物試驗(yàn)研究，申請(qǐng)人首先應(yīng)對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，充分考慮產(chǎn)品已知或潛在風(fēng)險(xiǎn)。

動(dòng)物試驗(yàn)研究根據(jù)目的一般分為可行性研究、安全性研究和有效性研究，但有時(shí)不能?chē)?yán)格劃分界限，在一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)中可同時(shí)對(duì)產(chǎn)品的可行性、有效性、安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

在安全性方面，考慮到ECMO是一項(xiàng)技術(shù)復(fù)雜和并發(fā)癥較多的生命支持技術(shù)，ECMO產(chǎn)品的性能和（或）有效性與其安全性密切相關(guān)，因此，考察和評(píng)價(jià)ECMO產(chǎn)品的安全性是產(chǎn)品綜合評(píng)價(jià)中的重要部分?；谀壳癊CMO技術(shù)的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，建議在動(dòng)物試驗(yàn)中根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品適用情況對(duì)已發(fā)現(xiàn)的ECMO技術(shù)對(duì)健康的主要風(fēng)險(xiǎn)予以評(píng)價(jià)，例如：

· 血小板減少癥：使用ECMO產(chǎn)品可能會(huì)對(duì)血小板產(chǎn)生損害，血小板減少可能導(dǎo)致出血傾向。

· 溶血：紅細(xì)胞可能會(huì)因體外循環(huán)的機(jī)械作用、剪切力、材料或表面特征而受損。

· 組織不良反應(yīng)：某些情況下，接觸患者的材料可能在患者體內(nèi)引起不良免疫學(xué)反應(yīng)（如過(guò)敏反應(yīng)、炎癥反應(yīng)）。

· 出血：為了防止體外循環(huán)回路凝血，ECMO治療中通常會(huì)使用抗凝劑，這可能會(huì)在治療期間增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。

· 血液稀釋?zhuān)篍CMO體外循環(huán)回路的預(yù)充可能導(dǎo)致患者血液稀釋。

· 血栓形成：由于血流流速過(guò)低，血液滯留或抗凝不充分，可能會(huì)在體外循環(huán)回路內(nèi)形成血栓。

· 感染：產(chǎn)品設(shè)計(jì)或結(jié)構(gòu)缺陷會(huì)導(dǎo)致無(wú)法充分進(jìn)行清潔和/或滅菌，從而可能引入病原體并可能導(dǎo)致感染。

· 血管機(jī)械損傷：ECMO產(chǎn)品對(duì)血管的機(jī)械損傷可能是插管時(shí)的急性損傷，也可以是長(zhǎng)期使用過(guò)程中，隨著時(shí)間推移出現(xiàn)的慢性損傷。

· 氣體栓塞：體外循環(huán)回路可能會(huì)引入空氣并導(dǎo)致氣體栓塞。

· 機(jī)械故障：在ECMO產(chǎn)品的預(yù)期使用期限內(nèi)，產(chǎn)品設(shè)計(jì)缺陷、機(jī)械完整性問(wèn)題、回路組件連接或結(jié)構(gòu)方面的不足可能導(dǎo)致循環(huán)回路破裂（泄漏）、性能故障、滲血等。

在有效性方面，建議根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的性能特征等因素進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)，例如，可考慮氧合器的氣體交換性能（氧合器的設(shè)計(jì)缺陷或機(jī)械故障可能導(dǎo)致氣體交換能力改變）、熱交換性能（如適用）、離心泵流體動(dòng)力學(xué)性能等。對(duì)于需驗(yàn)證申報(bào)產(chǎn)品在某些功能上的特殊優(yōu)勢(shì)時(shí)，可考慮與此相關(guān)的有效性評(píng)價(jià)。除申報(bào)產(chǎn)品的有效性評(píng)價(jià)外，建議對(duì)其他組件性能是否滿足使用要求亦進(jìn)行記錄。

