乍一看，體外診斷試劑（IVD）的臨床試驗(yàn)，特別是定性檢測(cè)，好像統(tǒng)計(jì)確實(shí)挺簡(jiǎn)單的，不就是算算靈敏度、特異度嗎？Excel拉個(gè)表格，公式一套，結(jié)果就出來(lái)了。不少企業(yè)為了省點(diǎn)錢，想著讓公司里懂點(diǎn)Excel的注冊(cè)專員或者研發(fā)人員，或者外包給合作的研究團(tuán)隊(duì)里非統(tǒng)計(jì)專業(yè)的人順手就給做了。聽(tīng)起來(lái)挺合理，但這事兒真能這么干嗎？咱們看看實(shí)際情況和規(guī)定。

一、 統(tǒng)計(jì)到底“簡(jiǎn)單”在哪？法規(guī)怎么說(shuō)？

1.基礎(chǔ)指標(biāo)的計(jì)算：沒(méi)錯(cuò)，對(duì)于定性檢測(cè)（比如結(jié)果是陰性/陽(yáng)性），核心就是構(gòu)建一個(gè)2×2表（金標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性/陰性 vs 試劑陽(yáng)性/陰性），然后計(jì)算靈敏度（真陽(yáng)性率）、特異度（真陰性率）這些基礎(chǔ)指標(biāo)。公式確實(shí)不復(fù)雜。半定量檢測(cè)（比如結(jié)果分等級(jí)+/-/++/+++）則是用R×C表算符合率，本質(zhì)上也是計(jì)數(shù)和比例。

2.法規(guī)的要求：關(guān)鍵點(diǎn)來(lái)了！國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》里明確要求：臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)建立在正確、完整的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，選擇適當(dāng)?shù)呐R床評(píng)價(jià)指標(biāo)，并采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行分析。更重要的是，它強(qiáng)調(diào)統(tǒng)計(jì)分析是為了確認(rèn)靈敏度、特異度等指標(biāo)達(dá)到了可接受的水平，這涉及到參數(shù)估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)。

3.“簡(jiǎn)單”背后的復(fù)雜性：問(wèn)題就出在“確認(rèn)”和“達(dá)到”上。怎么知道算出來(lái)的靈敏度95%是可靠的？95%跟要求的90%比，是“顯著”高于嗎？還是可能只是運(yùn)氣好？這就涉及到：

（1）樣本量夠不夠？樣本量不是隨便湊個(gè)數(shù)就行，需要根據(jù)預(yù)期的靈敏度/特異度、允許的誤差（置信區(qū)間寬度）等，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法估算出來(lái)的。非統(tǒng)計(jì)人員可能知道要算樣本量，但未必懂得選擇正確的公式和參數(shù)。

（2）置信區(qū)間怎么算？光報(bào)一個(gè)點(diǎn)估計(jì)值（如靈敏度95%）是不夠的，必須報(bào)告其置信區(qū)間（如95% CI: 92.5% - 97.5%），以體現(xiàn)結(jié)果的不確定性。不同情況（樣本量大小、比例高低）下置信區(qū)間的計(jì)算方法不同。

（3）假設(shè)檢驗(yàn)怎么做？要證明你的試劑性能不低于某個(gè)標(biāo)準(zhǔn)（比如靈敏度不低于90%），需要進(jìn)行單組的優(yōu)效性檢驗(yàn)（或非劣效檢驗(yàn)）。用什么檢驗(yàn)方法（如精確二項(xiàng)檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)）？顯著性水平（α）設(shè)多少？這些都需要統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)知識(shí)來(lái)判斷。

（4）數(shù)據(jù)不一致怎么辦？ 當(dāng)你的試劑結(jié)果和金標(biāo)準(zhǔn)或?qū)Ρ仍噭┙Y(jié)果不一致時(shí)，需要分析原因。法規(guī)明確要求，確認(rèn)是誤差導(dǎo)致的不一致結(jié)果，不應(yīng)納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。判斷哪些該剔除，需要嚴(yán)謹(jǐn)性。

（5）軟件使用和代碼規(guī)范：最新的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》強(qiáng)調(diào)，如果使用了統(tǒng)計(jì)軟件（即使只是菜單操作），需要注明軟件名稱和版本號(hào)。如果使用了程序代碼，需要提供代碼文件并說(shuō)明運(yùn)行環(huán)境和方法，確保審評(píng)人員能復(fù)現(xiàn)結(jié)果。非專業(yè)人員可能難以規(guī)范地做到這點(diǎn)。

