附件：凝血分析儀注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）（2016年第22號）.doc

凝血分析儀注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2016年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對凝血分析儀注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對凝血分析儀的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本規(guī)范適用于對血液進行凝血和抗凝、纖溶和抗纖溶功能分析的全自動或半自動凝血分析儀（以下簡稱凝血分析儀）。

凝血分析儀依據(jù)測試方法分為凝固法、發(fā)色底物法和免疫比濁法。凝血分析儀按照不同的自動化程度分為半自動凝血分析儀和全自動凝血分析儀，半自動凝血分析儀根據(jù)可同時檢測樣品的數(shù)量分為單通道和多通道。

該產(chǎn)品的管理類別為Ⅱ類，產(chǎn)品類代號為6840。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱的要求

凝血分析儀的產(chǎn)品名稱表達方式應(yīng)為：

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

半自動血凝分析儀一般由檢測單元、控制單元、數(shù)據(jù)處理、顯示與打印單元等組成。

全自動血凝分析儀一般由自動進樣單元、檢測單元、控制單元、數(shù)據(jù)處理、顯示與打印單元等組成。

（三）產(chǎn)品工作原理

1.凝固法：模擬生理血液凝固條件，加入某種試劑，啟動血液凝集反應(yīng)，使樣本中的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為交聯(lián)纖維蛋白，使樣本發(fā)生凝固。通過連續(xù)監(jiān)測此過程中反應(yīng)體系所發(fā)生的光學(xué)（例如吸光度）、物理學(xué)（例如黏度）或電學(xué)（例如電流）特性變化確定反應(yīng)終點，并作為纖維蛋白原的轉(zhuǎn)化時間，利用這種原理測定血液樣本凝固特性或纖溶特性的方法。

2.發(fā)色底物法：以人工合成具有某種裂解位點的化合物（如苯丙氨酸-纈氨酸-精氨酰胺，Phe-Val-Arg）與產(chǎn)色物質(zhì)結(jié)合（如對硝基苯胺—PNA）連接形成酶的特異性底物，由于待測樣本中存在或反應(yīng)過程中產(chǎn)生了有活性的酶，底物被水解并釋放產(chǎn)色物質(zhì)，使反應(yīng)體系發(fā)生顏色變化，通過比色的方法檢測其顏色變化程度，并與酶活性或待測物含量成一定的比例關(guān)系。

3.免疫比濁法：利用抗原與抗體之間特異性結(jié)合的特點，使待測物與標記有其特異性抗體的微粒結(jié)合，使得反應(yīng)體系的濁度發(fā)生變化，通過檢測其光強度的變化定量待測物的方法。

注：企業(yè)應(yīng)明確儀器所使用的方法學(xué)。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

凝血分析儀的注冊單元原則上以技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標、預(yù)期用途為劃分注冊單元的依據(jù)。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

凝血分析儀根據(jù)產(chǎn)品自身特點適用表1中相關(guān)標準：

表1 相關(guān)產(chǎn)品標準

注：以上標準適用最新版本。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途、禁忌癥

凝血分析儀的預(yù)期用途為對凝血與抗凝血、纖溶與抗纖溶功能中的一項或多項指標進行檢測。

注：企業(yè)應(yīng)在產(chǎn)品注冊證的適用范圍中明確儀器所使用的方法學(xué)。

產(chǎn)品禁忌癥：應(yīng)明確產(chǎn)品中可能存在的禁忌癥

（七）產(chǎn)品的主要風險

凝血分析儀在進行風險分析時應(yīng)依據(jù)YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，至少應(yīng)包括表2內(nèi)容，企業(yè)還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的自身特點確定其他危害。

表2 凝血分析儀風險分析時應(yīng)考慮的主要危害

（八）產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括的主要性能指標

1.半自動凝血分析儀

1.1預(yù)溫時間

預(yù)溫時間應(yīng)不超過30min。

1.2溫度控制

1.2.1溫育、測試部分恒溫裝置部溫度控制在37.0℃±1.0℃范圍內(nèi)。

1.2.2試劑預(yù)熱槽溫度控制在37.0℃±1.0℃范圍內(nèi)。

1.3檢測項目和報告單位

檢測項目至少應(yīng)該包括血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）測定。PT、APTT、TT的報告單位為秒（s），其中PT的測定結(jié)果還應(yīng)報告國際標準化比值（INR）；FIB的報告單位為g/L或mg/dl；凝血因子活性的報告單位為U/L或百分比（%）。