（二）實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物種類(lèi)及模型

選擇適用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行ECMO產(chǎn)品的動(dòng)物試驗(yàn)研究是獲得可靠、科學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)，申請(qǐng)人需對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)中所采用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的適用性進(jìn)行分析，提供實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種類(lèi)選擇及模型建立的確定依據(jù)，如文獻(xiàn)資料、同類(lèi)產(chǎn)品的動(dòng)物試驗(yàn)證據(jù)等信息。一般而言，羊、豬、牛等比較大型且相對(duì)溫順的動(dòng)物由于其以下優(yōu)勢(shì)，比較適宜進(jìn)行相關(guān)研究：（1）羊、豬等大型哺乳動(dòng)物的解剖學(xué)、生理學(xué)與人體類(lèi)似，ECMO治療時(shí)設(shè)備的放置方式（如插管位置）及相關(guān)參數(shù)設(shè)定與在人體內(nèi)使用時(shí)類(lèi)似，同時(shí)可對(duì)其使用標(biāo)準(zhǔn)的臨床重癥監(jiān)護(hù)設(shè)備，更好地模擬ECMO產(chǎn)品的臨床使用環(huán)境，便于收集循環(huán)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。動(dòng)物模型較大，也便于獲取足夠的組織樣本以進(jìn)行必要的研究分析；（2）羊、豬等動(dòng)物模型已廣泛用于心血管系統(tǒng)產(chǎn)品的研究，在動(dòng)物管理方面已有較多的經(jīng)驗(yàn)；（3）與豬相比，羊是相對(duì)更加溫順的動(dòng)物，適用于驗(yàn)證ECMO長(zhǎng)期應(yīng)用性能的動(dòng)物試驗(yàn)。

是否采用疾病模型可根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)擬驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)及研究目的進(jìn)行確定，但考慮到某些疾病模型動(dòng)物存活時(shí)間較短、疾病模型的偏倚等因素，如需驗(yàn)證ECMO長(zhǎng)期應(yīng)用性能，可考慮采用健康動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。選擇健康動(dòng)物的試驗(yàn)時(shí)，需在試驗(yàn)前（如手術(shù)操作前）對(duì)動(dòng)物健康狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)，保證其體格檢查、血液檢測(cè)指標(biāo)（如血常規(guī)、血生化檢測(cè)）等在臨床可接受的正常范圍內(nèi)。對(duì)于選擇特定疾病模型動(dòng)物的試驗(yàn)，需評(píng)價(jià)動(dòng)物建模是否成功?？紤]到ECMO支持產(chǎn)品可能針對(duì)不同的適用人群，如小兒患者，在選擇動(dòng)物時(shí)可以考慮采用相似心輸出量及血流量范圍幼齡動(dòng)物。

動(dòng)物性別、規(guī)格（如年齡和體重）、健康和疾病狀態(tài)、病原體感染情況等均可能會(huì)對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論造成影響，因此試驗(yàn)用動(dòng)物選擇時(shí)宜充分考慮上述因素。

（三）對(duì)照的選擇

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)是否設(shè)立對(duì)照組進(jìn)行分析論證。例如需驗(yàn)證申報(bào)產(chǎn)品在某些功能指標(biāo)上的特殊優(yōu)勢(shì)，或驗(yàn)證與同品種產(chǎn)品對(duì)比等情況，可設(shè)立對(duì)照組。

若需設(shè)立對(duì)照組，建議申請(qǐng)人根據(jù)評(píng)價(jià)指標(biāo)特點(diǎn)等選擇對(duì)照器械和/或?qū)φ詹牧?、?duì)照支持模式等。宜優(yōu)先選擇已上市的同類(lèi)器械作為對(duì)照并考慮隨機(jī)化的設(shè)計(jì)并予以描述。

（四）評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇

在選擇評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，建議綜合考慮試驗(yàn)?zāi)康?、產(chǎn)品特征等因素，制定科學(xué)、客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。需明確具體評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察時(shí)間點(diǎn)和頻次。同時(shí)，需根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康拇_定主要指標(biāo)和次要指標(biāo)，并對(duì)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行說(shuō)明。例如，對(duì)于氧合器產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)的動(dòng)物試驗(yàn)，主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)可選擇產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率，其中產(chǎn)品達(dá)標(biāo)需滿足氧合性能，如通過(guò)氧合器后的氧分壓和二氧化碳分壓等達(dá)到評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)要求。