二、 企業(yè)自行或非統(tǒng)計(jì)背景人員操作的風(fēng)險(xiǎn)在哪里？

1.方法選擇錯(cuò)誤：這是最大的風(fēng)險(xiǎn)。比如，該用精確二項(xiàng)檢驗(yàn)的時(shí)候用了卡方檢驗(yàn)（卡方檢驗(yàn)對(duì)樣本量有要求，樣本量小或期望頻數(shù)低時(shí)不適用）；該計(jì)算配對(duì)設(shè)計(jì)的指標(biāo)（如陽(yáng)性/陰性符合率、Kappa值）時(shí)，錯(cuò)誤地當(dāng)成獨(dú)立樣本處理；定量數(shù)據(jù)該做相關(guān)回歸或Bland-Altman分析時(shí)，只簡(jiǎn)單算了算均值差。方法用錯(cuò)，結(jié)果再漂亮也是無(wú)效的。

2.樣本量不足或估算錯(cuò)誤：樣本量算小了，可能導(dǎo)致即使產(chǎn)品性能達(dá)標(biāo)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果卻顯示“不顯著”（假陰性）；算大了則浪費(fèi)資源。非統(tǒng)計(jì)人員可能僅憑經(jīng)驗(yàn)或參考同類產(chǎn)品，未進(jìn)行嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)估算。

3.忽略置信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)：只報(bào)告點(diǎn)估計(jì)值（如靈敏度95%），不報(bào)告置信區(qū)間，或者根本不做假設(shè)檢驗(yàn)去證明結(jié)果優(yōu)于預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)。審評(píng)老師會(huì)認(rèn)為證據(jù)不足。

4.數(shù)據(jù)處理不當(dāng)：對(duì)異常值、缺失值、不一致結(jié)果的處理缺乏依據(jù)，或者錯(cuò)誤地將應(yīng)剔除的數(shù)據(jù)納入分析，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。

5.結(jié)果解讀偏差：對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的P值、置信區(qū)間理解不深，可能導(dǎo)致過(guò)度解讀或解讀不足。比如P值大于0.05就認(rèn)為“沒(méi)差異”，忽略了實(shí)際差異可能具有臨床意義（但統(tǒng)計(jì)未檢出）。

6.數(shù)據(jù)遞交不合規(guī)：未能按照最新要求（如《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》）提供完整的統(tǒng)計(jì)分析說(shuō)明、軟件版本信息或可復(fù)現(xiàn)的代碼，導(dǎo)致審評(píng)延誤甚至發(fā)補(bǔ)。

7.知其然不知其所以然：里說(shuō)的很到位，非統(tǒng)計(jì)背景人員操作軟件，“往往知其然而不知其所以然”。當(dāng)審評(píng)老師針對(duì)統(tǒng)計(jì)方法提問(wèn)時(shí)，可能無(wú)法從原理層面進(jìn)行清晰解釋和辯護(hù)。

三、 那到底可行不可行？什么情況下能嘗試？

1.核心結(jié)論：對(duì)于需要注冊(cè)審批的IVD臨床試驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)分析工作由非統(tǒng)計(jì)學(xué)背景人員（無(wú)論是企業(yè)自行員工還是授權(quán)的研究團(tuán)隊(duì)成員）獨(dú)立完成，風(fēng)險(xiǎn)極高，通常不可行。 主要原因在于法規(guī)對(duì)統(tǒng)計(jì)分析的嚴(yán)謹(jǐn)性要求（包括方法選擇、樣本量估算、假設(shè)檢驗(yàn)、置信區(qū)間、數(shù)據(jù)遞交）已遠(yuǎn)超基礎(chǔ)計(jì)算層面，需要專業(yè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)來(lái)保障。

2.可能的“折中”情況（但仍需謹(jǐn)慎）：

（1）極簡(jiǎn)單的研究（非關(guān)鍵性預(yù)實(shí)驗(yàn)）：比如企業(yè)內(nèi)部對(duì)某個(gè)改進(jìn)進(jìn)行小范圍初步驗(yàn)證，結(jié)果僅供內(nèi)部參考，不用于注冊(cè)申報(bào)。這種情況下，非統(tǒng)計(jì)人員做基礎(chǔ)計(jì)算可以接受，但也要注意方法正確。