1.4通道差

不同通道測試所得結(jié)果極差≤10％。

1.5測量重復(fù)性

測量重復(fù)性應(yīng)符合表3的要求。

表3 不同凝血試驗測定項目的測量重復(fù)性要求

注：異常樣本指不小于儀器正常參考范圍中位值兩倍值。

1.6測量準確度

FIB的測量的相對偏倚不超過±10.0%。

1.7線性

測定FIB的線性范圍必須達到儀器標稱的要求,r≥0.975。

1.8連續(xù)工作時間

連續(xù)工作時間不應(yīng)小于24小時。

1.9外觀

1.9.1外觀應(yīng)該清潔、無劃痕、無毛刺等缺陷。

1.9.2面板上圖形、符號和文字應(yīng)該準確、清晰、均勻。

1.9.3緊固件連接應(yīng)該牢固可靠，不得有松動現(xiàn)象。

1.9.4運動部件應(yīng)該平穩(wěn)，不應(yīng)該有卡住、突跳和顯著空回現(xiàn)象，鍵組回跳應(yīng)該靈活。

1.10環(huán)境試驗

應(yīng)符合GB/T 14710—2009《醫(yī)用電器設(shè)備環(huán)境要求及試驗方法》的要求。

1.11安全要求

應(yīng)符合GB 4793.1—2007《測量、控制和試驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第1部分:通用要求》、GB 4793.9—2013《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第9部分：實驗室用分析和其他目的自動和半自動設(shè)備的特殊要求》以及YY 0648—2008《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求》的要求。

1.12電磁兼容

應(yīng)符合GB/T 18268.1—2010《測量、控制和實驗室用的電設(shè)備 電磁兼容性要求 第1部分：通用要求》和GB/T 18268.26—2010《測量、控制和實驗室用的電設(shè)備 電磁兼容性要求 第26部分：特殊要求 體外診斷（IVD）醫(yī)療設(shè)備》的要求。

2.全自動凝血分析儀

2.1預(yù)溫時間

預(yù)溫時間應(yīng)不超過30min。

2.2溫度控制

2.2.1溫育部和溫育位恒溫裝置部的反應(yīng)體系溫度控制在37.0℃±1.0℃范圍內(nèi)。

2.2.2試劑冷卻位溫度控制應(yīng)不超過16℃。

2.3檢測項目和報告單位

檢測項目至少應(yīng)該包括血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）測定。PT、APTT、TT的報告單位為秒（s），其中PT的測定結(jié)果還應(yīng)報告國際標準化比值（INR）；FIB的報告單位為g/L或mg/dl；凝血因子活性的報告單位為U/L或百分比（%）。

2.4攜帶污染率

2.4.1樣品濃度的攜帶污染率：FIB（g/L）攜帶污染率應(yīng)≤10％。

2.4.2 FIB或TT對PT或APTT的攜帶污染率符合廠家標稱水平。

2.5測試速度

測試速度或恒定測試速度應(yīng)不小于儀器說明書標稱的測試速度。

2.6測量重復(fù)性

測量重復(fù)性應(yīng)符合表4的要求。

表4 不同凝血試驗測定項目的測量重復(fù)性要求

注：異常樣本指不小于儀器正常參考范圍中位值兩倍值。

2.7測量準確度

FIB測量的相對偏倚不超過±10.0%。

2.8線性

測定FIB的線性范圍必須達到儀器標稱的要求,r≥0.975。

2.9連續(xù)工作時間

連續(xù)工作時間不應(yīng)小于24小時。

2.10外觀

2.10.1外觀應(yīng)該清潔、無劃痕、無毛刺等缺陷。

2.10.2面板上圖形、符號和文字應(yīng)該準確、清晰、均勻。

2.10.3緊固件連接應(yīng)該牢固可靠，不得有松動現(xiàn)象。

2.10.4運動部件應(yīng)該平穩(wěn)，不應(yīng)該有卡住、突跳和顯著空回現(xiàn)象，鍵組回跳應(yīng)該靈活。

2.11環(huán)境試驗

應(yīng)符合GB/T 14710—2009《醫(yī)用電器設(shè)備環(huán)境要求及試驗方法》的要求。

2.12安全要求

應(yīng)符合GB 4793.1—2007 《測量、控制和試驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第1部分:通用要求》、GB4793.9—2013《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第9部分：實驗室用分析和其他目的自動和半自動設(shè)備的特殊要求》以及YY0648—2008《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求》的要求。