通常情況下，ECMO產(chǎn)品的動(dòng)物試驗(yàn)中建議包括（但不限于）以下指標(biāo)：

1.血液相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：血常規(guī)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積）、血生化（總蛋白、白蛋白、球蛋白、ALT、AST、膽紅素、肌酐、尿素氮）、血漿游離血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、凝血（ACT、APTT、纖維蛋白原、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、血漿-D二聚體）、血?dú)猓ㄈ樗?、氧分壓、二氧化碳分壓、氧飽和度、pH）等。

2.病理學(xué)相關(guān)指標(biāo)：1）大體病理學(xué)：對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行尸檢時(shí)，需提供主要器官的原位照片，同時(shí)關(guān)注插管血管是否有機(jī)械損傷、主要?jiǎng)屿o脈（如股靜脈/動(dòng)脈、頸靜脈/動(dòng)脈）中是否有血栓形成、臟器（腦部、肝臟、腎臟、脾臟、腸道、心臟和肺部）是否可見(jiàn)梗死或出血灶等。尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)的任何潛在血栓建議均進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。2）采集肺、心、肝、腎和腦組織標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。

3.生命體征及血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)：血壓（可考慮有創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)，獲得動(dòng)脈壓、中心靜脈壓等）、心率、體溫、呼吸頻率。

4.ECMO運(yùn)行期間監(jiān)測(cè)并記錄血流量、氣體流量、氧合器的跨膜壓差及氣體交換性能（O2輸送和CO2清除）等主要治療參數(shù)，觀察器械外觀變化，監(jiān)測(cè)可能的器械故障（如泄漏）。對(duì)于組件更換需進(jìn)行記錄和原因分析。

5.定期查看實(shí)驗(yàn)動(dòng)物插管部位是否有機(jī)械損傷和感染跡象。

6.動(dòng)物試驗(yàn)中，宜對(duì)任何安全性事件/異常進(jìn)行記錄和分析。如果發(fā)生動(dòng)物死亡，應(yīng)詳細(xì)分析死亡的原因，分析同產(chǎn)品相關(guān)性。

7.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物尸檢時(shí)，應(yīng)同時(shí)觀察器械外觀變化，可考慮對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行剖開(kāi)檢查，關(guān)注是否有血栓、贅生物、梗死灶。也可以對(duì)回收器械進(jìn)行體外性能檢測(cè)。

若需驗(yàn)證申報(bào)產(chǎn)品的某些特殊功能和/或性能時(shí)，可選擇針對(duì)相關(guān)功能和/或性能的特定評(píng)價(jià)指標(biāo)，同時(shí)提供相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)的確定依據(jù)。

（五）觀察時(shí)間點(diǎn)的選擇

制定動(dòng)物試驗(yàn)觀察時(shí)間時(shí)需考慮選擇的動(dòng)物模型種類(lèi)、產(chǎn)品預(yù)期使用時(shí)長(zhǎng)、試驗(yàn)?zāi)康牡纫蛩兀⑻峁┖侠淼拇_定依據(jù)。對(duì)于需驗(yàn)證產(chǎn)品長(zhǎng)期使用可靠性和耐久性的試驗(yàn)，考慮到過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的ECMO治療會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物并發(fā)癥明顯增加（如血栓相關(guān)并發(fā)癥），觀察時(shí)間應(yīng)考慮一定冗余。例如，對(duì)于氧合器產(chǎn)品，動(dòng)物試驗(yàn)觀察時(shí)間可考慮為臨床使用時(shí)間上限的2倍。

在動(dòng)物試驗(yàn)中宜設(shè)置足夠的、不同的觀察時(shí)間點(diǎn)，觀察特定時(shí)間點(diǎn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)估產(chǎn)品對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的影響。在研究方案中宜充分說(shuō)明不同觀察時(shí)間點(diǎn)設(shè)置的合理性。觀察時(shí)間點(diǎn)建議至少包含試驗(yàn)動(dòng)物基線、ECMO啟動(dòng)后及ECMO治療完成時(shí)，而在ECMO治療過(guò)程中制定具體的觀察時(shí)間點(diǎn)還需要結(jié)合試驗(yàn)設(shè)計(jì)、整體觀察時(shí)間長(zhǎng)短、評(píng)價(jià)指標(biāo)等因素進(jìn)行綜合考慮，例如，在急性反應(yīng)期（例如前2天或3天）可每間隔2-6個(gè)小時(shí)觀察相關(guān)指標(biāo)變化，進(jìn)入穩(wěn)定期后，可每隔12-24小時(shí)設(shè)置觀察時(shí)間點(diǎn)。指標(biāo)觀察的時(shí)間間隔可根據(jù)觀察指標(biāo)的不同調(diào)整，比如，即便進(jìn)入穩(wěn)定期后，對(duì)于ACT、血?dú)獾热钥擅?小時(shí)監(jiān)測(cè)一次等