（2）在專業(yè)統(tǒng)計(jì)師指導(dǎo)下完成：企業(yè)或研究團(tuán)隊(duì)的非統(tǒng)計(jì)人員，在具有醫(yī)療器械注冊(cè)經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)生物統(tǒng)計(jì)師的全程指導(dǎo)下（包括方案設(shè)計(jì)時(shí)的統(tǒng)計(jì)部分撰寫、樣本量估算、分析計(jì)劃制定、結(jié)果復(fù)核解讀、報(bào)告撰寫、應(yīng)對(duì)發(fā)補(bǔ)）進(jìn)行操作。此時(shí)，統(tǒng)計(jì)師承擔(dān)了方法論和結(jié)果可靠性的責(zé)任，非統(tǒng)計(jì)人員更多是執(zhí)行具體操作（如數(shù)據(jù)整理、按指導(dǎo)運(yùn)行軟件）。這需要統(tǒng)計(jì)師深度參與，成本可能并不低。

（3）僅限于數(shù)據(jù)整理和基礎(chǔ)描述：非統(tǒng)計(jì)人員負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)清洗、整理、制作基礎(chǔ)表格（如2×2表，R×C表），描述性統(tǒng)計(jì)（如計(jì)數(shù)、百分比）。但關(guān)鍵的推斷性統(tǒng)計(jì)分析（假設(shè)檢驗(yàn)、置信區(qū)間估計(jì)）和結(jié)論部分，必須由統(tǒng)計(jì)師完成。

四、 靠譜的做法是什么？

1.尋求專業(yè)支持：最穩(wěn)妥的方式是聘請(qǐng)具有醫(yī)療器械（特別是IVD）臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)師（Biostatistician）。他們熟悉法規(guī)要求、常用統(tǒng)計(jì)方法、審評(píng)要點(diǎn)，能夠：

（1）參與方案設(shè)計(jì)，撰寫統(tǒng)計(jì)部分（包括樣本量計(jì)算依據(jù)和方法）；

（2）制定詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（SAP）；

（3）指導(dǎo)或完成數(shù)據(jù)管理和分析；

（4）撰寫規(guī)范的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告；

（5）有效應(yīng)對(duì)審評(píng)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)問(wèn)題。

2.選擇專業(yè)CRO：委托給像思途CRO這樣具備完善生物統(tǒng)計(jì)團(tuán)隊(duì)和專業(yè)經(jīng)驗(yàn)的合同研究組織。專業(yè)CRO能提供從方案設(shè)計(jì)到統(tǒng)計(jì)報(bào)告的全流程服務(wù)，確保符合法規(guī)要求。注意：這里僅按你要求提及思途CRO作為專業(yè)服務(wù)提供方的例子。

3.內(nèi)部培養(yǎng)（長(zhǎng)期策略）：對(duì)于大型或有長(zhǎng)期研發(fā)計(jì)劃的企業(yè)，可以考慮培養(yǎng)或招聘具有生物統(tǒng)計(jì)背景的人才，專門負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)工作。

總結(jié)一下

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析，基礎(chǔ)計(jì)算確實(shí)不難。但國(guó)家法規(guī)的要求遠(yuǎn)不止于計(jì)算幾個(gè)百分比。它強(qiáng)調(diào)在正確的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行嚴(yán)格的推斷（包括樣本量估算、假設(shè)檢驗(yàn)、置信區(qū)間），以科學(xué)地確認(rèn)產(chǎn)品性能達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，并且分析過(guò)程要可追溯、可復(fù)現(xiàn)。這些環(huán)節(jié)都高度依賴專業(yè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)。企業(yè)自行或授權(quán)非統(tǒng)計(jì)背景人員操作，極易在方法選擇、樣本量、檢驗(yàn)、解讀、數(shù)據(jù)遞交等環(huán)節(jié)出錯(cuò)，導(dǎo)致臨床評(píng)價(jià)結(jié)論不可靠，增加注冊(cè)失敗風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能因不合規(guī)被發(fā)補(bǔ)或退審。因此，為了保障臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量、結(jié)果的可靠性以及注冊(cè)的順利，將統(tǒng)計(jì)分析工作交給具備醫(yī)療器械注冊(cè)經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)生物統(tǒng)計(jì)師或團(tuán)隊(duì)（如思途CRO的專業(yè)統(tǒng)計(jì)服務(wù)），才是最可行、最合規(guī)、最穩(wěn)妥的選擇。別為了省小錢，耽誤了產(chǎn)品上市的大事。