2.13電磁兼容

應(yīng)符合GB/T 18268.1—2010《測量、控制和實驗室用的電設(shè)備 電磁兼容性要求 第1部分：通用要求》和GB/T 18268.26—2010《測量、控制和實驗室用的電設(shè)備 電磁兼容性要求 第26部分：特殊要求 體外診斷(IVD)醫(yī)療設(shè)備》的要求。

注：如產(chǎn)品采用除凝固法以外的其他方法（如：發(fā)色底物法和免疫比濁法），應(yīng)制定相應(yīng)的檢測項目和技術(shù)指標，技術(shù)指標應(yīng)至少包括：準確度、線性、精密度。

（九）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗代表產(chǎn)品的確定原則和實例

凝血分析儀同一注冊單元內(nèi)所檢測的產(chǎn)品應(yīng)當是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。應(yīng)當選擇技術(shù)指標及性能不改變、功能可以達到最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風險最高的產(chǎn)品。

如：對于安全結(jié)構(gòu)相同或相近的，一般情況下，檢測通量較大的可以替代檢測通量較小的。

同一單元中不同型號規(guī)格的產(chǎn)品應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中明確各型號規(guī)格間的關(guān)鍵件、基本原理、預(yù)期用途、主要技術(shù)性能指標、配置附件、結(jié)構(gòu)外觀等方面的區(qū)別。

（十）產(chǎn)品的生產(chǎn)制造相關(guān)要求

1.生產(chǎn)工藝過程及過程控制點

注冊申請人應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的實際情況，以流程圖的形式對生產(chǎn)工藝過程進行詳細描述，并根據(jù)流程圖逐一描述其中的過程控制點。工藝流程圖中的關(guān)鍵工序和特殊工藝應(yīng)以特殊圖型表示。

2.研制、生產(chǎn)場地情況概述

注冊申請人應(yīng)當對與申報產(chǎn)品有關(guān)的研制場地和生產(chǎn)場地情況進行概述，主要包括以下內(nèi)容：

研制場地：地址、位置、面積、研制環(huán)境條件、研制設(shè)備、驗證設(shè)備、人員等。

生產(chǎn)場地：地址、位置、面積、生產(chǎn)環(huán)境條件、生產(chǎn)設(shè)備、工藝裝備、監(jiān)視和測量裝置、人員等。

如申報產(chǎn)品具有多個研制、生產(chǎn)場地，則對每一研制、生產(chǎn)場地的情況均應(yīng)進行概述。

（十一）產(chǎn)品的臨床評價細化要求

1.根據(jù)《關(guān)于發(fā)布免于進行臨床試驗的第二類醫(yī)療器械目錄的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第12號）（以下簡稱《目錄》），“產(chǎn)品名稱：半自動血凝分析儀，全自動血凝分析儀，分類編碼：6840”包含在《目錄》中，注冊申請人需按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）的要求提交臨床評價資料。

2.與《目錄》中產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、工作原理、適用范圍不一致的產(chǎn)品，企業(yè)可以根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交與同類產(chǎn)品的對比的臨床評價資料或進行臨床試驗，臨床試驗資料的提供應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求。

臨床試驗具體評價指標應(yīng)包括：

2.1準確度評價試驗

準確度評估資料是擬上市產(chǎn)品的重要依據(jù),也是產(chǎn)品注冊所需要申報資料之一。本指導(dǎo)原則對采用方法學(xué)比對進行準確度評估的實驗方法和數(shù)據(jù)處理方法進行了原則性要求。