（六）試驗(yàn)樣本量及結(jié)果分析

1.樣本量

一般情況下，動(dòng)物試驗(yàn)樣本量需結(jié)合試驗(yàn)?zāi)康摹⒃O(shè)計(jì)類(lèi)型、評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法的準(zhǔn)確性、試驗(yàn)器械及對(duì)照器械的情況、實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物的變異性、操作的一致性、試驗(yàn)中動(dòng)物的預(yù)期損耗率、分析數(shù)據(jù)所用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法等因素來(lái)綜合確定?？蓪⒁延袑?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作為確定樣本量的參考，包括文獻(xiàn)報(bào)道的動(dòng)物試驗(yàn)或申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)實(shí)驗(yàn)情況。申請(qǐng)人應(yīng)在注冊(cè)資料中提交動(dòng)物試驗(yàn)樣本量的確定依據(jù)。鑒于ECMO產(chǎn)品動(dòng)物試驗(yàn)的可行性，建議每組完成有效試驗(yàn)的動(dòng)物樣本量不少于5只。對(duì)于氧合器產(chǎn)品，若申報(bào)產(chǎn)品同時(shí)申報(bào)兩種模式（VV-ECMO和VA-ECMO），也需分組分別評(píng)價(jià)。

對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行ECMO治療，通常需在麻醉狀態(tài)下進(jìn)行插管連接ECMO相關(guān)設(shè)備，該操作過(guò)程中可能存在與產(chǎn)品無(wú)關(guān)的失敗情況，例如出現(xiàn)以下情況時(shí)，可以考慮啟用備用動(dòng)物加入到試驗(yàn)中，并分析相關(guān)原因：

· 出現(xiàn)胸腔內(nèi)出血，無(wú)法通過(guò)輸血或再次手術(shù)控制。

· 動(dòng)物無(wú)法從操作期間的心臟驟停中恢復(fù)，且心臟除顫器無(wú)法使該動(dòng)物復(fù)蘇。

· 在確認(rèn)原因與產(chǎn)品無(wú)關(guān)時(shí)，動(dòng)物在24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)心臟驟停。

· 如果動(dòng)物無(wú)法從操作中恢復(fù)，則考慮對(duì)其實(shí)施安樂(lè)死。例如，試驗(yàn)動(dòng)物在操作后24小時(shí)未能站立，任何控制措施都未能解決動(dòng)物的健康問(wèn)題或設(shè)備功能問(wèn)題，則應(yīng)考慮盡快對(duì)動(dòng)物實(shí)施安樂(lè)死，以將動(dòng)物遭受的痛苦降至最低。

2.結(jié)果分析

可量化指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述可包括均值、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值，下四分位數(shù)（Q1），上四分位數(shù)（Q3）；分類(lèi)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述各類(lèi)的例數(shù)、發(fā)生率及構(gòu)成比。動(dòng)物試驗(yàn)若采用單只動(dòng)物分別應(yīng)用試驗(yàn)產(chǎn)品或?qū)φ债a(chǎn)品的設(shè)計(jì)，對(duì)兩組一般情況的比較將根據(jù)指標(biāo)的類(lèi)型采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行分析，定量資料的組間比較采用成組t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，分類(lèi)數(shù)據(jù)采用卡方檢驗(yàn)或精確概率法；等級(jí)資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。提供試驗(yàn)組與對(duì)照組的優(yōu)良率差值及其可信區(qū)間。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)論需包括統(tǒng)計(jì)學(xué)分析與生物學(xué)數(shù)據(jù)分析的綜合評(píng)價(jià)結(jié)果。

三、其他應(yīng)注意的問(wèn)題

ECMO循環(huán)套包產(chǎn)品動(dòng)物試驗(yàn)研究過(guò)程中的實(shí)施、質(zhì)量保證、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理等需要遵循《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》及相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)研究的通用要求（如GB/T 35823等）。除此之外，還需要注意以下問(wèn)題。