2.1.1方法學(xué)比對的基本原則：

2.1.1.1熟悉待評價系統(tǒng)。

2.1.1.2編寫儀器標準操作規(guī)程,其中包括校準程序和室內(nèi)質(zhì)控程序。

2.1.1.3比對儀器的選擇: 采用已經(jīng)上市并經(jīng)臨床使用證明符合臨床要求的儀器。

2.1.1.4參與評價的人員應(yīng)符合專業(yè)要求。

2.1.2方法學(xué)比對的評估及數(shù)據(jù)處理方法：

2.1.2.1實驗樣品的基本要求

應(yīng)符合實驗室接受標本的要求，測定值應(yīng)基本涵蓋參考范圍，其中至少有50%的標本測定結(jié)果在參考范圍之外。

2.1.2.2實驗過程

I.每天選擇8個臨床病人樣本,在按1到8的順序編號，用兩種方法同時進行實驗，按照1、2、3、4、5、6、7、8、8、7、6、5、4、3、2、1的樣本順序進行測定。

Ⅱ.以上實驗至少重復(fù)5天,即至少分析40個不同的臨床病人樣本。每天實驗必須進行校準和室內(nèi)質(zhì)控。只有在室內(nèi)質(zhì)控合格的情況下,當天的實驗室數(shù)據(jù)才有效。

2.1.2.3數(shù)據(jù)處理及結(jié)果報告

I.記錄測定結(jié)果(Xij和Yij)。

Ⅱ.計算每個樣本測定的均值(Xi和Yi)，樣本重復(fù)測定間差值的絕對值(DXi和DYi)及兩種方法測定結(jié)果間的差值(Yi-Xi)。

Ⅲ.以Yi(比較方法的均值)對Xi(待評方法的均值)作散點圖。

Ⅳ.以兩種方法測定結(jié)果間的差值(Yi-Xi)對Xi(待評方法的均值)作偏倚圖。

V.以兩種方法的測定差值(Yij-Xij) 對Xi(待評方法的均值)作偏倚圖。

Ⅵ.檢查批內(nèi)離群點：計算樣品重復(fù)測定間差值(DXi和DYi)的平均數(shù)，實驗結(jié)果差值超出平均數(shù)4倍時，則判斷為離群點。

Ⅶ.檢查批間離群點：計算兩種方法測定結(jié)果間均值差值(Xi和Yi)的平均數(shù)，超出該平均數(shù)4倍時，則判斷該樣本為離群點。

Ⅷ.相關(guān)系數(shù)計算：利用所有樣本雙份測定值進行相關(guān)系數(shù)計算 ，如果r30.975（或r230.95），則認為X范圍適合。X的誤差可以由數(shù)據(jù)范圍給以適合補償，并且簡單的線性回歸可以用來評價斜率和截距。如果r2<0.95，那么必須通過分析一些樣品以擴大數(shù)據(jù)范圍，然后再檢查全部數(shù)據(jù)系列。如果沒有超出范圍，采用分步偏差程序代替線性回歸，評價平均偏差。

Ⅸ.回歸計算：利用所有樣本雙份的有效數(shù)據(jù)，計算兩個方法間的線性回歸方程：Y=a+bX。

Ⅹ.偏差估計：在醫(yī)學(xué)決定水平，利用回歸方程計算預(yù)期偏差，預(yù)期偏差Bx=a+（b-1）X，相對偏差=Bx/X。

Ⅺ.臨床可接受準則：

預(yù)期偏差和95%可信區(qū)間在1/2測量重復(fù)性（CV）規(guī)定的范圍內(nèi)。

2.2精密度評價試驗

精密度評價試驗應(yīng)選擇具有醫(yī)學(xué)決定水平的正常和異常濃度的質(zhì)控品，在送檢儀器校準的當天每隔1小時測定1次，共測定10次，計算出均值、標準差和CV值為批內(nèi)精密度；批間精密度每天取出這兩種質(zhì)控物各1份，放置室溫混合均勻后，連續(xù)測定20天，所有測定均為雙管平行測定，計算出均值、標準差和CV值為批間精密度。評價結(jié)果應(yīng)符合相應(yīng)的國家標準、行業(yè)標準。

注：醫(yī)學(xué)決定水平由臨床試驗機構(gòu)根據(jù)相關(guān)文獻資料確定。

（十二）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

參考國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫最新的檢索結(jié)果。

（十三）產(chǎn)品說明書和標簽要求

產(chǎn)品說明書、標簽應(yīng)當符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）和YY/T 0466.1—2009《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號》中的相關(guān)要求。

說明書應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格；

2.注冊人的名稱、住所、聯(lián)系方式及售后服務(wù)單位；

3.生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號，委托生產(chǎn)的還應(yīng)當標注受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號；

4.醫(yī)療器械注冊證編號；

5.產(chǎn)品技術(shù)要求的編號；

6.產(chǎn)品性能、主要結(jié)構(gòu)組成、適用范圍；

7.禁忌癥、注意事項、警示以及提示的內(nèi)容；

8.安裝和使用說明或者圖示；

9.產(chǎn)品維護和保養(yǎng)方法，特殊儲存、運輸條件、方法；

10.生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期；

11.配件清單，包括配件、附屬品、損耗品更換周期以及更換方法的說明等；

12.產(chǎn)品標簽所用的圖形、符號、縮寫等內(nèi)容的解釋；

13.說明書的編制或者修訂日期；

14.產(chǎn)品正常操作的說明；

15.儀器所采用的方法學(xué)說明；

16.正常工作條件的說明；

17.明確校準方法；

18.常見故障的處理方法；

19.關(guān)鍵部件的推薦使用壽命，如光源燈、磁路裝置等；

20.如產(chǎn)品有編程功能，應(yīng)明確其使用方法；

21.使用產(chǎn)品時應(yīng)遵循的測量程序。

標簽一般應(yīng)當包括以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格；

2.注冊人或者備案人的名稱、住所、聯(lián)系方式，進口醫(yī)療器械還應(yīng)當載明代理人的名稱、住所及聯(lián)系方式；

3.醫(yī)療器械注冊證編號；

4.生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號，委托生產(chǎn)的還應(yīng)當標注受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號；

5.生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期；

6.電源連接條件、輸入功率；

7.根據(jù)產(chǎn)品特性應(yīng)當標注的圖形、符號以及其他相關(guān)內(nèi)容；

8.必要的警示、注意事項；

9.特殊儲存、操作條件或者說明。

醫(yī)療器械標簽因位置或者大小受限而無法全部標明上述內(nèi)容的，至少應(yīng)當標注產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格、生產(chǎn)日期和使用期限或者失效日期，并在標簽中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”。

（十四）產(chǎn)品的研究資料要求

根據(jù)所申報的產(chǎn)品，提供適用的研究資料。

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容）以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

2.產(chǎn)品有效期和包裝研究

2.1有效期的確定：應(yīng)當提供產(chǎn)品有效期的驗證報告。

2.2包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

3.軟件研究

參見《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

三、審查關(guān)注點

審查中需重點關(guān)注以下幾個方面：

（一）注冊產(chǎn)品技術(shù)要求的編制要求

該產(chǎn)品的安全、性能要求分別根據(jù)國家標準、行業(yè)標準規(guī)定的要求進行檢查，因此企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性編寫注冊產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊產(chǎn)品應(yīng)符合相關(guān)的強制性國家標準、行業(yè)標準和有關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定，并按國家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求編制。

（二）未完全符合《目錄》要求的凝血分析儀產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》進行臨床評價工作。若開展臨床試驗，宣稱測試項目超出行業(yè)標準包含項目的凝血分析儀產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)增加項目所采用的方法學(xué)進行臨床試驗，每種方法學(xué)至少選擇一項具有代表性的項目。

（三）凝血分析儀產(chǎn)品的臨床試驗方案是否能驗證產(chǎn)品的預(yù)期用途，臨床試驗結(jié)論是否明確。

（四）凝血分析儀產(chǎn)品的適用范圍是否明確。

（五）凝血分析儀產(chǎn)品使用說明書中的方法學(xué)和測試項目等內(nèi)容與臨床試驗資料中闡述的是否一致。

（六）產(chǎn)品的主要風險是否已經(jīng)列舉，并通過風險控制措施使產(chǎn)品的安全性在合理可接受的程度之內(nèi)。

（七）檢測報告中電磁兼容檢驗應(yīng)與電氣安全檢驗關(guān)聯(lián)。

附錄Ⅰ

一、本規(guī)范涉及的計算方法

（一）線性回歸

將每份樣品的X方法的第一個結(jié)果和Y方法的第一個對應(yīng)，X方法的第二個結(jié)果和Y方法的第二個對應(yīng)。對這些數(shù)據(jù)進行回歸統(tǒng)計，計算公式為：