（一）試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

為保證動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)、可靠，應(yīng)使用質(zhì)量合格的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或檢疫合格的實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物。申請(qǐng)人需與動(dòng)物試驗(yàn)實(shí)施單位簽訂合同并共同設(shè)計(jì)、制訂動(dòng)物試驗(yàn)方案，上述資料作為產(chǎn)品質(zhì)量體系管理文件存檔。注冊(cè)時(shí)提交申請(qǐng)人與動(dòng)物試驗(yàn)實(shí)施單位共同確認(rèn)并簽章的動(dòng)物試驗(yàn)報(bào)告。

（二）試驗(yàn)人員及質(zhì)量保證

為保證動(dòng)物試驗(yàn)的研究質(zhì)量，應(yīng)盡量避免不同操作者操作差異、動(dòng)物麻醉死亡、操作死亡、操作后感染及其他意外情況對(duì)產(chǎn)品評(píng)價(jià)產(chǎn)生影響。建議申請(qǐng)人邀請(qǐng)有經(jīng)驗(yàn)且經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)操作指導(dǎo)及評(píng)價(jià)。對(duì)所使用的生理監(jiān)護(hù)儀、麻醉機(jī)和實(shí)驗(yàn)室血樣檢測(cè)設(shè)備等進(jìn)行預(yù)防性維護(hù)。若采用外部實(shí)驗(yàn)室和病理學(xué)服務(wù)時(shí)應(yīng)確保其質(zhì)量控制的符合性。申請(qǐng)人需保存詳細(xì)的試驗(yàn)情況記錄及分析資料，包括以下適用的內(nèi)容：所有試驗(yàn)用產(chǎn)品的信息、動(dòng)物飼養(yǎng)及護(hù)理記錄、鎮(zhèn)痛麻醉記錄、操作過(guò)程記錄、抗凝方案記錄、合并用藥記錄、器械治療參數(shù)記錄、原始病理照片等試驗(yàn)原始資料、治療過(guò)程中產(chǎn)品組件更換記錄及分析資料、對(duì)動(dòng)物麻醉或操作死亡等非預(yù)期事件的有關(guān)證據(jù)及分析資料等。為了保證數(shù)據(jù)的溯源性，上述資料需作為產(chǎn)品質(zhì)量管理體系文件存檔。

（三）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境、食物及護(hù)理

需根據(jù)所選實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物模型特點(diǎn)及試驗(yàn)?zāi)康牡纫蛩?，充分考慮動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)、動(dòng)物作息、麻醉方法、操作技巧等，盡可能減少上述因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)論造成的影響。所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物都應(yīng)可以自由獲取一定數(shù)量的適于維持動(dòng)物健康和體重的食物。確保實(shí)驗(yàn)動(dòng)物攝入滿足條件的規(guī)定量的食物、水等，以及符合標(biāo)準(zhǔn)的喂養(yǎng)操作程序。

在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的護(hù)理中，需考慮適當(dāng)?shù)臏囟日{(diào)節(jié)、電解質(zhì)和熱量平衡等因素以保證其生理穩(wěn)態(tài)。所有操作均使用標(biāo)準(zhǔn)的無(wú)菌外科手術(shù)技術(shù)，力求將感染風(fēng)險(xiǎn)降到最低?？紤]到血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性是ECMO治療評(píng)價(jià)的一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)避免清醒狀態(tài)下動(dòng)物受驚嚇、異常身體活動(dòng)等可能干擾血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)指標(biāo)準(zhǔn)確性的情況?？稍谠囼?yàn)前對(duì)動(dòng)物進(jìn)行馴化，使其提前適應(yīng)試驗(yàn)環(huán)境。