（二）系統(tǒng)誤差與臨床可接受準則的比較

在給定的醫(yī)學(xué)決定水平Xc（第三版《全國臨床實驗室操作規(guī)程》P62）上的預(yù)期偏倚Bc^（系統(tǒng)誤差）的計算公式為：

SE(Bc^) = a +（b-1）Xc

（三）預(yù)期偏倚及其可信區(qū)間

因數(shù)據(jù)通過了適合范圍和均勻離散度檢查。

預(yù)期值：

在醫(yī)學(xué)決定水平Xc濃度點的預(yù)期值 Y^ = a + b Xc。

預(yù)期值的標準誤: （Sy.x）

在醫(yī)學(xué)決定水平Xc濃度點的95%可信區(qū)間（在Xc的真正偏倚）為：

二、計算公式中符號說明

（一）X 比對方法

（二）Y 待評方法

（三）i 樣品號（由1、2、3到N，N=樣品總數(shù)）

（四）j 重復(fù)測定的觀測值

（五）Xij或Yij指第i次測定中，第j個重復(fù)觀測值

凝血分析儀注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
編制說明

一、起草目的和背景

自2014年10月1日新版《醫(yī)療器械注冊管理辦法》以及相關(guān)文件實施后，之前的技術(shù)審查指導(dǎo)原則中的部分內(nèi)容與現(xiàn)行法規(guī)不符，為了滿足審核人員和企業(yè)申報注冊人員的需要，特進行本次修訂。

二、編寫依據(jù)

本指導(dǎo)原則主要依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院條例第650號）、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）、《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）、產(chǎn)品注冊相關(guān)規(guī)范性文件及YY/T 0658—2008《半自動凝血分析儀》和YY/T 0659—2008《全自動凝血分析儀》的相關(guān)要求，結(jié)合凝血分析儀產(chǎn)品的特點，制定本規(guī)范。

三、重點內(nèi)容說明

正文實質(zhì)性修改主要涉及以下幾點：

（一）按照國家局發(fā)布的《醫(yī)療器械注冊技術(shù)指導(dǎo)原則編寫格式要求》對原指導(dǎo)原則的整體格式加以規(guī)范，并按照要求增加“產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求”和“產(chǎn)品的不良事件歷史記錄”兩項內(nèi)容。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)與組成按照《目錄》中產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進行了規(guī)范，修改后的內(nèi)容與《目錄》保持一致。

（三）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準中增加了安全要求標準GB 4793.9—2013，電磁兼容標準GB/T 18268.1—2010和GB/T 18268.26—2010。

（四）按照法規(guī)要求增加產(chǎn)品研究資料的要求。

（五）產(chǎn)品性能指標中增加了安全要求GB 4793.9—2013，電磁兼容要求GB/T 18268.1—2010和GB/T 18268.26—2010。

（六）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗代表產(chǎn)品的確定原則和實例中詳述了確定原則，并增加了實例。

（七）產(chǎn)品的臨床評價的細化要求中由于半/全自動凝血分析儀屬于豁免目錄中的產(chǎn)品，因此屬于《目錄》范圍內(nèi)的產(chǎn)品無需提供臨床試驗資料。但是若產(chǎn)品的性能結(jié)構(gòu)或預(yù)期用途與《目錄》中不一致，應(yīng)提供與同類產(chǎn)品比對的臨床評價資料；需要進行臨床試驗的應(yīng)按照要求進行臨床試驗。

（八）按照新法規(guī)的要求重新規(guī)定了產(chǎn)品說明書和標簽要求。

（九）審查關(guān)注點中將注冊產(chǎn)品標準中需要注意的問題更改為產(chǎn)品技術(shù)要求中需要注意的問題。增加了產(chǎn)品風險和安全檢驗報告和電磁兼容檢驗報告的關(guān)聯(lián)性兩個關(guān)注點。

四、指導(dǎo)原則編寫單位

本指導(dǎo)原則的編寫成員由北京市醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評人員、行政審批人員、臨床專家共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導(dǎo)原則中各個方面的內(nèi)容，盡量保證指導(dǎo)原則正確、全面、實用。編寫單位北京市醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。