在動(dòng)物體內(nèi)使用的測(cè)試和輔助設(shè)備等，需和人體內(nèi)使用設(shè)備及其放置方式相同。例如，VV-ECMO可使用雙腔靜脈插管，置入動(dòng)物右頸靜脈至上腔靜脈，或使用單腔靜脈插管及動(dòng)脈插管，分別置入動(dòng)物右頸靜脈和左頸靜脈；VA-ECMO可使用單腔靜脈插管及動(dòng)脈插管，分別置入動(dòng)物右頸靜脈和右頸動(dòng)脈。應(yīng)根據(jù)動(dòng)物的體重及血管條件采用相應(yīng)的插管型號(hào)，相關(guān)參數(shù)的設(shè)定盡量標(biāo)準(zhǔn)化，符合ECMO指南或?qū)嵺`，根據(jù)動(dòng)物的氧合情況動(dòng)態(tài)調(diào)整參數(shù)設(shè)定。

若ECMO治療在清醒狀態(tài)的動(dòng)物中進(jìn)行，應(yīng)保證有充分的時(shí)間和充足的人員來(lái)監(jiān)測(cè)動(dòng)物。動(dòng)物從麻醉中恢復(fù)后，建議進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)功能評(píng)價(jià)并記錄。同時(shí)關(guān)注動(dòng)物的疼痛表現(xiàn)，如磨牙、不安等，并及時(shí)調(diào)整藥物控制其操作后疼痛。若出現(xiàn)四肢神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，用止痛藥或其他疼痛干預(yù)措施無(wú)法控制的動(dòng)物疼痛，需要警惕血栓形成。試驗(yàn)期間對(duì)插管切口部位進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化護(hù)理，予以定期檢查和清潔。試驗(yàn)期間，需對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的整體健康狀態(tài)（如精神狀態(tài)、步態(tài)/姿勢(shì)、飲食及排便情況、體重等）進(jìn)行監(jiān)測(cè)、評(píng)估和記錄，而不僅限于試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

申請(qǐng)人需要嚴(yán)格控制動(dòng)物ACT水平，并給出其控制水平設(shè)定依據(jù)，動(dòng)物抗凝方案建議參考人類(lèi)ECMO期間臨床抗凝方案和要求，并考慮動(dòng)物本身特性，例如羊的ACT水平，建議常規(guī)控制水平不超過(guò)220s，并可增加APTT監(jiān)測(cè)值作為參考。

鑒于血栓形成與產(chǎn)品運(yùn)行過(guò)程中血流速度相關(guān)，特別是低流速下更容易形成血栓，因此建議動(dòng)物試驗(yàn)過(guò)程中設(shè)定觀察一定時(shí)長(zhǎng)的低流速運(yùn)行，例如可通過(guò)單獨(dú)設(shè)立低流量組動(dòng)物，或在研究組中低流量運(yùn)行足夠的時(shí)長(zhǎng)。對(duì)于低流量組流速設(shè)定，建議根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際最大流量宣稱(chēng)及產(chǎn)品設(shè)計(jì)等特點(diǎn)確定，并給出確定依據(jù)。例如，對(duì)于宣稱(chēng)最大流量7L/min的產(chǎn)品，原則上低流量組流速不宜超過(guò)2L/min。

（四）受試器械的搭建

若擬申報(bào)產(chǎn)品包括多種型號(hào)，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)的目的選擇典型性的型號(hào)，并給出選擇依據(jù)。動(dòng)物試驗(yàn)中受試器械的操作方法，宜同預(yù)期的臨床操作方法一致。如采用不同的操作方法，應(yīng)確認(rèn)未對(duì)試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。

考慮到不同公司組件在使用參數(shù)、配合要求等方面影響因素以及評(píng)估便利性，采用套包形式注冊(cè)并進(jìn)行相關(guān)研究，可能更易于評(píng)價(jià)。若試驗(yàn)過(guò)程中，有多種不同器械參與動(dòng)物試驗(yàn)觀察，如循環(huán)回路中含受試器械管路，受試器械氧合器時(shí)，應(yīng)分別描述受試器械，搭建方式及觀察指標(biāo)。申請(qǐng)人應(yīng)在研究方案中對(duì)使用的受試器械進(jìn)行詳細(xì)描述，包括名稱(chēng)、結(jié)構(gòu)及組成（含配合使用的附件、產(chǎn)品圖示）、型號(hào)規(guī)格、批號(hào)、保存期限、保存條件、單個(gè)動(dòng)物使用數(shù)量、使用頻次（如適用）、是否重復(fù)使用等信息。宜建立受試器械接收、保管、使用記錄、處理文件，保證樣品使用具有可追溯性。

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